Висцеральное ожирение в настоящее время рассматривается в качестве основного фактора риска развития сахарного диабета типа 2 (СД2) и ассоциированных с ожирением метаболических нарушений, к которым относятся дислипидемия, артериальная гипертензия, а также атеросклеротические процессы, обусловливающие высокую сердечнососудистую заболеваемость и смертность. Доказана положительная роль снижения массы тела, способствующего профилактике нарушений углеводного обмена, а у пациентов с СД2 на фоне висцерального ожирения, как правило, сопровождающегося достижением хорошего гликемического контроля.
Висцеральная жировая ткань является важным эндокринным и паракринным органом. Адипоциты секретируют цитокины - лептин, грелин, ФНО-α, интерлейкины, адипонектин и многие другие. Синтез некоторых цитокинов регулируется существующей отрицательной или положительной обратной связью в системе гипоталамо-гипофизарной оси. Висцеральная жировая ткань относится к инсулинзависимым тканям.
В норме отмечаются значительные гендерные различия в распределении жировой ткани (подкожного и висцерального депо) и ее гормональной активности. Обнаружены и этнические различия. Распределение жировой ткани обусловлено генотипом пациента.
Выявлены гены, вносящие свой вклад в развитие ожирения, и установлено, что ожирение является полигенным заболеванием. Количество жировой ткани определяется степенью физической активности, оказывающей влияние на пенетрантность генов ожирения.
Показано, что у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена и СД2 эндокринная функция жировой ткани нарушается. Прежде всего, на фоне избыточного количества висцеральной жировой ткани отмечаются гиперинсулинемия, гиперлептинемия, гипергрелинемия и гипоадипонектинемия, в настоящее время диагностируемые с помощью рутинных клинико-лабораторных методов. У пациентов с СД2 на фоне висцерального ожирения, как правило, регистрируются изменения, называемые диабетической липидной триадой - гипертриглицеридемия, снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и, наоборот, повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Отмечено, что при плохом гликемическом контроле в портальную венозную систему поступает избыточное количество токсичных свободных жирных кислот, что способствует развитию печеночной инсулинорезистентности и дислипидемии. Дислипидемия, в свою очередь, ответственна за прогрессирование атеросклеротического процесса, вносящего определяющий вклад в развитие фатальных и нефатальных осложнений СД2. На рис. 1 представлена схема развития патологических процессов на фоне висцерального ожирения. Висцеральная жировая ткань в сравнении с подкожной жировой тканью обладает уникальными молекулярными свойствами с высокой липолитической активностью и усиленной секрецией провоспалительных цитокинов [1]. Висцеральная жировая ткань способствует развитию инсулинорезистентности, усиливая высвобождение инсулина и проинсулина из β-клеток. Уровень инсулина, превышающий физиологический, ускоряет атерогенез посредством активации эндотелиальной МАРК (протеинкиназы). Преадипоциты секретируют множество адипоцитокинов, вовлеченных в патогенез развития артериальной гипертензии, дислипидемии и воспаления. Важно, что висцеральное ожирение ответственно не только за риск развития СД2 и его прогрессирование, но и обусловливает связанную с этим заболеванием высокую смертность [2]. Таким образом, ожирение рассматривается не только как косметическая проблема, связанная с увеличением количества жировой ткани, но и как фактор риска высокой смертности и летальности вследствие ожирение-ассоциированных заболеваний.
Как подчеркивает G.M. Reaven, рассматривая проблему взаимосвязи кардиокаскулярных событий, СД2 и артериальной гипертензии с висцеральным ожирением, не все пациенты с повышенным ИМТ являются инсулинорезистентными, но все инсулинорезистентные пациенты имеют высокий ИМТ и нарушение действия инсулина [4].
Придается значение оценке не только количества общего жира per se, но и характеру распределения жировой ткани. Установлено, что андроидный тип распределения жира в большей степени ассоциирован с висцеральным жировым депо и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечнососудистой смертности. На распределение жировой ткани оказывают влияние возраст, пол и этническая принадлежность. Например, установлено, что афроамериканки имеют меньшее депо висцерального жира в сравнении с белыми женщинами, а максимальный процент жировой висцеральной ткани, по данным DEXA, отмечается у латиноамериканок. Показано, что в сравнении с кавказоидами у азиатских женщин чаще встречается неалкогольная жировая болезнь печени, а уменьшение общего ожирения сопровождается увеличением объема депо висцерального жира [5].
В последнее время внимание исследователей обращено на периваскулярную жировую ткань, в частности на эпикардиальную, вследствие оказываемого ею эндокринного и паракринного влияния на коронарные артерии [6, 7]. Установлено, что периваскулярная жировая ткань, составляя лишь 3% общего жирового депо, обладает высокой активностью и хорошо коррелирует с оценкой сердечно-сосудистого риска (рис. 2). При ожирении периваскулярная ткань способствует развитию инсулинорезистентности и сосудистой дисфункции. Регулируя сосудистую вазодилатацию, инсулин-опосредованную вазореактивность и перфузию мышц, периваскулярная жировая ткань может контролировать захват глюкозы мышечной тканью [7].
Таким образом, оценка риска развития нарушений углеводного обмена, прогноза течения СД2, кардиои цереброваскулярного метаболического риска неразрывно сопряжена с количественной оценкой висцерального ожирения.
Количественные методы оценки висцерального ожирения
Прямые методы позволяют провести непосредственное измерение как общего количества жировой ткани, так и ее подкожного и висцерального депо.
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - Dual-Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) - рассматривается в качестве "золотого стандарта" оценки распределения жировой ткани и позволяет определить процент общей жировой ткани и процент висцеральной жировой ткани. Высокая стоимость исследования, лучевая нагрузка и длительность процедуры ограничивают использование этого метода в рутинной клинической практике.
В некоторых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) метод DEXA был использован для оценки эффективности тестируемого препарата в отношении снижения массы тела. Так, в исследовании LEAD-2 программы LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes - эффекты и действие лираглутида при диабете) отмечена положительная динамика массы тела на фоне введения лираглутида в сравнении с получавшими плацебо и препарат сравнения глимепирид.
Продемонстрировано, что наряду со снижением массы тела и ИМТ (более выраженном при большем исходном значении ИМТ), отмечается снижение процентного содержания общей жировой ткани, преимущественно ее абдоминального депо, что сопровождается уменьшением окружности талии (ОТ) и процентного содержания висцерального жира (рис. 3). При оценке горизонтальных послойных изображений в некоторых исследованиях выявлено, что процент содержания жировой ткани соответствует ее процентному содержанию в срезе L4-L5. Другие исследователи предлагают отдавать предпочтение срезу, проходящему через L1-L2. При автоматическом подсчете процента общего депо жировой ткани и его компартментов учитывается площадь сечения среза с плотностью от -50 до -250 ЕдН.
Биоимпедансометрия позволяет мониторировать состав тела человека при прохождении тока заданной частоты, скорость проведения которого различна в жировой и мышечной ткани. Важно, что метод позволяет оценить процентный состав мышечной, общей жировой и висцеральной жировой тканях. Ограничениями метода являются искажение результатов при наличии отеков и патологии кожи (например, гипергидроз, гиперкератоз), а также невозможность применения биоимпедансометрии у лиц с имплантированными кардиостимуляторами и эндопротезами, а также у пациентов с нарушениями сердечного ритма и у беременных.
Антропометрические индексы для оценки висцерального ожирения, как правило, являются суррогатными расчетными параметрами. К ним относятся ИМТ, ОТ, соотношение окружностей талии и бедер (ОТ/ОБ) и более сложные индексы, выявляющие зависимость между развитием метаболических нарушений и антропометрическими данными. Важно, что ОТ и ОБ являются величинами, пропорциональными площади сечения тела в горизонтальной плоскости, а рост отражает вертикальный размер. Таким образом, произведение данных показателей позволяет косвенно судить об объеме тела, а отношение массы тела к его объему пропорционально плотности тела. Плотность тела, как правило, оказывается меньшей у пациентов с избыточным количеством жировой ткани, поэтому расчетные индексы представляют собой различные формулы с участием ОТ, ОБ, роста или массы тела. Использование антропометрических индексов наиболее эффективно в том случае, если прослеживается однозначная зависимость между значением индекса и риском развития метаболических нарушений. Предпочтительно, чтобы характер этой зависимости был линейным или приближался к нему. Важно также, чтобы количественная оценка была проведена в отношении не только общей жировой ткани, но и ее висцерального депо.
Индекс массы тела (ИМТ) - классический индекс, широко используемый в рутинной клинической практике и оценивающий общее количество жировой ткани. Данный индекс пропорционален плотности тела человека, т.е. отношению массы тела и его объема.
Значение ИМТ позволяет стратифицировать классы ожирения: чем выше значение ИМТ, тем большими, как правило, оказываются объем депо висцеральной жировой ткани и интенсивность оказываемого ею негативного воздействия. ИМТ является наиболее часто используемым индексом для оценки ожирения в РКИ.
Между тем однозначно четкая корреляция между ИМТ и степенью метаболических нарушений не прослеживается. Даже отмечаются парадоксальное уменьшение сердечно-сосудистой смертности и менее тяжелое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточной массой тела и первым классом ожирения в сравнении с пациентами, имеющими нормальную массу тела [9]. Тем не менее в исследовании M. Guasch-Ferrе’ [10] ИМТ расценивался как наиболее точный предиктор развития артериальной гипертензии у пожилых. Имеются расовые и этнические различия в определении нормальных значений ИМТ.
Так, у пациентов азиатского происхождения границы классов ожирения закономерно смещаются в сторону снижения, так как процент висцерального жира оказывается избыточным при более низком ИМТ [5]. Таким образом, ИМТ оценивает лишь тучность (общее ожирение), не делая различие между жировой и мышечной тканью.
Окружность талии (ОТ). При рассмотрении заболеваемости и частоты встречаемости СД2 внимание исследователей было обращено на группу пациентов с ИМТ, соответствующим нормальным значениям при клинически выраженных метаболических нарушениях. Выявлено, что пациенты этой группы имели избыточное количество висцеральной жировой ткани и более высокое значение ОТ. Предположение об увеличении объема депо висцерального жира при повышении ОТ легло в основу разработки критериев метаболического синдрома ATP-III, согласно которым ОТ не должен превышать 80 см у женщин и 94 см у мужчин.
При ретроспективной оценке данных РКИ было выявлено, что ОТ является более надежным предиктором развития кардиоваскулярных осложнений и смертности, чем ИМТ [11, 12]. ОТ оказался также лучшим предиктором утолщения intima media общей сонной артерии, маркера развития атеросклероза [13]. Показано, что ОТ является также наиболее точным предиктором развития СД2 в сравнении с ИМТ, при этом риск развития СД2 достоверно повышался при ОТ>93см у мужчин и ОТ>82 см у женщин. При нормальном ИМТ риск развития СД2 у женщин с ОТ>88 см в 4 раза выше в сравнении с ОТ<80 см [14].
Отношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) традиционно рассматривается как маркер гиноидного (<0,85) и андроидного (>1,0) распределения жировой ткани. Избыточное количество висцеральной жировой ткани и повышенный кардио- и цереброваскулярный риск ассоциируются именно с андроидным ожирением [15, 16]. Клиническая значимость данного показателя в настоящее время постепенно снижается в связи с внедрением и валидацией других антропометрических индексов. На рис. 4 представлено распределение относительного риска смертности в зависимости от ИМТ в группе лиц среднего и пожилого возраста, в соответствии с которым более выраженное негативное влияние высокого ИМТ на показатели смертности отмечается у лиц возрастноц группы 30-64 лет. У пожилых более высокий ИМТ увеличивал риск смерти незначительно. Во всех возрастных группах ИМТ и ОТ/ОБ оказывали независимое влияние на показатели смертности [2].
Отношение окружности талии и роста (ОТ/Рост).
Использование метода регрессионного анализа показало, что данный индекс может служить лучшей скриниговой моделью оценки кардиоваскулярного риска, превосходя значимость ИМТ и ОТ. Статистический анализ, включивший более 300 тыс. взрослых пациентов - представителей разных этнических групп, продемонстрировал значительно более сильную корреляцию в отношении индекса ОТ/Рост в сравнении с ОТ и ИМТ при СД2, артериальной гипертензиии сердечно-сосудистых заболеваниях и их осложнениях [17]. В профильном исследовании, включившем 7447 испанских пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском убедительно показано, что в группе пожилых пациентов индекс ОТ/Рост (данные РКИ PREDIMED) наиболее точно оценивает риск развития СД2, обнаружения гиперликемии, атерогенной дислипидемии и метаболического синдрома [10]. У 2952 корейских граждан, имеющих нормальные значения ИМТ и ОТ, выявлена сильная корреляция между ОТ/Рост и сердечно-сосудистым риском [18]. Важно отметить, что индекс Т/Рост не предполагает взвешивание пациента и имеет очень простую интерпретацию: "окружность талии не должна превышать половины роста пациента".
BAI (The Body Adiposity Index) - ИОТ (индекс ожирения тела: (ОБ, см) / (Рост, м) -1,5-18) был предложен R.N. Bergman в 2011 г. для оценки процента жировой ткани без необходимости коррекции на пол и возраст.
При расчете BAI не предусматриваются определение массы тела пациента и использование каких-либо инструметальных приборов. Для разработки индекса использованы данные РКИ BetaGene, в которое были включены пациентки мексиканского происхождения с гестационным СД в предшествующий исследованию 5-летний период, а также их сибсы. Впервые индекс был применен в исследовании TARA (Triglyceride and Cardiovascular Risk in African-Americans), он продемонстрировал высокую конкордантность с процентным содержанием жировой ткани [19]. Ограничениями для использования индекса стали его разработка и проверка соответствия лишь среди афроамериканцев и мексиканцев. В связи с этим следующий шаг был сделан в направлении оценки использования индекса BAI у кавказоидов.
ABSI (A Body Shape Index) или ИФТ (ИФТ = ОТ /[(ИМТ2/3)×(Рост1/2)]) предложен для оценки риска смертности и имеет невысокую корреляцию с ростом, массой тела и ИМТ. Антропометрический индекс позволяет предсказать степень риска преждевременной смерти. Индекс разработан в ходе оценки данных исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) 1999-2004, включившем 14 105 человек, причем 828 из них умерли в течение 5 лет. При создании ABSI была принята во внимание прямопропорциональная зависимость между смертностью и ОТ. Однако зависимость ОТ от возраста имеет куполообразную форму, а индекс ABSI - линейную прямопропорциональную, что наиболее предпочтительно (рис. 5). Более высокое значение ABSI свидетельствует о повышенном мортальном риске [20]. В исследовании NHANES принимали участие представители белой расы, афроамериканцы и мексиканцы. При анализе этнических подгрупп была выявлена корреляции смертности и индекса ABSI у представителей белой расы и афроамериканцев, в то время как у мексиканцев подобная зависимость не прослеживалась.
Сравнительная оценка антропометрических индексов в диабетологии
В настоящее время проводятся тестирование и сопоставление эффективности антропометрических индексов в разных этнических популяциях, возрастных группах, у пациентов с различным риском развития СД2, сердечно-сосудистых заболеваний, оцениваются гендерные различия и т.д. Проводятся эпидемиологические исследования для выявления наиболее точной корреляции индексов в различных этнических популяциях.
Профильное исследование DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk-Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment), включившее 5377 пациентов, не страдавших заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, продемонстрировало, что ОТ/Рост и ОТ являются лучшими предикторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний в сравнении с ИМТ и ОТ/ОБ, однако данные отличия не следует рассматривать как значимые [11] Систематический обзор L.M. Browning и соавт. [21], охвативший данный 38 РКИ, подтвердил, что в 22 из них индексы ОТ/Рост и ОТ рассматривались как наиболее точные для прогноза сердечно-сосудистого риска в сравнении с ИМТ. Так, площадь под ROC-кривой составила 0,704 при оценке индекса ОТ/Рост, в то время как для ОТ и ИМТ данная величина соответствовала лишь 0,693 и 0,671. После метаанализа поступило предложение использовать данный индекс в качестве клинической скрининговой модели.
Канадские исследователи, пересмотревшие данные исследования Canadian Heart Health Follow-Up Study (1986-2004; 8061 взрослых участников в возрасте 18-74 лет) в ключе антропометрических мортальных индексов, предлагают расценивать ИМТ и ОТ как наиболее сильные предикторы общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований [22] При оценке маркеров сердечно-сосудистого риска (гипертриглицеридемия, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, повышение гликемии натощак, артериальная гипертензия) в метаанализе S.B. van Dijk, обобщившем данные антропометрического и метаболического исследований 45 757 пациентов, выявлено определяющее значение индекса ОТ в сравнении с ИМТ, ОТ/ОБ и ОТ/Рост [18].
В исследование с дизайном "случай-контроль" было включено 1 137 пациентов для оценки вклада общего и висцерального ожирения в увеличение риска инсульта и транзиторных ишемических атак. Выявлена положительная ассоциация между цереброваскулярным риском и ИМТ, при этом лучшим предиктором развития цереброваскулярных осложнений стали оцениваемые в этом исследовании индексы ОТ и ОТ/ОБ в сравнении с ИМТ [23]. В исследовании MORGAM (MOnica Risk, Genetics, Archiving and Monograph), оценивавшем случаи развития инсульта в течение 11 лет у 1130 из 54 717 участников, выявлена ассоциация развития инсульта с ОТ, ОТ/ОБ и ОТ/Рост (возрастание относительно риска при увеличении показателя на одно стандартное отклонение составило соответственно 1,19; 1,14; 1,50 у мужчин и 1,19; 1,08; 1,31 - у женщин). Лучшим предиктором развития инсульта стал индекс ОТ/Рост [24].
Индекс BAI был предложен на основе оценки антропометрических данных афроамериканцев и латиноамериканцев. В продолжение последнего года опуб-ликован ряд исследований, оценивших валидацию данного индекса у пациентов других рас и этнических групп. Так, ОТ расценивается как лучший предиктор развития СД2 в сравнении с ИМТ и BAI среди европейских пациентов. Этот вывод был сделан группой M.B. Schulze после проведения регрессионного анализа и ретроспективного рассмотрения данных РКИ TULIP (Tu¨bingen Lifestyle Intervention Program) (138 мужчин, 222 женщин), EPIC-Potsdam study (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) (9729 мужчин, 15 438 женщин) и KORA (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg) (5573 мужчин, 5628 женщин) [25].
D.S. Freedman выполнил ретроспективное сравнение процентного содержания жира, рассчитанного по формуле Бергмана, с инструментальными данными DEXA у 1151 пациента. После проведения поправки на возраст оказалось, что данные DEXA хорошо коррелируют с BAI, ОТ, ОБ и ИМТ. Отмечены гипердиагностика расчета объема жировой ткани по индексу BAI у 2,5% мужчин и 4% женщин и сопоставимость информации, полученной при расчете данного индекса, с ОТ и ИМТ [26].
Литературные данные об использовании индекса ABSI в других исследованиях в настоящий момент отсутствуют.