Опыт применения таурина при лечении больных сахарным диабетом типа 2
РезюмеСахарный диабет является одной из наиболее важных проблем 21-го века. В данной статье изложен сравнительный анализ действия различных препаратов, назначаемых при данном типе патологии и изложена новая стратегия современного метода лечения больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2). В исследовании приняло участие 102 больных СД 2. Полученные результаты свидетельствуют в пользу оптимизации лечения при добавлении к терапии препаратов, содержащих таурин, обладающего, в том числе профилактическими свойствами относительно развития сахарного диабета.
Ключевые слова:сахарный диабет, таурин, глибенкламид, терапия, сахарный диабет типа 2
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1. С. 44-53.
Скорость распространения сахарного диабета типа 2 (СД 2) в мире превышает все самые пессимистические прогнозы, обеспечивая постоянное пополнение и без того огромнейшей армии людей, у которых нет никакой надежды на избавления от этого заболевания. Риск развития ишемической болезни сердца у пациентов, страдающих СД 2, в 3 раза выше, а продолжительность жизни в среднем на 5 лет короче, чем в общей популяции. Обусловлено это в первую очередь бурным прогрессированием атеросклероза, приводящего к увеличению летальности от сердечно-сосудистых событий в 4-5 раз [1]. От заболеваний, обусловленных атеросклерозом, больные СД 2 умирают чаще, чем от всех других причин, вместе взятых [2]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность (ИР). Метаанализ 20 различных исследований, включавших 95 783 пациента, наблюдаемых в течение 12,4 года, позволил сделать вывод о том, что повышение глюкозы крови является таким же значимым фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и повышенный уровень общего холестерина и повышенное артериальное давление [3].
Жесткий гликемический контроль: за и против
Крупные рандомизированные исследования [4-8] доказали, что при жестком контроле гликемии снижается риск развития диабетических сосудистых осложнений. Стратегия интенсивного контроля уровня глюкозы начиная с момента установления диагноза, позволяющая достичь целевого уровня гликемии, приводит к значительному снижению риска возникновения инфаркта миокарда, а также общей смертности в дополнение к снижению числа микроваскулярных осложнений, что способствует увеличению продолжительности жизни больных СД 2 и экономически более эффективно, чем традиционное лечение [9, 10].
Однако при активной интенсивной сахароснижающей терапии в 2-3 раза повышается риск развития гипогликемических состояний (исследования AСCORD[11] и VADT [12]), наблюдается прибавка веса, что у пожилых пациентов приводит к повышению случаев сердечно-сосудистых событий в последующие 3 мес после тяжелой гипогликемии [12] по сравнению со стандартной терапией и росту общей летальности на 22% [11].
Стратегия современного лечения больных сахарным диабетом типа 2
СД 2 характеризуется наличием двух патофизиологических дефектов: ИР - снижением чувствительности к инсулину и нарушенной функцией β-клеток поджелудочной железы. У большинства больных ИР является первичным нарушением, возникает за много лет до манифестации СД 2. ИР приводит к усилению секреции инсулина. Гиперинсулинемия уменьшает число рецепторов на клеткахмишенях, и ИР усиливается. Кроме того, гиперинсулинемия способствует ожирению и дислипопротеидемии, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. Эффективным и широкоиспользуемым средством для преодоления ИР является метформин. При наличии противопоказаний к его применению (например, непереносимость, сниженная функция почек [13] и др.), алгоритм IDF 2011 г. предлагает в качестве первой линии лечения для пациентов, не имеющих избыточного веса, использовать препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Основным патогенетическим дефектом в развитии СД 2 у данной категории лиц считают неадекватную секрецию инсулина.
В сложном положении оказываются больные, которые не переносят ни метформин, ни ПСМ, да к тому же имеют противопоказания к их применению и лишний вес. Так, диабетическая нефропатия развивается у 20-40% пациентов с СД и является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности. Тем не менее таким больным назначают эти препараты, так как альтернативы им практически нет. Посмотрим показания и противопоказания к применению одного из представителей ПСМ - глибенкламида (табл. 1).
В качестве дополнительной терапии или альтернативы глибенкламиду и другим ПСМ, а также метформину можно рассматривать препараты, содержащие таурин. С данными о включении таурина в схему лечения пациентов с СД 2 можно познакомиться в следующих печатных работах [14-18]. Опубликованы также результаты клинических исследований в параллельных группах бигуанида, таурина и их совместного применения [19].
Таурин - это естественный метаболит для человеческого организма. Любая клетка любого органа содержит таурин в весьма внушительных концентрациях. Достаточно сказать, что в организме человека весом 70 кг содержится приблизительно 70 г таурина. С увеличением его дефицита в организме усиливаются воспалительные реакции при липидо- и гликотоксичности, развиваются кардио- и ретинопатии, нарушается желчеотделение и нейропередача. Недостаток таурина, который встречается в регионах, в которых потребление его с пищей недостаточно (наша страна входит в число подобных территорий) [20], еще более усугубляется при СД 2 [21].
Все эти факты говорят в пользу того, что таурин в обязательном порядке следует добавлять при лечении пациентов, страдающих СД. В некоторых ситуациях он может являться, как уже было сказано, альтернативой ПСМ.
В табл. 2 представлены показания и противопоказания для единственного в нашей стране лекарственного препарата в таблетках, содержащего в качестве действующего вещества таурин, - Дибикора.
Плейотропные эффекты, обнаруженные при использовании таурина в терапии при самых разных заболеваниях, лишний раз доказывают значение его в обмене веществ.
Накопленные экспериментальные [23-27] и клинические данные [28], свидетельствующие о важной роли аминокислоты таурина в физиологии и патофизиологии углеводного обмена, создали предпосылки для более широкого его внедрения в практику лечения СД 2. Однако в литературе нет достоверных сведений о характере влияния этого вещества и созданного на его основе отечественного препарата Дибикор при монотерапии на показатели метаболизма глюкозы и жирового обмена, а также о взаимодействии его с другими пероральными сахароснижающими средствами. Все вышесказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.
Исследование являлось клинико-инструментальным. Оно проводилось на базе терапевтического отделения ГУЗ ОКБ станции Волгоград-1 ФГУП "Приволжская железная дорога" МПС РФ и эндокринологического отделения (Областного диабетологического центра) ГУЗ ОКБ № 3 г. Волгограда. ЦЕЛЬ Повысить эффективность лечения пациентов, страдающих СД 2, с помощью таурина, предварительно изучив его фармакодинамику.
Материал и методы
Для данной работы были обследованы и в дальнейшем пролечены 125 испытуемых, в том числе 20 практически здоровых лиц с отсутствием нарушений углеводного обмена и 105 больных СД 2, из которых у 64 СД 2 был выявлен впервые. Исследованием было охвачено 49 мужчин и 56 женщин, больных СД 2, в возрасте от 37 до 76 лет включительно (в среднем 58,2±10,3 года), средний индекс массы тела (ИМТ) составил 29,8±4,9 (кг/м2). Диагноз заболевания был установлен на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных, согласно классификации "диагностических критериев СД и других нарушений углеводного обмена", предложенных ВОЗ (1999 г.). Исследуемые и контрольные группы находились на амбулаторном и стационарном лечении.
Все пациенты в течение, как минимум, 2-х мес, предшествовавших исследованию, терапию ПСП не получали, находясь на диетотерапии.
Из исследования были исключены пациенты, находившиеся в состоянии кетоацидоза; имевшие сопутствующую патологию:
- · сердечную недостаточность (2-4 ФК по NYHA), тяжелую или злокачественную гипертонию (АД>180/114 мм рт.ст.);
- · ХПН (креатинин сыворотки больше 130 мкмоль/л);
- · онкологические заболевания;
- · тяжелое ожирение (ИМТ больше 45 кг/м2);
- · острое хроническое инфекционное заболевание или его обострение;
- · психические заболевания (или недееспособность);
- · зависимость от алкоголя или наркотиков;
- · иные клинически значимые заболевания внутренних органов в стадии обострения, которые могли значимо повлиять на оценку исследуемых параметров;
- · принимавшие регулярно НПВС (кроме мазей);
- · нуждающиеся в назначении инсулина по клиническим показаниям;
- · имевшие повышенную чувствительность к какойлибо из применяемых нами групп препаратов.
Обязательным условием включения больных в исследование являлось добровольное согласие на его проведение.
Критерии выбытия из исследования
Из исследования исключались пациенты при гликемии натощак с показателем более 16,5 ммоль/л или выше исходного уровня, при контрольных исследованиях, а также при возникновении побочных эффектов, требующих отмены препаратов.
Постановка исследования В зависимости от проводимого лечения все пациенты были разделены на 3 большие группы: получавшие традиционную терапию СД 2 ПСМ - микронизированной формой глибенкламида (Манинил 1,75, Berlin-Chemie/Menarini, Германия) в монотерапии (1-я группа); получавшие таурин (Дибикор, ПИК-ФАРМА, Россия) в монотерапии (2-я группа); получавшие комплексную терапию, в состав которой были включены и таурин, и глибенкламид (3-я группа). 4-ю, контрольную группу составили практически здоровые лица, принимавшие таурин. Характеристика групп представлена в табл. 3.
На этапе курсовой терапии (4 нед) дозировка таурина составляла 1 г/сут. При отсутствии достижения целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза удваивалась.
Дозировка глибенкламида определялась исходя из общепринятых рекомендаций для лечения СД 2. Начальная доза составляла 3,5 мг/сут. При недостижении целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза удваивалась, а при достижении уменьшалась вдвое.
При комбинированной терапии манинилом и таурином начальная суточная доза манинила составила 3,5 мг, а таурина - 1,0 г. При отсутствии достижения целевых значений гликемии в течение 2 нед суточная доза глибенкламида увеличивалась на величину исходной дозы, а при достижении - уменьшалась вдвое. Суточная доза таурина оставалась постоянной на протяжении всего курса терапии.
В группе практически здоровых лиц суточная доза таурина оставалась постоянной на протяжении всего курса терапии и составляла 1,0 г.
Основная задача работы заключалась в оценке эффективности проводимой терапии в плане нормализации углеводного обмена и доказательства целесообразности включения таурина в схемы лечения больных СД 2.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере IBM PC/AT 486 с использованием пакетов программ BIOSTAT и Excel, для каждого признака вычислялись среднее, среднее квадратическое отклонение. Достоверность различий между группами определялась с использованием критерия Вилкоксона-Уиттни-Манна или t-критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с помощью корреляционных матриц в статистическом пакете Statistica 6.0.
Различия между исследуемыми группами считались достоверными при p<0,05. В случае 0,1£p<0,2 изменения характеризовались как тенденция, при 0,05£р<0,1 - как выраженная тенденция.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ). В течение 3 сут, предшествующих пробе, обследуемые получали по 150-200 г/сут углеводов. Пробу проводили утром натощак. Последний прием пищи допускался не позже чем за 10 ч до начала пробы (но общая продолжительность голодания не должна была превышать 16 ч). Обследуемым вместо завтрака давали глюкозу перорально в виде раствора. Доза для взрослых: 75 г глюкозы в 250-300 мл воды. Перед приемом глюкозы и через 2 ч после приема измеряли концентрацию глюкозы. Меры предосторожности. Иногда могут отмечаться тошнота, головокружение, сердцебиение. Считается, что одномоментный прием большого количества глюкозы вызывает перегрузку β-клеток и может спровоцировать развитие СД 2 у лиц из группы риска. Данные, подтверждающие это мнение, в литературе отсутствуют.
Учитывая, что у больных СД 2 уровень глюкозы, как правило, не восстанавливается до исходного спустя 2 ч после нагрузки глюкозой при проведении ПТТГ, мы определяли уровень гликемии также через 4 и 6 ч. Параллельно определяли уровень инсулина сыворотки крови натощак и через 1, 2, 3 и 6 ч после нагрузки глюкозой.
При проведении острого фармакологического теста оценивали изменение уровня гликемии и инсулина сыворотки крови перед началом теста, а также на протяжении 6 ч после приема препарата. За основу была взята методика нагрузки сульфаниламидными препаратами, принятыми внутрь (Цюхно 3.И. и др., 1981). Проба проводится для установления возможности успешного применения сульфаниламидных препаратов для лечения СД 2.
Больной СД 2 принимал натощак суточную дозу в один прием любого препарата ПСМ. До приема и в течение 5 ч после этого каждые 0,5-1,0 ч исследовали уровень сахара в крови. Если гликемия понижается на 30 % по отношению к исходному уровню, то чувствительность к препаратам ПСМ трактуется как хорошая. При инсулинорезистентных формах гликемия в конце пробы превышает 6,6 ммоль/л. Считается, что терапевтический эффект можно получить в тех случаях, когда во время исследования сахар в крови больных снижается до уровня менее 6,6 ммоль/л. Уровень глюкозы крови в нашем исследовании определялся в условиях лаборатории унифицированным глюкозооксидазным методом с использованием анализатора "Экзан-Г". Уровень инсулина в сыворотке крови определяли иммунологическим методом с помощью набора Enzymun-Test®Insulin фирмы Boehringer Mannheim (Германия). Специфичность метода: возможное перекрестное реагирование с человеческим проинсулином 40%, С-пептидом 0%, бычьим инсулином 35%, свиным инсулином 85%. Нормальными величинами уровня инсулина натощак являются 3-17 мкМЕ/мл. Тощаковый и постпрандиальный уровень глюкозы крови, а также выраженность глюкозурии определяли исходно и контролировали через 2 и 4 нед терапии. Содержание в сыворотке крови холестерина проводили по общепринятой методике, β-ЛП по Бурштейну (нефелометрический способ на ФЭКе) с применением наборов и реактивов Био-Ла-Тест фирмы "Лохема" (Чехия). Нормальными величинами являются 35-65 ед.
Для определения уровня микроальбуминурии (МАУ) использовали набор реагентов для количественного определения ("Олвекс-Диагностикум", С.-Петербург) методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного рецепторного анализа.
Результаты исследования: влияние глибенкламида, таурина и их совместного применения на основные показатели углеводного обмена
1. Влияние препаратов на уровень глюкозы и инсулина крови при пероральном однократном приеме
После однократного приема глибенкламида у больных СД (n=9) уровень сахара крови достоверно снижался: через 1 ч на 4,9±4,4% (p=0,01), через 2 ч на 14,9±6,0% (р<0,01), через 4 ч на 39,4±7,4% (р<0,01) и через 6 ч на 52±7,4% от исходного (р<0,01) (рис. 1). После приема глибенкламида (n=4) наблюдается рост плазменной концентрации инсулина от исходной 28,1±8,6 мкМЕ/мл до 67,0±33,4 через 1 ч, 64,8±41,5 через 2 ч (различия недостоверны), 79,3±8,5 через 3 ч (p<0,01) и достигает максимума 112,33±24,66 мкМЕ/мл через 6 ч, что достоверно превышало как исходный уровень инсулина, так и этот показатель через 3 ч после приема препарата (р<0,05) (рис. 2). Таким образом, прием глибенкламида сопровождается длительной гиперинсулинемией, что в клинических условиях может приводить к явным или скрытым гипогликемическим состояниям.
После приема таурина (n=12) снижение глюкозы крови от исходного соответственно составило 8,48±12,62,21,3±13,2, 29,6±9,45, 33,9±7,3% (во всех случаях p<0,005) (рис. 1). Однако различие в снижении уровня глюкозы крови между 4-м и 6-м часом после приема препарата не было статистически достоверно (p=0,075). Прием таурина (n=10) стимулировал секрецию инсулина умеренно, уже через 1 ч инсулин крови был достоверно выше исходного 16,6±13,5 мкМЕ/мл и составлял 36,6±21,8 мкМЕ/мл (p<0,05), максимальный уровень 54,19±28,36 мкМЕ/мл достигался через 2 ч (р<0,01), а затем постепенно снижался. К 3-му часу уровень инсулина составил 30,2±15,9 мкМЕ/мл, что было достоверно ниже аналогичного показателя через 2 ч после приема препарата (p<0,05), а к 6-му часу - до 27,08±16,99 мкМЕ/мл (рис. 2).
Совместный прием глибенкламида и т аурина (n=10) сопровождался снижением уровня гликемии от исходного на 7,85±7,7, 21,6±10,5, 38,1±6,8 и 51,7±8,6% (во всех случаях p<0,01) через эти же временные промежутки (рис. 1). При совместном приеме глибенкламида и таурина (n=3) их действие на секрецию инсулина суммировалось (рис. 2). Уже через 1 ч после приема уровень инсулина был выше исходного 27,75±12,7 мкМЕ/мл и составлял 68,3±30,7 мкМЕ/мл (p=0,1), максимальный уровень 153,74±43,91 мкМЕ/мл достигался через 2 ч (р=0,1), затем несколько снижался до 98,83±15,90 мкМЕ/мл (р<0,001), после чего вновь увеличивался к 6-му часу до 134,76±9,15 мкМЕ/мл (р<0,02) (рис. 2).
Проведенный дисперсионный анализ показал, что достоверные различия между группами наблюдались к 4-му и 6-му часу (рис. 1, 2). Более выраженное снижение гликемии к этому времени отмечалось в группе пациентов, получивших глибенкламид или глибенкламид + таурин, хотя сначала (через 1 ч) тенденция к снижению гликемии была более выражена в группах больных, получивших таурин и таурин + глибенкламид. Прием таурина лицами без СД (n=8) сопровождался снижением уровня гликемии через 1, 2, 4 и 6 ч соответственно на 0,16 (р>0,2), 4,8 (р<0,05), 9,47 (р<0,02) и 14,98% (р<0,02). (рис. 1).
Сахароснижающий эффект и в этом случае может быть объяснен стимулирующим влиянием таурина на секрецию инсулина (рис. 2). Уровень инсулина натощак у здоровых лиц (n=3) составлял 5,01±2,4 мкМЕ/мл, после приема таурина повышался через 1 ч до 30,9±26,3 мкМЕ/мл, через 2 ч до 31,9±23,2 мкМЕ/мл, после чего несколько снижался к 3-му часу до 21,2±14,2 и 7,9±3,7 мкМЕ/мл к 6-му часу (во всех случаях p=0,1) (рис. 2). Эпизодов гипогликемии не зафиксировано.
При однократном приеме здоровыми добровольцами (n=5) 2-х таблеток глибенкламида-1,75 снижение уровня сахара крови от исходного отмечалось через 1 ч на 18,9%, максимальное - через 2 ч на 39,7%, что в 2-х случаях сопровождалось субъективными и клиническими признаками гипогликемии (рис. 1). К 4-му и 6-му часу уровень сахара крови несколько повышался (что связано с выбросом в кровь контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию), однако был ниже исходного уровня на 26,2% и 25,3% соответственно (во всех случаях p<0,001).
2. Влияние на основные показатели углеводного обмена при курсовой терапии
Результаты 4-недельной курсовой терапии представлены на рис. 3.
В 1-й группе средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 27,2% (p<0,0001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 13,4% (р<0,001) в последующие 2 нед, или на 36,9% (р<0,0001) от исходных цифр. Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 25,0% (p<0,0001) от исходного. Наблюдалась выраженная тенденция к снижению данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 5,6% (p=0,053) или на 29,2 % (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного на 78,1% (p<0,0001) за весь период наблюдения (рис. 3).
Во 2-й группе больных средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 24,9% (p<0,001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 18,7% (p<0,001) в последующие 2 нед, или на 38,9% (p<0,001) от исходных цифр. Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 26,7% (p<0,01) от исходного. Наблюдалось снижение данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 9,6% (p<0,01), или на 33,7% (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного за первые 2 нед на 41,8% (p<0,01) и на 84,0 % (р<0,0001) за весь период наблюдения (рис. 3).
В 3-й группе средние показатели уровня гликемии натощак снизились по сравнению с исходными на 40,9% (р<0,0001) через 2 нед от начала лечения. При продолжении приема препарата наблюдалось дальнейшее снижение данного показателя на 14,5% (p<0,05) в последующие 2 нед, или на 49,5% (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень постпрандиальной гликемии снизился через 2 нед на 39,1% (p<0,0001) от исходного. Наблюдалось снижение данного показателя и при продолжении терапии. В последующие 2 нед он снизился на 15,1 % (p<0,05), или на 48,3% (p<0,0001) от исходных цифр. Уровень сахара в моче снизился от исходного за первые 2 нед на 91,5% (p<0,001) и на 97,8% (р<0,0001) за весь период наблюдения (см. рис. 3).
Таким образом, курсовое лечение больных СД 2 монотерапией глибенкламидом, таурином или комбинацией этих препаратов сопровождалось снижением уровней тощаковой, постпрандиальной гликемии и глюкозурии (см. рис. 3).
По данным дисперсионного анализа, через 2 нед терапии наибольшее снижение гликемии натощак отмечалось в 3-й группе (p<0,05), в этой же группе наблюдалась тенденция к более выраженному снижению глюкозурии (p=0,068). Различие в снижении постпрандиальной гликемии от вида проводимой терапии было недостоверно (p=0,22).
Через 4 нед в 3-й группе наблюдалось наибольшее снижение как тощаковой (p<0,01), так и постпрандиальной гликемии (p<0,05). В этой же группе отмечалось наибольшее уменьшение глюкозурии (p<0,05).
У здоровых добровольцев длительный прием таурина (4 нед) тоже сопровождался улучшением показателей углеводного обмена. Через 2 нед от начала лечения наблюдалась тенденция к снижению уровня как тощаковой гликемии на 3,1% (p=0,14), так и постпрандиальной на 1,5% (р=0,07). Через 4 нед данные показатели снизились соответственно на 4,2 (p<0,05) и 4,1% (р=0,07).
3. Влияние на показатели липидного обмена
В 1-й группе по окончании терапии уровень общего холестерина крови снизился на 16,5% (p<0,001), а уровень β-липопротеидов (β-ЛП) - на 7,2% (p<0,001) (рис. 4).
Была установлена выраженная корреляционная зависимость между снижением уровня холестерина и β-ЛП (p=0,56; р<0,001). Наблюдалась выраженная тенденция к корреляции холестерина крови после лечения с исходным уровнем гликемии до лечения (р=0,63; p=0,067) и цифрами гликемии через 1 ч после однократного приема глибенкламида (р=0,58; р=0,099). Кроме того, наблюдалась выраженная обратная корреляционная зависимость между уровнем β-ЛП после лечения и исходным уровнем инсулина крови натощак (р=0,95; р=0,051) и прямая - с уровнем инсулина крови через 6 ч после однократного приема глибенкламида (р=0,95; р=0,051), что указывает на негативное влияние длительной инсулинемии после приема глибенкламида на показатели липидного обмена.
Во 2-й группе по окончании терапии уровень общего холестерина крови снизился на 16,6% (p<0,002), что было сопоставимо с больными, получавшими глибенкламид. Однако наблюдалось более выраженное снижение уровня β-ЛП на 18,7% по сравнению с исходными данными (p<0,0001). На рис. 4 данные о влиянии терапии на липидный обмен представлены в абсолютных единицах.
Как и в 1-й группе больных была установлена прямая корреляционная зависимость между уровнем холестерина крови после лечения и уровнем β-ЛП (p=0,99; р<0,0001). В данной группе больных была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем холестерина и β-ЛП с уровнем инсулина крови через 2 ч после однократного перорального приема таурина (в обоих случаях р=0,7; р<0,05), а также обратная с уровнем инсулина крови через 6 ч (в обоих случаях р=0,8; p<0,01).
Обращает на себя внимание тот факт, что корреляционная зависимость между уровнем β-ЛП после лечения и уровнем инсулина крови через 6 ч после пероральной нагрузки препаратом была положительной в 1-й группе больных и отрицательной во 2-й группе. Данный факт не является ошибкой и находит логическое объяснение, если учесть отсутствие длительной гиперинсулинемии после приема таурина и, как следствие, ее негативного влияния на обмен липидов. Кроме того, может иметь значение и тенденция к уменьшению инсулинорезистентности (ИР) на фоне лечения таурином.
В 3-й группе наблюдалось сопоставимое с двумя предыдущими группами снижение общего холестерина крови по окончании терапии на 16,9% (p<0,0001), а уровень β-ЛП снизился на 20,3% по сравнению с исходным (p<0,001).
Проведенный дисперсионный анализ показал отсутствие влияния вида проводимой терапии на уровень общего холестерина крови (p>0,5). В то же время были выявлены достоверные различия в зависимости от проводимого лечения на уровне β-ЛП (рис. 4). Наиболее низким уровень β-ЛП был в 4-й группе наиболее высоким - в 1-й группе (р<0,01).
В группе практически здоровых лиц без СД длительный (4 нед) прием таурина не сопровождался изменением исходно нормального уровня общего холестерина (p=0,48), уровень β-ЛП снизился по сравнению с исходным на 3,7 % (р<0,05).
4. Влияние на показатели, характеризующие функцию почек
На данном этапе исследования оценивалось влияние курсовой терапии (4 нед) на уровни креатинина крови (мкмоль/л) и альбумина в моче (мг/л). Изменениеэтих показателей традиционно связывают с прогрессированием нефропатии или нефротоксическим действием лекарственных препаратов. Однако в настоящее время уже не требует доказательств тот факт, что микроальбуминурия (МАУ) является не столько предвестником развития клинически развернутой стадии диабетической нефропатии (как в случае с СД 1), сколько важным маркером атеросклероза и представляет один из надежных предвестников сердечно-сосудистых осложнений (29).
1-ю группу составили пациенты, получавшие монотерапию глибенкламидом (n=33), 2-ю - монотерапию таурином (n=17), больным 3-й группы назначалась комбинированная терапия глибенкламидом и таурином (n=18). Отдельную 4-ю группу составили практически здоровые лица без СД (n=15), получавшие монотерапию таурином. В 1-й группе больных по окончании 4 нед терапии уровень креатинина крови увеличился по сравнению с исходным на 11,3% (р<0,0001), также наблюдался рост альбумина в моче на 53,04% (р<0,05). Была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровенем МАУ с уровнем гликемии натощак (р=0,46, р<0,05). Эти данные подтверждают, что больные СД с МАУ характеризуются большей ИР тканей, чем больные с нормоальбуминурией, поэтому у больных с МАУ сложнее компенсировать углеводный обмен [30].
Установлена и тенденция к обратной корреляционной зависимости между уровнем креатинина и постпрандиальной гликемией (p=0,36, р=0,05). Учитывая, что исходно данной корреляционной зависимости не наблюдалось, логично связать ее с проводимой терапией и предположить, что эффективный сахароснижающий эффект глибенкламида сочетается с неблагоприятным нефро- или кардиотоксическим действием.
Во 2-й группе больных в отличие от 1-й группы наблюдалось снижение уровня креатинина на 7,9% (р<0,01) и альбумина мочи на 44,5% (р<0,05). В механизме снижения эндогенного креатинина возможно прямое ренопротекторное действие таурина, на которое указывают Jackson P.S., Morrison R., StrangeК. (1994), а также защитное влияние таурина на миокард.
В 3-й группе больных по окончании лечения уровень креатинина снизился на 17,3% (p<0,001), а уровень альбумина мочи - на 78% (p<0,01) от исходных цифр. На рис. 4 данные о влиянии терапии на креатинин и альбумин представлены в абсолютных единицах. Проведенный дисперсионный анализ показал, что различия уровней креатинина крови и альбумина мочи в зависимости от проводимой терапии были достоверны (p<0,05 и p<0,001 соответственно). При монотерапии глибенкламидом наблюдался рост этих показателей, а при монотерапии таурином - их снижение. Сочетанное применение глибенкламида и таурина было наиболее эффективно в плане снижения этих исходно повышенных показателей. В данной группе таурин не только устранял нежелательные эффекты глибенкламида, но на фоне наилучшей коррекции гликемии его кардио- и нефропротективный эффекты были максимальны.
В 4-й группе длительный (4 нед) прием таурина также сопровождался снижением уровня креатинина крови на 2,4% (p<0,05), наблюдалась тенденция к снижению альбумина мочи на 10,3% (p=0,059). Данные результаты свидетельствуют о прямом положительном кардио- и нефропротективном эффекте таурина, а не опосредованном, связанном лишь с нормализацией гликемии.
Обсуждение
Влияние таурина на углеводный и липидный обмен показано и обсуждалось в эксперименте и клинике. Наши результаты подтвердили факт его влияния на уровень сахара крови и отсутствие риска гипогликемии при монотерапии, что, безусловно, делает включение таурина в схему лечения перспективным и безопасным.
Взаимодействие таурина с лекарственными препаратами привлекает к себе особое внимание. Так, в работе А.М. Мкртумяна и соавт. [19] изучали лекарственное взаимодействие таурина (Дибикора) и метформина (Багомета). Кратко отметим, что гипогликемический эффект был более выражен у метформина, а гиполипидемическое действие - у таурина. Совместная терапия двумя препаратами больных СД 2 приводила к значительному улучшению по 4 показателям (весу и индексу массы тела, общего холестерина, индексу атерогенности и холестерину ЛПВП).
Известно, например, что таурин потенцирует действие сердечных гликозидов, но при их передозировке устраняет аритмию (тахикардию или брадикардию, экстрасистолию, мерцательную аритмию), диарею, тошноту, рвоту, проявляя свойство типичного антидота [31].
С глибенкламидом, как было продемонстрировано в данной работе, также обнаруживаются детоксикационные свойства таурина. Мы наблюдали, что таурин совместно с глибенкламидом увеличивает секрецию инсулина и более эффективно влияет на уровень сахара крови. Терапия глибенкламидом чревата своими нежелательными эффектами на печень, почки и β-клетки поджелудочной железы. Таурин уменьшал токсические проявления глибенкламида (повышение в крови креатинина и микроальбуминурию). Чем вызваны подобные эффекты? С помощью патч-клемп-техники изучали эффекты таурина на АТФ-зависимые K+-каналы (АТФK+) фибриллскелетной мышцы крысы. Цитоплазматическая аппликация 20 мМ таурина уменьшала ток АТФK+; этот эффект был обратим путем отмывки раствора лекарственного средства. В этих экспериментальных условиях IC50 составил 20,1 мM. В реакциях замещения показано, что таурин сместил дозозависимый ответ на глибенкламид по логарифмической шкале влево без каких-либо изменений со стороны АТФ или ионов Ca2+. Простая одноканальная запись показала, что таурин действует на длительность закрытых каналов, продлевая ее и уменьшая, таким образом, их активность и продолжительность всплесков. Авторы делают вывод, что таурин ингибирует мышечные АТФK+-каналы, взаимодействуя с местами связывания глибенкламида на рецепторах к сульфомочевине, или аллостерически меняет места связывания с рецептором. Во время ишемии и гипоксии, скелетные и сердечные мышцы претерпевают ряд изменений, например активацию АТФK+-каналов, и теряя внутриклеточный таурин. Истощение таурина во время ишемии будет способствовать ранней активации АТФK+-каналов и падению внутриклеточного уровня АТФ [32]. Nandhini и соавт. создавали у животных инсулинорезистентность путем кормления фруктозой. Цель работы состояла в выяснении, может ли таурин влиять на расстройство сигнального пути инсулина и каким-то образом модифицировать этот сигналинг. После экспериментального периода в 30 дней эффект таурина на параметры метаболизма глюкозы был определен. Активность протеинтирозинкиназы и протеинтирозинфосфатазы анализировали в печени.
Кормление таурином улучшало чувствительность к инсулину и у контрольных, и у гипергликемических крыс. Вывод был следующим - таурин может иметь положительный эффект в преодолении резистентности к инсулину и связанные с ним нарушения на изменение пострецепторных событий в действии инсулина [33].
В регуляции таурином углеводного обмена нельзя исключить и влияние таурохолевых кислот, которые образуются при введении таурина. Показано, что таурохолат является мощным стимулятором высвобождения трех гормональных пептидов в стенке подвздошной кишки, т.е. пептида YY (PYY), глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), и нейротензина (NT) [34]. Кроме того, влияние таурина на фосфолипидный состав мембраны, его модулирующие свойства относительно ионов кальция, антиоксидантное действие (влияние на сборку дыхательной цепи митохондрий через ассоциацию с транспортной РНК), антивоспалительный эффект, опосредуемый через нуклеарный фактор каппа-B, безусловно, вносит свой вклад в нормализацию обмена веществ при сахарном диабете и в профилактику его осложнений.
Заключение
Изучив влияние таурина, глибенкламида и их сочетания на углеводный обмен, мы установили, что:
1) таурин при однократном приеме оказывает сахароснижающее действие за счет стимуляции β-клеток, не сопровождающееся длительным гиперинсулинизмом и риском гипогликемии;
2) сахароснижающее действие глибенкламида после однократного приема сопровождается длительным гиперинсулинизмом и у больных СД 2 начинается позднее, чем у здоровых лиц;
3) применение глибенкламида потенциально опасно в плане развития гипогликемии;
4) курсовая терапия таурином сопровождается снижением уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и глюкозурии, сопоставимым с таковым при лечении глибенкламидом;
5) длительная (4 нед и более) терапия таурином способствует уменьшению инсулинорезистентности;
6) при совместном приеме глибенкламида и таурина их влияние на секрецию инсулина суммируется.
Комбинированная терапия глибенкламидом и таурином в течение месяца более эффективно снижает уровень базальной и постпрандиальной гликемии и глюкозурии, чем монотерапия каждым из этих препаратов. Полученные эффекты свидетельствуют об оптимизации лечения больных СД 2 при добавлении к терапии препаратов, содержащих таурин. Принимая во внимание положительный эффект таурина на уровень гликемии и инсулинемию здоровых лиц, можно говорить о профилактических свойствах таурина относительно СД.
Литература
1. Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: Implications of insulin resistance and diabetes // Am. J. Med. - 1998. - Vol. 105. - P. 4S-14S.
2. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. - 2001. - № 2. - C. 41-47.
3. Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 233-240.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
5. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulintherapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1995. - Vol. 28. - P. 103-117.
6. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. et al. A Diabetes Outcome Progression Trial [ADOPT] Study Group. Rosiglitazoneassociated fractures in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 845-851.
7. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
8. Wilcox R., Kupfer S., Erdmann E. PROactive Study Investigators. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10) // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 155. - P. 712-717.
9. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
10. Gaede P., Valentine W.J., Palmer A.J. et al. Costeffectiveness of intensified versus conventional multifactorial intervention in type 2 diabetes: results and projections from the Steno-2 study // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 1510-1515.
11. Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
12. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1024-1025, 1028. N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.
13. Rocha A., Almeida M., Santos J., Carvalho A. Metformin in patients with chronic kidney disease: strengths and weaknesses // J. Nephrol. - 2013. - Jan.-Feb. - Vol. 26, N 1. - P. 55-60. doi: 10.5301, jn.5000166.
14. Ворохобина Н.В., Кузнецова А.В. Применение Дибикора® у больных с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом // РМЖ. - 2010. - Т. 18, № 28. - С. 1-4 17.
15. Доскина Е.В., Аметов А.С. Современные возможности комплексной терапии у женщин менопаузального возраста с метаболическим синдромом // Доктор. ру. - 2009. - № 6(50). - С. 1-3.
16. Нечаева Г.И., Ряполова Е.А., Друк И.В. Эффективность и переносимость таурина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диастолической дисфункцией левого желудочка // Лечащий врач. - 2011. - № 11. - С. 87-91.
17. Северина Т.И., Попкова Е.Н., Трельская Н.Ю., Емельянов В.В. Клиническая и метаболическая эффективность препарата Дибикор у больных сахарным диабетом 2-го типа // Фарматека. - 2011. - № 5. - С. 126-129.
18. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Опыт Применения Дибикора при сахарном диабете 2-го типа // Сахарный диабет. - 2007. - № 1. - С. 30-31.
19. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петраченко В.В. Дибикор - эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета // Эффективная фармакотерапия в эндокринол. - 2008. - № 2, апрель. - С. 34-39.
20. Yamori Y., Taguchi T., Hamada A. et al. Таурин в норме и патологии: результаты экспериментальных и эпидемиологических исследований // Рос. кардиол. журн. - 2010. - № 6 (86). - С. 67-78.
21. Franconi F., Bennardini F., Mattana A. et al. Plasma and platelet taurine are reduced in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus: effects of taurine supplementation // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - May. - Vol. 61, N 5. - P. 1115-1119.
22. Franconi F., Di Leo M.A., Bennardini F. et al. Is taurine beneficial in reducing risk factors for diabetes mellitus? // Neurochem. Res. - 2004. - Jan. - Vol. 29, N 1. - P. 143-150.
23. Nandhini T.A., Anuradha C.V. Inhibition of lipid peroxidation, protein glycation and elevation of membrane ion pump activity by taurine in RBC exposed to high glucose // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Oct. - Vol. 336, N 1-2. - P. 129-135.
24. Verzola D., Bertolotto M.B., Villaggio B. et al. Taurine prevents apoptosis induced by high ambient glucose in human tubule renal cells // J. Investig. Med. - 2002. - Nov. - Vol. 50, N 6. - P. 443-451.
25. Hansen S.H. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complications // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - Sep-Oct. - Vol. 17, N 5. - P. 330-346.
26. Haber C.A., Lam T.K., Yu Z. et al. N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance in vivo: possible role of oxidative stress // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Oct. - Vol. 285, N 4. - P. E744-E753.
27. Anuradha C.V., Balakrishnan S.D. Taurine attenuates hypertension and improves insulin sensitivity in the fructosefed rat, an animal model of insulin resistance // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1999. - Oct. - Vol. 77, N 10. - P. 749-754.
28. Аметов А.С., Кочергина И.И., Елизарова Е.П. Роль таурина в эксперименте и в клинике сахарного диабета // Consilium Medicum [эндокринология]. - 2013. - Т. 4, № 15. - С. 49-53.
29. Viberti G.C., Yip-Messent J., Morocuti A. Diabetic nephropathy // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 1216-1225.
30. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.
31. Чазов Е.И., Мальчикова Л.С., Липина Н.В. и др. Влияние таурина на электрическую активность сердца // Кардиология. - 1974. - № 76. - С. 18-26.
32. Tricarico D., Barbieri M., Camerino D.C. Taurine blocks ATPsensitive potassium channels of rat skeletal muscle fibres interfering with the sulphonylurea receptor // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130. - P. 827-834.
33. Nandhini Anitha, Thirunavukkarasu V., Anuradha. Taurine modifies insulin signaling enzymes in the fructose-fed insulin resistant rats // Diabetes Metab. - 2005. - Vol. 31. - P. 337-344.
34. Dumoulin V., Moro F., Barcelo A. et al. Peptide YY, glucagonlike peptide-1, and neurotensin responses to luminal factors in the isolated vascularly perfused rat ileum // Endocrinology. - 1998. - Sep. - Vol. 139, N 9. - P. 3780-3786.