Определение сывороточного ночного кортизола
В основе метода лежит факт потери у больных с синдромом Кушинга низшего уровня значений сывороточного кортизола в ночное время. Кровь необходимо взять на анализ в течение 5-10 минут после пробуждения пациента. Тест повышает точность UFC и DST до 1 мг. Так, при использовании у больных с высоким клиническим индексом подозрения на синдром Кушинга, но нормальными результатами UFC и супрессивной пробы с дексаметазоном, концентрация ночного сывороточного кортизола во время сна более 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) или во время бодрствования выше 7,5 мкг/дл (207 нмоль/л) увеличивает вероятность наличия синдрома Кушинга.
И наоборот, при низком клиническом индексе подозрения на синдром Кушинга, например при простом ожирении, но при отрицательной супрессивной пробе с дексаметазоном и умеренно повышенном UFC ночной сывороточный кортизол во время сна менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) фактически исключает синдром Кушинга. Чувствительность метода составляет 100 % при критерии оценки в 1,8 мкг/дл и более (>50 нмоль/л).
Гораздо проще отобрать материал для анализа ночного сывороточного кортизола, когда пациент в ночное время бодрствует. Тест на ночной сывороточный кортизол в состоянии бодрствования с критерием оцеки выше 7,5 мкг/дл (>207 нмоль/л) обладает чувствительностью и специфичностью более 96%.
Малый супрессивный тест с дексаметазоном (2 мг/сут в течение 48 ч)
Впервые описан Лиддлом в 1960 г. Дексаметазон назначается в дозе 0,5 мг в течение 48 ч начиная с 09:00 в 1-й день с 6-часовым интервалом, т.е. в 09:00, 15:00, 21:00 и 03:00. Сывороточный кортизол измеряют в 9:00, через 6 ч после приема последней дозы дексаметазона. При строгом соблюдении условий тест можно проводить амбулаторно.
Некоторые эндокринологи предпочитают использовать этот низкодозовый супрессивный тест (LDDST) в качестве первоначального исследования, тем более что он экономически доступен. Как описывалось выше, определенные психические расстройства (депрессия, тревога, обсессивно-компульсивное расстройство), патологическое ожирение, алкоголизм, сахарный диабет типа 2 могут характеризоваться чрезмерной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но без истинного синдрома Кушинга. В этих условиях в качестве первоначального испытания измерение UFC менее полезно и оптимальным тестом является LDDST. Для снижения ложноположительных результатов необходимо по крайней мере 2-недельное воздержание от алкоголя.
При пороговом значении кортизола на уровне 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) чувствительность теста составляет более 95%, специфичность - 70% Причины такого очевидного снижения специфичности неизвестны, поэтому данный тест имеет аналогичную или чуть меньшую диагностическую точность, чем другие тесты, рекомендуемые для первоначального тестирования.
Малый супрессивный тест с дексаметазоном в сочетании со стимуляцией кортиколиберином (CRH) В целях улучшения чувствительности 48-часового теста (LDDST) (2 мг/сутки), а также в случаях сомнительных результатов в отношении UFC, разработан новый комбинированный тест со стимуляцией кортиколиберином.
В стационаре проводят малый супрессивный тест дексаметазоном (2 мг/сут в течение 48 ч) с последующим введением CRH (1 мкг/кг, внутривенно, максимально 100 мкг) через 2 ч после приема последней дозы дексаметазона. Кортизол сыворотки измеряют через 15 мин после введения CRH.
Теоретически дексаметазон подавляет уровни сывороточного кортизола у лиц, не страдающих синдромом Кушинга, а также у небольшого количества больных с синдромом Кушинга. Но если учитывать эффект введения CRH, пациенты с синдромом Кушинга должны реагировать увеличением АКТГ и кортизола. Повышение кортизола более 1,4 мг/дл (38 нмоль/л) подтверждает наличие эндогенного гиперкортицизма.
Чувствительность теста составляет 86-98%, специфичность - 60%. Причина низкой специфичности неясна.
В США коммерчески доступна последовательность CRH овечьего типа (ACTHREL™; Ferring Corp, Мальмё, Швеция) - утвержденная Управлением по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) маркировка для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга. В Европе широко применяется пептид человеческого типа (Ferring), но он имеет более низкий стимулирующий эффект, чем последовательность CRH овечьего типа.
Длинная супрессивная проба с дексаметазоном
Тест используется для дифференциальной диагностики гиперкортизолизма в стационарных условиях. Дексаметазон назначается в дозе 2 мг в течение 48 ч начиная с 09:00 в 1-й день с 6-часовым интервалом. Сывороточный кортизол измеряют в 09:00, т.е. через 6 ч после приема последней дозы дексаметазона.
Проба основана на том, что при болезни Иценко-Кушинга аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза (снижение выработки АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов или стимуляция АКТГ в ответ на введение кортиколиберина), в то время как АКТГ-эктопическая опухоль или гормональноактивная опухоль надпочечника не обладают такими свойствами.
При гипофизарном синдроме Кушинга длительный прием дексаметазона должен снижать уровни UFC и кортизола сыворотки более чем на 50% по сравнению с исходным значением. Специфичность метода составляет 85%.
Однако иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, особенно макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона, а у 10-15% больных с болезнью Иценко-Кушинга в ответ на пробу имеет место парадоксальное повышение кортизола в крови. При эктопическом синдроме Кушинга, обусловленном АКТГ-секретирующим раком легкого, в 10-30% случав опухоль остается чувствительной к подавляющему влиянию глюкокортикоидов, и дексаметазон подавляет секрецию АКТГ клетками этой опухоли, поэтому уровень кортизола крови снижается. Надо помнить, что реакция на этот тест у здоровых людей тоже может быть аномальной.
При проведении пробы следует учитывать, что при наличии у пациента эндогенного гиперкортицизма прием больших доз глюкокортикоидов может привести к гипергликемии, повышению потребности в инсулине, утяжелению имеющихся психических расстройств.
Проба со стимуляцией кортиколиберином и определение АКТГ
Проба применяется для дифференциальной диагностики гиперкортизолизма наравне с длинной супрессивной пробой с дексаметазоном в условиях специализированного стационара.
Если на фоне гиперкортизолемии у больного обнаруживается минимальное количество АКТГ (базальный уровень, более 5-10 пг/мл), следует диагностировать гипофизарный или эктопический синдром Кушинга. При эктопическом синдроме Кушинга, обусловленном овсяноклеточным раком легкого, АКТГ крови чаще более высок, чем при болезни Иценко-Кушинга (более чем в 2,5 раза, 100-200 пг/мл), в то время как при карциноиде бронхов он в норме или слегка повышен. Если же при гиперкортизолемии АКТГ не определяется или не превышает 5 пг/мл, диагностируют надпочечниковый АКТГ-независимый (надпочечниковый) синдром Кушинга, хотя в некоторых случаях при этом синдроме АКТГ не снижен и даже повышен (карцинома надпочечника, продуцирующая АКТГ).
При болезни Иценко-Кушинга базальный уровень АКТГ слегка или умеренно повышен в половине случаев (более 15-20 пг/мл), хотя у 10% АКТГ не превышает 10 пг/дл. У остальных больных с гипофизарным синдромом Кушинга эта закономерность отсутствует (сомнительный результат АКТГ крови составляет 10-20 пг/мл), что диктует проведение стимуляционных проб. Слудует помнить, что некоторые аденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга приобретают полную автономию и не отвечают на стимуляцию кортиколиберином, а 10% эктопических опухолей все же остаются чувствительными к стимулирующему влиянию CRH.
Быстрое внутривенное введение CRH (1 мкг/кг, внутривенно, максимально 100 мкг, кровь на АКТГ забирают уже через 3 мин, на кортизол - через 15 мин) при болезни Иценко-Кушинга повышает уровни АКТГ и кортизола на 90%.
При интерпретации пиковых значений АКТГ (через 30, 45, 60, 90 и 120 мин) по отношению к базальному показана 86%) чувствительность и 95% специфичность пробы при превышении уровня АКТГ на 20%; 91% чувствительность и 95% специфичность при превышении на 50%.
Проба дает лучшие результаты, чем длинная проба с дексаметазоном. Совпадение результатов положительной большой дексаметазоновой пробы (длинной супрессивной пробы) и стимуляционного теста с кортиколиберином с чувствительностью 98-100% и специфичностью 88-100%) свидетельствует о болезни Иценко-Кушинга.
Примечания к десмопрессиновому стимуляционному тесту
Десмопрессиновый стимуляционный тест предполагает измерение АКТГ в плазме крови перед внутривенным введением и через 10, 20 и 30 мин после внутривенного введения 10 мкг 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина, который стимулирует выброс АКТГ путем стимуляции рецепторов V3 кортикотрофов. в целом пациенты с болезнью Иценко-Кушинга демонстрируют увеличение АКТ в ответ на тест. Чувствительность метода для пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет 82-87%, специфичность колеблется от 85 до 91%. Пока дополнительные исследования и данные не подтвердят полезность теста на большой популяции пациентов со всеми причинами синдрома Кушинга, целесообразно ограничить этот тест только для научных исследований.
Забор крови из нижних (задних) каменистых синусов
Данный метод используется для дифференциальной диагностики гипофизарного и эктопического синдрома Кушинга в нейроэндокринологическом стационаре. Взятие крови из правого и левого нижних каменистых синусов с одновременным забором крови из периферической вены после стимуляции CRH (1 мкг/кг, внутривенно) с определением уровня АКТГ (на 3, 5, 10-й мин) позволяет установить диагноз болезни Иценко-Кушинга в 96% случаев и локализацию аденомы гипофиза в 85% случаев. В норме соотношение концентрации АКТГ гипофиза/АКТГ периферической крови составляет 20, при болезни Иценко-Кушинга - 2. После стимуляции CRH соотношение концентрации АКТГ гипофиза/АКТГ периферической крови при болезни Иценко-Кушинга составляет более 3, а при эктопическом варианте - менее 3 (обычно не превышает 2), так как эктопическая опухоль не реагирует на кортиколиберин. Если аденома гипофиза на МРТ не визуализируется, то максимальный градиент между правым и левым синусом больше 1,4 до или после стимуляции кортиколиберином дает информацию о стороне поражения, а градиент менее 1,4 указывает на срединное расположение кортикотропиномы с точностью только до 70%) из-за асимметричного венозного оттока.
Повторное тестирование
Рекомендации для дополнительного тестирования распространяются на больных с синдромом Кушинга с изначально нормальными результатами тестов, у которых появляются или прогрессируют признаки или симптомы болезни Кушинга, так как гиперкортизолизм может развиваться одновременно с прогрессированием клинического синдрома, что повышает вероятность положительных результатов повторных тестов (рис. 1). В данном случае речь идет о клинической предсказуемости результата дополнительного исследования.
Кроме того, необходимо повторно тестировать больных с подозреваемым циклическим синдромом Кушинга, так как у этих людей могут быть нормальные результаты теста при бессимптомном течении заболевания.
Не рекомендуется дальнейшее тестирование на наличие синдрома Кушинга у лиц с согласованно отрицательными результатами двух различных амбулаторных тестов (кроме пациентов, у которых подозревается крайне редкий случай циклического течения заболевания).
Пациентам с согласованно положительными результатами двух различных амбулаторных тестов рекомендуется назначать дополнительное обследование для определения причины синдрома Кушинга. Оно назначается при отсутствии подозрения на то, что повышеный уровень кортизола мог быть вызван не синдромом Кушинга.
Особые факторы и состояния
Беременность
Рекомендуется использовать UFC и не рекомендуется применять супрессивный дексаметазоновый тест при первоначальном исследовании беременных женщин.
Скрининг гиперкортицизма более труден при беременности, особенно во II и III триместрах. В I триместре беременности UFC находится в пределах нормальных величин, однако повышается до 3 раз с увеличением срока гестации, достигая значений, наблюдающихся у женщин с синдромом Кушинга. Таким образом, для верификации синдрома Кушинга могут быть приняты UFC-значения только во II или III триместре беременности, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Циркадные изменения сывороточного кортизола сохраняются при нормальной беременности, хотя максимальное снижение в ночное время выше.
Надо помнить, что диагностический порог концентрации вечернего сывороточного или слюнного кортизола у беременных неизвестен. Кроме того, супрессия дексаметазоном выработки кортизола, определяемого в сыворотке или слюне, у беременных притупляется. Следовательно, тест с дексаметазоном во время беременности повышает вероятность ложноположительных результатов.
Эпилепсия
Не рекомендуется использовать дексаметазоновый тест у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, которые, как известно, способствуют выведению дексаметазона, вместо этого рекомендуется измерять базальный (несупрессивный) кортизол в крови, слюне или моче в 23:00. Измерение кортизола сыворотки в 23:00 можно проводить во время сна (с предварительной катетеризацией), не позднее чем через 5-10 мин после пробуждения или в состоянии бодрствования.
Используемые обычно противосудорожные препараты, в том числе фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, индуцируют печеночное ферментативное выведение дексаметазона через CYP3A4, и могут привести к ложноположительным реакциям на тестирование. Однако нет данных о времени, необходимом для нормализации метаболизма дексаметазона после отмены препарата. Переход на неферментные препараты может исправить такую ситуацию, но альтернативный и более практичный подход заключается в использовании другого теста, например оценки ночного слюнного или сывороточного кортизола, чтобы исключить синдром Кушинга у этих пациентов.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью для первоначального скрининга синдрома Кушинга рекомендуется использовать тест подавления дексаметазона - 1 мг на ночь, а не измерять свободный кортизол в моче. При отсутствии дополнительных данных нормальная реакция на введение 1 мг дексаметазона, вероятно, исключает синдром Кушинга, но и аномальный ответ требует дополнительного подтверждения.
Циклический синдром Кушинга
У пациентов с подозрением на циклический синдром Кушинга предлагается использовать тест на UFC или ночной слюнный кортизол, а не DST, так как результаты DST у пациентов с циклическим гиперкортицизмом могут быть нормальными.
Инструментальная диагностика
Методом выбора диагностики является МРТ гипоталамо-гипофизарной области. Модифицированный протокол сканирования гипофиза предусматривает динамическое МРТ-сканирование (аппарат с напряженностью магнитного поля ЗТ) с введением 1/2 дозы гадолинийсодержащего контрастного препарата. Может использоваться 1,5Т МРТ с различными вариантами стандартных импульсных последовательностей:
a) SPGR - импульсная последовательность (измененная специфическая градиентная последовательность);
b) Т1-взвешенный спин-эхо-режим сканирования;
До 40 % микроаденом гипофиза при болезни Иценко-Кушинга имеют негативный 1,5Т МРТ-сигнал.
КТ с внутривенным контрастированием менее эффективно, чем МРТ, при диагностике небольших аденом (менее 5 мм) и верификации распространения больших опухолей, но может быть использована, если МРТ недоступно или противопоказано.
Ангиография повышает точность локализации аденомы при исследовании венозного оттока от гипофиза (см. тест со стимуляцией кортиколиберином).
Лечение
Метод выбора лечения болезни Иценко-Кушинга хирургический. Вторая линия лечения включает повторную операцию, лучевую терапию, медикаментозную терапию, а также двустороннюю адреналэктомию.
Метод выбора хирургического лечения болезни Иценко-Кушинга - трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Показания: микроаденома (диаметр менее 1 см), кровоизлияние в опухоль, опухоль, прорастающая в клиновидную пазуху или сопровождающаяся истечением ликвора из носа, макроаденома с умеренным супра- или параселлярным ростом).
Стойкая ремиссия болезни Иценко-Кушинга после транссфеноидальной аденомэктомии достигается примерно в 65-98% случаев. В то же время частота рецидивов заболевания после микрохирургической аденомэктомии может достигать 2-26% (5-10% в течение первых 5 лет после операции, 10-20% - через 10 лет), риск развития послеоперационных осложнений - 15%. Время возникновения рецидива колеблется от 0,5 до 20 лет. При этом частота осложнений после транссфеноидальной аденомэктомии по поводу болезни Иценко-Кушинга значительно выше, чем после микрохирургического лечения больных с аденомами гипофиза в целом.
Показания с субфронтальной аденомэктомией: значительное экстраселлярное распространение опухоли, супраселлярная опухоль с боковыми отростками, форма опухоли в виде гантели с сужением в области турецкого седла, невозможность проведения транссфеноидальной аденомэктомии.
Хирургическое лечение болезни Иценко-Кушинга может быть симптоматическим, направленным на быстрое подавление избыточной продукции глюкокортикоидов. Для этого выполняют одно- или двустороннюю адреналэктомию, чрезкатетерную чрезвенозную химическую деструкцию надпочечников, что в последующем приводит к возникновению синдрома Нельсона.
Синдром Нельсона - состояние, возникающее вследствие неадекватной заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности или ее лабильного течения после двусторонней тотальной адреналэктомии при болезни Иценко-Кушинга и характеризующееся появлением в дополнение к хронической надпочечниковой недостаточности и активному прогрессирующему росту АКТГпродуцирующей аденомы гипофиза гиперпигментации кожных покровов и слизистых оболочек. Возникает в 5-10% случаев после данного оперативного вмешательства.
Ключевой момент патогенеза - повышение продукции АКТГ вследствие нарушения механизмов обратной связи.
Лучевая терапия
Фракционная лучевая γ-терапия может быть традиционно рекомендована после субтотальной резекции макроаденомы гипофиза, при рецидивах опухолей, при сохранении гиперсекреции АКТГ после операции. Доза на курс - 40-45 Гр. Клинико-биохимическая ремиссия после лучевой терапии достигается у 42-83% взрослых больных. Контроль роста опухоли варьирует от 93 до 100%.
При торпидном течении заболевания, когда состояние пациента позволяет ждать отсроченное наступление ремиссии, в качестве метода лечения может быть выбрана стереотаксическая радиохирургия узкоколлимированными фотонными пучками (Gamma-Knife), высокоэнергетическим излучением с применением медицинских линейных ускорителей (LINAC), кибернож (CyberKnife®), протонотерапия.
Протонотерапия может быть использована как самостоятельный метод лечения болезни Иценко-Кушинга при отсутствии срочных показаний к аденомэктомии, в то же время протонное облучение гипофиза на первом этапе лечения тяжелой формы болезни Иценко-Кушинга не дает должного клинического эффекта. Клиникобиохимическая ремиссия достигается у 80% больных. При легкой и средней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблюдается в 96% случаев. Поглощенная доза излучения должна быть не менее 70-80 Гр. При этом сроки наступления клинической и гормональной ремиссии варьируют в достаточно широких пределах (от 6 мес до 3 лет) и зависят от степени тяжести заболевания и возраста больных. По данным Российского эндокринологического научного центра (РЭНЦ РАМН) на 2010 г. ретроспективно было проанализировано лечение 197 больных (161 женщина и 36 мужчин, в возрасте от 17 до 54 лет) с верифицированной болезнью Иценко-Кушинга, которым проведена протонотерапия. Длительность наблюдения - от 1 года до 24 лет. Полная ремиссия основного заболевания, зарегистрированная по количественным гормональным параметрам, наблюдалась у 83,6% пациентов через 1,5 года (0,5; 3 года), ремиссия без последующего снижения тропных функций гипофиза - у 21,8%. Сочетание побочных реакций облучения в разных вариантах отмечено у 50,1 % пациентов, тогда как отклонение от нормы только одной функции - у 27,4%. Были выявлены следующие нарушения гормональной функции гипофиза и периферических желез: надпочечниковая недостаточность - у 29,7% больных, вторичный гипотиреоз - у 33,8%, гипогонадизм - у 47,4%, гиперпролактинемия - у 36,7%. Согласно полученным данным, в первую очередь развивается надпочечниковая недостаточность (2,5 года; 0,5; 12,0 лет), затем регистрируется повышение уровня пролактина и снижение уровня гонадотропинов - соответственно 3,0 года (1,0; 7,2 года) и 3,0 года (0,8; 11,8 года); в последнюю очередь развивается вторичный гипотиреоз - 5,0 лет (1,3; 12,3 года).
Преимущества стереотаксической радиохирургии перед традиционной лучевой терапией заключаются в следующем.
-Реже развиваются вторичные (радиационноиндуцированные) опухоли мозга и нейрокогнитивные осложнения.
-Безопаснее для зрительного тракта.
-Может быть использована для воздействия на аденомы гипофиза, прорастающие в кавернозный синус.
-Достигается более быстрый гормональный и клинический ответ.
В течение в 6-36 мес после использования γ-ножа при лечении болезни Иценко-Кушинга уровень АКТГ нормализуется у 58%, снижение достигается у 19%.
Комбинирование стереотаксической радиохирургии с другими видами лечения, в частности с односторонней адреналэктомией и/или химической деструкцией надпочечников, позволяет, как правило, достигать клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий промежуток времени.
Лучевая деструкция опухоли начинает проявляться в среднем через 9 мес и продолжает развиваться на протяжении 3 лет после облучения. В течение этого периода больные должны принимать ингибиторы стероидогенеза. Эффективность метода предопределяется и низкой (2-4%) частотой рецидивов заболевания в постлучевой период.
Частота гипопитуитаризма после традиционной лучевой терапии болезни Иценко-Кушинга составляет 13-56%, после стереотаксической радиохирургии - 8-66%, хотя есть и более узкие данные в 11-22% (после γ-ножа). Описаны случаи развития менингиом, нейробластом и астроцитом спустя много лет после лучевой терапии. Редким осложнением лучевой терапии является нейропатия зрительного нерва. Имеют место и единичные случаи темпоральной эпилепсии.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение болезни Иценко-Кушинга направлено на подавление избыточной продукции АКТГ, глюкокортикоидов, блокаду действия гормонов на периферии. Лекарственное лечение применяют в том числе в качестве предоперационной подготовки.
Терапия ингибиторами стероидогенеза. Кетоконазол, ингибитор 20, 22-десмолазы, наиболее предпочтителен, дает мало побочных эффектов. Стартовая доза 400-600 мг (до 800 мг) в день, титруется до 1200-1600 мг. Применяют в качестве монотерапии примерно у 70% больных.
Митотан (хлодитан), ингибитор 18-β-гидроксилазы и 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы, применяется в дозе 0,5-1,0 г в день в течение 1-4 недель. Используется в виде монотерапии. В дозе 4 г в день сохраняется в жировой ткани на протяжении 22 мес. Фактически приводит к медикаментозной адреналэктомии.
Метирапон, ингибитор 11-гидроксилазы, доза - от 0,5-1 до 6 г в день. Осложнения - гипертония, гипокалиемия, гирсутизм. В США не используется.
Аминоглютетимид, блокирует превращение холестерина в прегненолон, доза 1-2 г в сутки. Используется в комбинации с другими методами лечения.
Этомидат, (вводится внутривенно) может применятьсяпри невозможности приема лекарства per os.
Относительно новым препаратом, блокирующим действие кортизола, прогестинов и андрогенов, является мифепристон, однако пока нет достаточных данных о его эффективности при болезни Иценко-Кушинга. Этот препарат связывается с рецепторами кортизола, андрогенов и прогестинов. Снижает клинические симптомы болезни и проявления сахарного диабета на протяжении не менее 6 мес лечения. Есть данные о его эффективном использовании при эктопической продукции АКТГ. В США позиционируется только как средство для аборта.
К препаратам, слабо влияющим на секрецию АКТГ и ограниченно эффективным при легком течении болезни Иценко-Кушинга, относятся ципрогептадин, антагонисты серотонина (ритансерин и кетансерин), вальпроевая кислота, ГАМК. Никаких крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований с участием этой группы препаратов в мире не проводилось. Как и в случае препаратов, используемых для ингибирования синтеза стероидов, ни одно из этих средств не одобрено FDA для лечения болезни Иценко-Кушинга.
Каберголин в дозе 3,5 мг (1,5-6 мг) в неделю у 30-40% пациентов отдельных групп способствует наступлению ремиссии заболевания на протяжении 2-5 лет наблюдения.
Пасиреотид, аналог соматостатиновых рецепторов (sst2, sst5), позволяет достичь полной ремиссии у 29-36% и частичной - у 15% пациентов до 6 лет. Эксперты FDA в 2012 г. приняли положительное решение по заявке на регистрацию пасиреотида, основываясь на результатах клинического рандомизированного исследования III фазы PORTfolio. У части пациентов, принимавших лекарственное средство, было отмечено снижение уровня свободного кортизола в моче, а также у отдельной подгруппы участников исследователи зафиксировали его нормализацию. У 26,3% пациентов, получавших пасиреотид подкожно (п/к) в дозе 900 мкг 2 раза в сутки, и у 14,6% больных, получавших препарат п/к в дозе 600 мкг 2 раза в сутки, средний уровень свободного кортизола в моче достиг нормы. Данный терапевтический эффект был достигнут на 6-м месяце терапии. Используется у неоперабельных пациентов, при неэффективности операции или в случае отказа от нее. В сочетании с каберголином эффективность (ремиссия) повышается до 53%, а при тройной терапии (пасиреотид 250 мкг 3 раза в день, каберголин 0,5 мг 1 раз в неделю и кетоконазол 200 мг 3 раза в день) - до 88%.
Прогноз и смертность
В случае полного регресса симптомов заболевания трудоспособность можно сохранить. При тотальной адреналэктомии трудоспособность утрачивается. Успешное лечение гиперкортизолемии ведет к обратному развитию симпомов, но не убирает полностью признаки синдрома Кушинга. Минеральная плотность костной ткани и когнитивная дисфункция улучшаются после успешного хирургического лечения, но не нормализуются у всех пациентов. Кроме того, качество жизни также улучшается после хирургического лечения, но остается ниже, чем у ранжированных по возрасту и полу субъектов на срок до 15 лет. Косвенные доказательства, подтверждающие необходимость активного вмешательства, что риск инфицирования у больных со слабо или умеренно повышенным уровнем кортизола ниже, чем у больных с сильно выраженной гиперкортизолемией.
Самые ранние сообщения о смертности при синдроме Кушинга, вероятно, были описаны у лиц с очень сильно повышенным уровнем кортизола. Эти доклады документально подтверждали медиану выживаемости в 4-6 лет, а в 1952 г. 5-летняя выживаемость составляла всего 50%, причем в большинстве случаев смерть наступала от сосудистых (инфаркт миокарда, инсульт) или инфекционных осложнений. Однако на фоне современного лечения болезни Иценко-Кушинга (транссфеноидальная аденомэктомия) стандартный показатель смертности (SMR) после успешной нормализации кортизола в одном исследовании был аналогичен показателю населения соответствующего возраста в течение 1-20 лет. У пациентов с персистирующим умеренно повышенным уровнем кортизола, несмотря на лечение, SMR увеличивается с 3,8 до 5,0 раз по сравнению с общей популяцией населения. Эти данные согласуются с фактом повышенной смертности вследствие сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ятрогенным синдромом Кушинга на фоне хронического использования синтетических пероральных или инъекционных кортикостероидов.
Таким образом, лечение пациентов с умеренной и тяжелой формой синдрома Кушинга, несомненно, снижает смертность и заболеваемость. Поскольку синдром Кушинга имеет тенденцию к прогрессированию, а его тяжелая форма, вероятно, связана с худшим результатом лечения, вполне возможно, что раннее выявление и лечение легкой формы заболевания может снизить риск остаточной заболеваемости. Тем не менее данные об анализе такого предположения пока отсутствуют.
Литература
1. Гончаров Н.П., Марова Е.И., Колесникова Г.С.и др. Радиохирургия с применением пучков протонов при болезни Иценко-Кушинга: гормональный мониторинг отдаленных результатов // Пробл. эндокринол. - 2010. - № 3. - С. 3-10.
2. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. и др. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение эндогенного гиперкортицизма // Пробл. эндокринол. - 2010. - № 2. - С. 53-63.
3. Эндокринология / Под ред. Н. Лавина; пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 1128 с.
4. Biller В.М.К., Grossman А.В., Stewart P.M. et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: A consensus statement // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 2454-2462.
5. Brada M., Ajithkumar T.V., Minniti G. Radiosurgery for pituitary adenomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.) - 2004. - Vol. 61, N 5. - P. 541-543.
6. Clayton R.N., Raskauskiene D., Reulen R.C. et al. Mortality and morbidity in Cushing's Disease over 50 Years in Stoke-onTrent, UK: Audit and Meta-Analysis of Literature // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P.