Галвус. 5 лет в России

Резюме

В статье прослеживается подробная история появления нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4. Описаны основные виды клинических исследований, проведенных в России по: исследованию оценки влияния применения ингибиторов ДПП-4 на функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2) в сочетании с ИБС; оценке преимущества раннего внедрения в схему управления СД2 препаратов, обладающих инкретиновым эффектом, а также результаты исследования по изучению эффективности и безопасности интенсификации сахароснижающей терапии. Приведены результаты перечисленных исследований и сделаны выводы об оптимизации управления СД2.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, Метформин, вилдаглиптин, Галвус, глимепирид, ДПП-4, пероральные сахароснижающие препараты, инкретины, сахароснижающая терапия, глиптины

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2014. № 3. С. 10-16.

Наличие неразрешенных задач в диабетологии явилось причиной поиска новых терапевтических возможностей для обеспечения успешного гликемического контроля. Исходом этого поиска стало появление нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4. Первые свидетельства того, что в слизистой кишечника образуется фактор, способный стимулировать эндокринную часть поджелудочной железы, появились более 100 лет назад. В 1902 г. британские физиологи W. M. Bayliss и E. H. Starling обнаружили, что кишечная слизь содержит гормон, стимулирующий экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его "секретин" [1]. Уже через 4 года B. Moore, врач из Ливерпуля, опубликовал статью "Лечение сахарного диабета при помощи экстракта слизистой двенадцатиперстной кишки" [2]. Он предположил, что экстракт кишечника содержит гормон, регулирующий эндокринную активность поджелудочной железы. В подтверждение своей гипотезы он выделил экстракт слизистой двенадцатиперстной кишки и использовал его при лечении "пациентов с глюкозурией". Именно эликсир доктора Moore стал предшественником инкретинов [3]. В 1928 г. E. Zunz и J. La Barre выделили из экстракта слизистой оболочки тонкой кишки соединение, инъекция которого оказывала глюкозоснижающий эффект [4]. J. La Barre первым использовал термин "инкретин" (intestine secretion Insulin) [5].

Интерес к проблеме снова возрос в 1960-х гг., после того как был открыт феномен ≪инкретинового эффекта≫.

Две независимые исследовательские группы - H. Elrick и соавт. и McIntyre N. и соавт. - в 1964 г. продемонстрировали, что секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5-2 раза превышает таковую в ответ на внутривенную инфузию глюкозой при одинаковом уровне гликемии [6].

В 1983 г. Bell и соавт. из гена проглюкагона хомяка выделили последовательность 2 глюкагоноподобных пептидов, названных впоследствии глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобным пептидом-2 (ГПП-2). В экспериментах было показано, что наиболее мощным инкретином у людей является ГПП-1 [7]. Его секреция в эндокринных L-клетках слизистой подвздошной кишки происходит только при поступлении в организм нутриентов, в основном углеводов, что обусловливает глюкозозависимое действие инкретинов. В физиологической концентрации ГПП-1 воздействует именно на островковые клетки: он усиливает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, ингибирует секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, улучшает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканью [8]. Инкретины подвергаются быстрому расщеплению под действием фермента дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), после чего их инсулинотропные эффекты уменьшаются [10].

Однако при ингибировании ДПП - 4 уровень и активность инкретинов повышается. Клиническое приложение эта идея получила в 1995 г., когда Jens Holst и Caroline Deacon предложили использовать ингибиторы ДПП-4 в лечении СД2. У пациентов с СД2 отмечается существенное снижение инкретинового эффекта. При сравнении секреции инсулина в ответ на внутривенное введение или пероральную нагрузку глюкозой, в условиях одинаковой концентрации глюкозы, оказалось, что превышение секреции инсулина во втором случае у здоровых лиц достоверно выше, чем у пациентов с СД2 [11]. В ходе проведенных исследований выявлено, что феномен снижения инкретинового эффекта тесно связан с нарушением функции β-клеток и является скорее следствием, чем причиной развития СД [12].

DРР728 стал первым препаратом для клинического развития и первым ингибитором ДПП-4, который был разработан для людей. Первые клинические данные по использованию DРР728 были представлены на ежегодном конгрессе ADA (Американская диабетическая ассоциация) в 2000 г. Препарат демонстрировал полное ингибирование ДПП-4 в дозе 100 мг в течение нескольких часов, около 50 % ингибиторной активности сохранялось через 6 ч [13].

Группа ученных во главе с Э. Виллхауэром, фокусировалась не только на поддержке клинической программы развития DРР728, но и на улучшении свойств его химической стабильности, повышая период полужизни ингибитора ДПП-4. Эти исследования привели к созданию вилдаглиптина, который оказался как минимум в 30 раз более стабильным химически и с высокой специфичностью блокирует активный центр именно ДПП-4 [7].

В 2004 г. в исследованиях фазы II клинических испытаний препарата было доказано, что через 4 нед терапии вилдаглиптином у пациентов с СД2 повышается концентрация ГПП-1 в плазме крови, что приводит к снижению уровня глюкагона и поддержанию уровня инсулина на необходимом уровне [15]. Вилдаглиптин стал первым ингибитором ДПП-4. Как первооткрывателю, компании ≪Новартис≫ было предоставлено право Всемирной организацией здравоохранения дать название новому классу препаратов: 28 октября 2004 г. все ингибиторы ДПП-4 получили имя ≪глиптины≫.

К настоящему времени вилдаглиптин обладает обширной доказательной базой, подтвержденной широкомасштабными клиническими исследованиями. С 2000 по 2014 г. проведено более 135 клинических исследований по всему миру, с участием свыше 20 тыс. больных СД2.

Данные исследований убедительно доказывают высокую эффективность и безопасность вилдаглиптина в монотерапии [16], в комбинации с метформином [17−19], в составе тройной комбинации с препаратами сульфонилмочевины (СМ) [20] и при интенсификации терапии инсулином [21, 22]. Преимуществом вилдаглиптина является также подтвержденные исследованиями эффективность и безопасность его применения у таких сложных групп пациентов с СД2, как пожилые пациенты [23], лица с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различной степени тяжести [24, 25], пациенты группы сердечнососудистого риска [26].

В Российской Федерации вилдаглиптин появился в мае 2009 г. С этого момента и отечественные эндокринологи смогли оценить преимущества уникального механизма действия препарата, который отвечает практически всем требованиям современной патогенетически обусловленной терапии СД2. В последние годы благодаря крупномасштабным научным исследованиям в диабетологии взгляд на патогенез СД2 был существенно расширен.

≪Классическая триада≫, включающая инсулинорезистентность, повышение печеночного глюконеогенеза и нарушение секреции инсулина, дополнена еще 5 элементами, это -усиление секреции глюкагона, нарушения нейроэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, повышение липолиза в адипоцитах, повышение ренальной реабсорбции глюкозы, инсулинорезистентность центральной нервной системы с развитием нарушений регуляции пищевого поведения. В совокупности эти 8 признаков формируют так называемый ≪смертельный октет≫. Терапия вилдаглиптином позволяет воздействовать как на классические, так и на дополнительные механизмы развития и прогрессирования заболевания, обеспечивая, таким образом, долгосрочный эффективный гликемический контроль. В экспериментальных работах было доказано положительное влияние инкретинов на биосинтез инсулина, дифференциацию и снижениеапоптоза β-клеток [27]. Эти свойства потенциально могут позволить не только контролировать заболевание в настоящий момент, но и замедлить прогрессирование СД2.

Появление сахароснижающих препаратов с совершенно новым механизмом действия определило необходимость внесения изменений в национальные и международные алгоритмы управления СД2. Следует особо отметить, что одними из первых осознали эту необходимость ведущие диабетологи РФ. Уже в 2011 г. выходит обновленный консенсус Российской ассоциации эндокринологов. Данный консенсус являлся согласованным мнением ведущих российских экспертов-эндокринологов и неоднократно обсуждался в ходе совещаний с главными специалистами эндокринологических служб и практикующими эндокринологами большинства регионов страны. В нем впервые в клинической практике лечения СД2 основными приоритетами в выборе препарата стали его безопасность и эффективность и определено место препаратов инкретинового ряда как на старте сахароснижающей терапии, так и на всех этапах интенсификации контроля. В этом же году соответствующие изменения были внесены в национальные ≪Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом≫, где препараты из группы ингибиторов ДПП-4 были также включены в первую линию сахароснижающей терапии.

В нашей стране ведется активная научно-исследовательская работа по изучению применения терапии вилдаглиптином у различных групп пациентов. Сразу несколько клинических исследований проведены на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО. Одним из них являлось открытое клиническое исследование оценки влияния применения ингибиторов ДПП-4 на функциональное состояние миокарда у больных СД2 в сочетании с ИБС. Дизайн исследования включал 3 этапа [28]. На первом этапе среди 60 больных СД2 в сочетании с ИБС были сформированы 3 клинические группы в зависимости от исходной терапии. В 1-ю группу вошли 20 пациентов с впервые выявленным СД2, 2-ю группу составили больные СД2, получавшие терапию метформином в среднем 100 мг/сут, а 3-ю - 20 пациентов с впервые выявленным СД2, не получавшие сахароснижающую терапию. Все пациенты страдали ИБС. После формирования клинических групп было произведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование (показатели углеводного и липидного обмена, индекс массы тела, окружность талии и бедер, индексированные показатели для оценки инсулинорезистентности и секреторной активности β-клеток, а также ЭКГ, эхоКГ или стресс-эхоКГ с ВЭМ, холтеровское мониторирование ЭКГ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда). Затем всем пациентам была назначена сахароснижающая терапия. В 1-й группе вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сут, во 2-й группе - к метформину добавлен вилдаглиптин в аналогичной дозе и в 3-й группе - назначен метформин, доза которого титровалась до 2000 мг/сут. Через 24 нед врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование, после чего анализировалась эффективность проведенной терапии. В результате было показано, что у больных СД2 наблюдается как стресс-индуцированное нарушение перфузии миокарда, так и нарушение перфузии миокарда в покое. На фоне терапии во всех группах отмечено сопоставимое достоверное улучшение гликемического контроля. Так, по окончании исследования в 1-й группе (вилдаглиптин) уровень HbA1c снизился на 0,9 % (р<0,02), во 2-й группе (вилдаглиптин + метформин) на 0,8 % (р<0,018), и в 3-й группе (метформин) на 0,7 % (р<0,016). В рамках исследования продемонстрировано, что применение ингибитора ДПП-4 не приводит к ухудшению перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных СД2. При отсутствии трансмуральных рубцовых изменений отмечается тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии. Назначение ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина не способствовало увеличению частоты жизнеугрожающих нарушений ритма, что является еще одним критерием его безопасности. По данным стресс-эхоКГ с ВЭМ, назначение вилдаглиптина больным СД2 в сочетании с ИБС приводило к повышению толерантности к физической нагрузке, достоверно увеличивая пороговую мощность нагрузки на 33 % в 1-й и 2-й группах (р<0,05). По данным холтеровского мониторирования, при применении вилдаглиптина в монотерапии отмечалось достоверное снижение средней продолжительности болевого приступа стенокардии на 25,5 %, безболевого эпизода ишемии на 27,1 %, а в комбинации с метформином - на 24,9 и 28,6 % соответственно (р<0,05). Это приводило к достоверному уменьшению времени суммарной ишемии миокарда в 1-й группе на 1,58 мин в сут (-32,8 %) и при сочетании с метформином во 2-й группе на 1,46 мин (31,2 %) (р<0,05). Наряду с эффективным гликемическим контролем, вилдаглиптин способствовал снижению кардиоваскулярных рисков - отмечается достоверное снижение ХС-ЛПНП: в 1-й группе на 21,4 %, во 2-й - на 22,6 % (р<0,05). Назначение вилдаглиптина больным СД2 в сочетании с ИБС приводило к достоверному улучшению показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, общего состояние здоровья, жизнеспособности, болевого порога (р<0,05). Таким образом, назначение вилдаглиптина в монотерапии и в комбинации с метформином способствовало достижению компенсации углеводного обмена и сопровождалось улучшением функционального состояния миокарда, что актуально для больных с ИБС.

Целью другого исследования являлась оценка преимущества раннего внедрения в схему управления СД2 препаратов, обладающих инкретиновым эффектом (на примере вилдаглиптина) [29]. В исследование было включено 82 пациента с установленным диагнозом СД2, избыточной массой тела или ожирением по абдоминальныму типу, не достигших целевых значений гликемии на монотерапии метформином (доза - до 2000 мг/сут). Исходно всем пациентам помимо определения лабораторных показателей углеводного и липидного обмена, показателей инсулинорезистентности (ИРИ, HOMA-IR), метаболической активности жировой ткани (лептин) также проведено изучениетопографии жировой ткани методом МРТ (K. Van der Kooy, J. S. Seidell, 1993). После этого в основной группе (n=40) проведена интенсификация сахароснижающей терапии препаратом вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сут, в группе сравнения (n=42) препаратом глибенкламид 5 мг в сут.

Повторное обследование проводилось через 24 нед терапии. На фоне применения обеих схем сахароснижающей терапии происходило сопоставимое снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии, а также HbA1c. При этом амплитуда снижения HbA1c составила 0,6 % в основной группе (вилдаглиптин + метформин) и 0,57 % в группе сравнения (глибенкламид + метформин). На фоне терапии метформином и вилдаглиптином достигнуто достоверное снижение индекса массы тела (31,69±2,72 кг/м2 исходно и 30,89±2,65 кг/м2 через 24 нед) и окружности талии (104,7±7,82 см исходно и 103,13±7,75 см через 24 нед).

Терапия метформином и глибенкламидом в течение 24 нед достоверно не изменяла антропометрические параметры пациентов. У пациентов основной группы отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина с 5,87±1,09 до 5,1Ѓ±01,15 ммоль/л, ХС-ЛПОНП с 0,864±0,309 до 0,78±0,39 ммоль/л и триглицеридов с 1,99±0,71 до 1,59±0,79 ммоль/л. Также отмечено повышение уровня ХС ЛПВП с 1,18±0,34 до 1,48±0,37 ммоль/л. В результате индекс атерогенности снизился с 3,4±1,25 до 3,02±1,23 ммоль/л. В группе сравнения в результате коррекции терапии показатели липидного обмена статистически значимо не изменялись. Только у пациентов основной группы отмечено снижение уровня лептина, что является дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию инсулинорезистентности. Уменьшение площади висцерального жира также зафиксировано только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином. Полученные результаты могут быть определяющим критерием в выборе терапии у больных СД2 с абдоминальным типом ожирения, так как комбинированная терапия Галвус Мет, достоверно улучшая контроль углеводного обмена и снижая площадь висцерального жира, позволяет снизить как глюкозотоксичность, так и липотоксичность, таким образом воздействуя на основные патогенетические механизмы прогрессирования заболевания.

В рамках еще одного клинического исследования, проведенного на кафедре, изучалась эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии вилдаглиптином у пациентов, получающих традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) и не достигших удовлетворительной компенсации углеводного обмена [30]. Все пациенты, включенные в исследование на фоне получаемой терапии метформином и/или гликлазидом МВ в максимальных дозировках, имели HbA1c>7,5 %.

В состав 1-й группы вошли пациенты, получающие метформин≥1500 мг/сут, 2-ю группу составили пациенты, принимающие гликлазид МВ 90-120 мг/сут, и 3-ю группу составили пациенты, получающие комбинированную терапии метформином и гликлазидом МВ в максимальных терапевтических дозировках. Исходно проведена оценка состояния показателей углеводного и жирового обмена, а также суточное непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) для изучения показателей вариабельности гликемии. После чего пациентам каждой из групп к базовой терапии добавлен вилдаглиптин в дозировке по 50 мг 2 раза в день.

Контрольное обследования в прежнем объеме через 24 нед терапии продемонстрировало, что интенсификация сахароснижающей терапии препаратом вилдаглиптин позволяет достичь достоверного улучшения показателей углеводного обмена. Так, снижение уровня HbA1c в 1-й группе составило -1,2 %, во 2-й - -1,32 %, и в 3-й - -1,26 %, также отмечалась достоверная положительная динамика показателей ГН (-1,66, -2,1, -2,52 ммоль/л соответственно) и ППГ (-2,42, -2,1, 3,0 ммоль/л соответственно). Целевых значений HbA1c≤7,0 % достигли 54, 60 и 32 % пациентов в 1, 2 и 3-й группах лечения соответственно. При этом согласно результатам НМГ, интенсификация сахароснижающей терапии вилдаглиптином не приводила к увеличению риска гипогликемии, даже в группе пациентов, получающих гликлазид; кроме того, период нормогликемии (глюкоза в крови - 3,9-7,8 ммоль/л) за 12 нед увеличился на 26 % у пациентов 1-й группы (р<0,001), на 22,6 % у пациентов 2-й группы (р<0,005) и на 33 % у пациентов 3-й группы (р<0,001). Это является важным выводом, подтверждающим не только эффективность, но и безопасность применения вилдаглиптина на всех этапах терапии СД. Также по данным контрольного НМГ продемонстрировано значимое снижение вариабельности гликемии во всех трех группах. Учитывая, что, по данным ряда исследований, резкие колебания гликемии в течение суток в равной степени с длительной гипергликемией являются причинами развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД, уменьшение гликемической нестабильности позволяет значительно улучшить отдаленный прогноз заболевания.

Известно, что далеко не всегда результаты проведенных клинических исследований находят подтверждение в рутинной практике, так как результаты доказательных исследований подтверждают эффективность и безопасность того или иного препарата для популяции пациентов в целом, а не для каждого конкретного пациента. Показательными были результаты наблюдательной программы ≪Эффективность препарата Галвус Мет в реальной клинической практике врача-эндокринолога≫, которая стартовала в Москве в сентябре 2010 г. [31]. Программа включала пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии при монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), которым назначали фиксированную комбинацию Галвус Мет 50/1000 2 раза в сут. Длительность наблюдения составила 12 мес с промежуточным контролем через 3 и 6 мес. Участниками стали 200 врачей-эндокринологов и 3200 пациентов с СД2. Терапия препаратом Галвус Мет в течение года обеспечивала достоверное улучшение гликемического контроля (снижение гликемии натощак на 2,4 ммоль/л, снижение HbA1c на 1,5 %), в 5,5 раза уменьшилось число пациентов, испытывающих гипогликемию, не отмечалось повышения массы тела, побочных явлений терапии выявлено не было, 95 % пациентов выразили удовлетворенность проводимым лечением. Основной целью многоцентрового наблюдательного исследования EDGE (эффективность контроля диабета вилдаглиптином и комбинацией вилдаглиптина с метформином) было сравнение эффективности и безопасности вилдаглиптина в сравнении с другими режимами терапии ПССП у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии на монотерапиии метформином в условиях реальной клинической практики [32]. Исследование проводилось в 27 странах с участием 45 868 пациентов.

Пациенты включались в одну из когорт: вилдаглиптин или другие ПССП. В России в исследование было включено 1650 пациентов: 921 - в когорту вилдаглиптина, 729 - в когорту сравнения. Эффективность оценивалась по динамике HbA1c и по значению комбинированной конечной точки - количеству пациентов, ответивших на лечение (HbA1c<7 %) без доказанных эпизодов гипогликемии и набора массы тела (>5 %) после 12 мес наблюдения.

По результатам анализа когорты российских пациентов, количество отвечающих на терапию при отсутствии нежелательных явлений (таких как гипогликемия, набор массы тела, НЯ со стороны ЖКТ и периферические отеки) было выше в группе вилдаглиптина. Также отмечено более значимое снижение уровня НbA1c в группе вилдаглиптина, чем в группе сравнения (1,3 % и 0,8 % соответственно). Целевых значений HbA1c достигли 58,3 % пациентов в группе вилдаглиптина и 34,9 % в группе сравнения.

При этом количество учтенных гипогликемических эпизодов было значительно выше в группе сравнения. Таким образом, исследование комбинаций вилдаглиптина с метформином и другими ПССП в реальной клинической практике на большом количестве пациентов показало высокую сахароснижающую эффективность этих комбинаций и высокую степень безопасности, особенно в отношении развития гипогликемических эпизодов в сравнении с другими режимами сахароснижающей терапии [33]. После публикации мировых данных EDGE, Ahren B и соавт. провели сравнение полученных результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и реальной клинической практики. Было подтверждено, что сахароснижающая эффективность вилдаглиптина в комбинации с метформином в рутинной клинической практике была идентична таковой в РКИ, в то время как добавление к терапии метформином ПСМ не обеспечивало в реальной клинической практике динамики снижения HbA1c, показанной в РКИ [34].

Фармакоэкономическая эффективность комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин была доказана в рамках исследования, которое включало сравнение двух схем сахароснижающей терапии: фиксированную комбинацию Галвус Мет 50/1000 мг и комбинацию 2 препаратов - глимепирида (4 мг) и метформина (1000 мг) [35]. По результатам проведенного анализа, было показано, что фиксированная комбинация вилдаглиптин + метформин является экономически приемлемой альтернативой классической схеме глимепирид + метформин в плане интенсификации лечения больных СД2. Клиническая эффективность (HbA1c<7 %) применения фиксированной комбинации Галвус Мет была сравнимой с таковой комбинации двух ПССП (глимепирид + метформин). При этом применение схемы глимепирид + метформин сопровождалось большим числом гипогликемических состояний и приростом массы тела. Значение показателя качества жизни (QALY) за счет лучшего профиля безопасности оказалось выше в группе вилдаглиптин + Мет.

Это определило значение показателя ≪затраты-полезность≫ (ICUR) при модификации схем терапии в пределах 732 тыс. руб. на достижение одного года качественной жизни для одного пациента, что в 2 раза ниже значения ICUR с позиций порога готовности платить для РФ.

В настоящее время во всем мире оценена роль ингибиторов ДПП-4 в успешном управлении СД2. Применение препаратов данной группы на различных этапах терапии включено в совместный алгоритм Американской диабетологической ассоциацией (ADA) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) и Международной федерации диабета (IDF).

Учитывая все вышесказанное, приходится признать, что на сегодняшний день вилдаглиптин по праву может называться препаратом, способным обеспечить наиболее физиологичный и патогенетически обусловленный контроль гликемии, благодаря глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и регуляции выработки глюкагона α-клетками. Появившись в нашей стране пять лет назад, вилдаглиптин зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат, позволивший существенно расширить возможности терапии СД2 на всех этапах. Следует отметить, что в настоящее время вилдаглиптин (Галвус и фиксированная комбинация Галвус Мет) является самым назначаемым препаратом из группы ингибиторов ДПП-4 в России.

Литература

1. Bayliss W.M., Starling E.H. The mechanism of pancreatic secretion // J. Physiol. - 1902. - Vol. 28. - P. 325-353.

2. Moore B. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous // Biochem. J. - 1906. - Vol. 1. - P. 28-38.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа: Практическое руководство для врачей. - М.: Дипак, 2010. - 92 с.

4. Zunz E., La Barre J. Contributiona a l’etude des variations physiologiques de la secretion interne du pancreas: Relations entre les secretions externe et interne du pancreas //Arch. Int. Physiol. Biochim. - 1929. - Vol. 31. - Р. 20-44.

5. La Barre J. Sur les possibilite´s d'un traitement du diabete par l'incretine // Bull. Acad. R. Med. Belg. - 1932. - Vol. 12. - P. 620-634.

6. Elrick H. et al. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - Vol. 24. - P. 1076-1082.

7. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. New interpretation of oral glucose tolerance // Lancet. - 1964. - Vol. 2. - P. 20-21.7.

8. Виллхауэр Э. Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4 // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 118-120.

9. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2929-2940.

10. Deacon C.F., Johnsen A.H., Holst J.J. Degradation of glucagonlike peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 952-957.

11. Hansen L., Deacon C.F., Orskov C. et al. Glucagon-like pep-tide-1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine //Endocrinology. - 1999. - Vol. 140. - Р. 5356-5363.

12. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes // Diabetologia. - 1986. - Vol. 29. - P. 46-52.

13. Vaag A.A. Holst J.J., Volund A., Beck-Nielsen H.B. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non-insulindependent diabetes mellitus (NIDDM) - evidence for decreased glucagons-like peptide-1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins // Eur. J. Endocrinol. - 1996. - Vol. 135. - P.425-432.

14. Kjems L.L., Hoist J.J., Volund A., Madsbad S. The infl uence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 380-386.

15. Rothenberg P., Kalbag J., Smith H., Gigerich R. et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-Dpp 728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans // Diabetes. - 2000. - Vol. 49 (Suppl. 1). - P. A39.

16. Ahren B., Landen-Olsson M., Jansson P.A. et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2078-2084.

17. Goke B. et al. Effi cacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin //Horm. Metab. Res. - 2008. - Vol. 40. - P. 892-895.

18. Bosi E., Dotta F., Jia Y., Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. - 2009 May. - Vol. 11 (5). - P. 506-515.

19. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 890-895.

20. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty-two week effi cacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11 (2). - P. 157-166.

21. Lukashevich V., Wang M., Del Prato S. et al. Vildagliptin effi cacy and safety in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on dual metformin plus sulphonylurea therapy. Poster 856, presented at EASD 2012.

22. Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D. et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes // Diabetologia. - 2007 Jun. - Vol. 50 (6). - P. 1148-1155.

23. Ved P., Shah S. Evaluation of vildagliptin and fi xed dose combination of vildagliptin and metformin on glycemic control and insulin dose over 3 months in patients with type 2 diabetes mellitus // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. S110-S113.

24. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Clinical experience with vildagliptin in the management of T2D in a patient population >75 years: a pooled analysis from a database clinical trials // Diabetes Obes. Metab. - 2010. - Vol. 13 (1). - P. 55-64.

25. Lukashevich V., Schweizer A., Shao Q. et al. Safety and effi cacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial //Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13. - P. 947-954.

26. Kothny W., Shao Q., Groop P.-H., Lukashevich V. Oneyear safety, tolerability and effi cacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment // Diabetes Obes. Metab. - 2012 Nov. - Vol. 14 (11). - P. 1032-1039. Epub 2012 Jul

27. Ban K., Hui S., Drucker D.J., Husain M. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin-based therapies // J. Am. Soc. Hypertens. - 2009. - Vol. 3. - P. 245-259.

28. Wang Q., Li L., Wong V., Rhodes C., Brubaker P.L. Glucagonlike peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of proteinkinase B in pancreatic INS-1 beta cells // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47 (3). - P. 478-487.

29. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К., Шурупова Т.А. и др. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. - 2012. - № 10. - C. 79-86.

30. Аметов А.С., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Влияние комбинации метформина и вилдаглиптина на показатели углеводного и жирового обменов у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. - 2014. - № 5 (278). - С. 19-25.

31. Аметов А.С., Абаева Ф.Т. Современные возможности коррекции углеводного обмена в рамках ранней интенсификации лечения // Клин. фармакол. и тер. - 2012. - № 2. - С. 65-69.

32. Анциферов М.Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 - новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа: опыт применения препарата Галвус мет в реальной клинической практике в Москве // Фарматека. - 2011. - № 16. - С. 64-68.

33. Mathieu C., Barnett A.H., Brath H. et al. Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. other oral agents in type 2 diabetes: A real-life worldwide observational study (EDGE) // Int. J. Clin. Pract. - 2013. - P. 1-10.

34. Галстян Г.Р. Российские результаты международного исследования EDGE: эффективность и безопасность вилдаглиптина в сравнении с другими ПССП у пациентов с СД2 // Сахарный диабет. - 2013. - № 2. - С. 82-87.

35. Ahren B., Mathieu C., Bader G. et al. Effi cacy of vildagliptin versus sulfonylureas as add-on therapy to metformin: comparison of results from randomised controlled and observational studies // Diabetologia. - 2014. Mar 29. DOI 10.1007/s00125-014-3222-z.

36. Аринина Е.Е., Рашид М.А., Анциферов М.Б. Фармакоэкономический анализ преимуществ комбинированной инкретиновой терапии у больных сахарным диабетом 2 типа на примере вилдаглиптина // Фарматека. - 2013. - № 5. - С. 52-57.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»