Клинико-гормональные характеристики и их взаимосвязь с объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией

• Дудина Маргарита Андреевна
• Догадин Сергей Анатольевич

Резюме

Изучение секреторной активности СТГпродуцирующих аденом гипофиза, а также особенностей взаимосвязей между клинико-гормональными показателями и объемом опухоли позволит дифференцированно подходить к выбору лечебной стратегии и мониторированию больных акромегалией.

Ключевые слова:акромегалия, соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста-1, ОГТТ, соматотропинома

Акромегалия - тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим периостальным поражением костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез [1, 2]. Трудности в ведении больного с акромегалией обусловлены запоздалой диагностикой заболевания, множественностью патоморфологических вариантов строения опухоли, а также сложностью интерпретации клинико-гормональных показателей активности заболевания ввиду вариабельности секреции СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), а также нередким расхождением показателей их уровней в периферической крови [3]. Существуют различные методы оценки уровня СТГ у пациентов с акромегалией. Многие используют однократное определение базального уровня СТГ либо дополнительно измеряют уровень его подавления в ходе выполнения орального глюкозoтолерантного теста (ОГТТ). Другие, основываясь на физиологических колебаниях уровня гормона роста в течение суток, проводят пятикратное мониторирование СТГ в течение дня [4]. Кроме того, в настоящее время установлено, что клинико-лабораторные показатели, отражающие характер секреции гормона при акромегалии могут указывать не только на исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза, но и показывать эффективность проводимого лечения [5]. В связи с этим выявление особенностей секреторной активности соматотропиномы позволяет дифференцированно подходить к выбору лечебной стратегии и мониторированию функционирования СТГ-секретирующей аденомы гипофиза при акромегалии.

Цель - изучить корреляции между клиникогормональными показателями активности заболевания и объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией.

Материал и методы

Проведена оценка клинико-гормональных показателей активности заболевания у 106 больных акромегалией Красноярского краевого регистра. Возраст больных колебался от 27 до 77 лет и в среднем составил

51,81±11,89 лет. Длительность латентного периода акромегалии варьировала от 1 года до 25 лет, медиана составила 4,67 лет [1,29-7,37]. Показатели активной стадии акромегалии основывались на международном соглашении участников Гипофизарного общества и Европейской нейроэндокринологической ассоциации [6] и включали в себя следующие положения: клинические признаки активности процесса, превышение уровня СТГ в сыворотке крови более 0,4 нг/мл натощак, содержание ИРФ-1 выше соответствующей возрастной и половой нормы, а также отсутствие подавления секреции СТГ до уровня менее 1 нг/мл при проведении ОГТТ с 75 г глюкозы. Клиниколабораторная ремиссия заболевания диагностировалась при снижении уровня СТГ натощак до уровня менее 2,5 нг/мл, а также при подавлении секреции СТГ в ходе выполнения ОГТТ с 75 г глюкозы до уровня менее 1 нг/мл (вплоть до неопределяемых цифр). Уровень СТГ и ИРФ-1 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов СТГ ELISA (DBC, Канада) и ИРФ-1 ELISA (IDS, США). Референсный диапазон базального уровня СТГ для взрослых соответствовал чувствительности метода определения и составлял 0,06-5,0 нг/мл. Глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы для выяснения степени активности акромегалии выполняли, измеряя исходный уровень СТГ в плазме крови и сравнивая с показателями СТГ через 30, 60, 90 и 120 мин после выполнения теста. Активная стадия акромегалии регистрировалась при отсутствии снижения концентрации СТГ ниже 1 нг/мл за период проведения теста. Концентрация ИРФ-1 у обследуемых больных в последующем сопоставлялась с возрастными и половыми нормами по таблицам лаборатории Esoterix (США). Для получения данных группы контроля было обследовано 85 неродственных здоровых людей (в возрасте 22-70 лет). Состояние хиазмально-селлярной области в дебюте заболевания оценивалось по данным МРТ гипофиза с контрастированием. МРТ области гипофиза проводилась с помощью МР-томографа "Signa Horizon LX" (General Electric, США) напряженностью магнитного поля 1,5 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. Контрастное усиление проводилось путем внутривенного введения 4 мл/кг Йогексола (Омнипак, Никомед, Ирландия) или 0,1 мл/кг Магневиста (Шеринг, Германия).

При использовании контрастного вещества минимальный размер визуализируемых образований составлял 2 мм.

При максимальном линейном размере опухоли: 1 см и менее - регистрировалась микроаденома; более 1 см - макроаденома. При оценке объемных характеристик опухоли учитывали направление роста, структуру, характер распространения и максимальный линейный размер соматотропиномы в сагиттальной (переднезадней), фронтальной (верхненижней), аксиальной (поперечной) плоскостях. Объем опухоли гипофиза определяли по формуле G. Di Chiro & K. B. Nelson [7]. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoftInc., США). Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м процентилем (Me [С 25 и С 75 ]), а также в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (М±SD) в случае нормального распределения показателей. Сопоставление значений признака на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием непараметрического дисперсионного анализа по Фридмену (Friedman ANOVA).

При сравнении двух связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Анализ связи признаков проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Клиническая картина в дебюте заболевания, как следует из анализа анкет регистра, характеризовалась разнообразием проявлений и указывала на вовлечение в патологический процесс практически всех органов и систем (табл. 1). Представленные анамнестические данные свидетельствуют о том, что большинство больных уже на момент постановки диагноза имели макроаденому гипофиза (табл. 2).

Согласно представленным критериям, у 88 (83,03 %) больных диагностирована активная стадия акромегалии: уровень базального СТГ составил 16,91 нг/мл [7,39; 45,19], СТГ на 60-й и 120-й минуте ОГТТ - 10,59 нг/мл [4,29; 39,38] и 11,61 нг/мл [4,69; 33,02] соответственно. Уровень ИРФ1 у больных с активной стадией заболевания превышал верхнюю границу возрастной и половой нормы в 2-6 раз; медиана была равна 580,51 мкг/л [401,04; 801,02]. Стадия клинико-лабораторной ремиссии заболевания была диагностирована у 18 (16,98 %) больных с уровнем базального СТГ 0,29 нг/мл [0,19; 0,39] и медианой концентрации ИРФ-1, соответствующей возрастным и половым нормам, 142,05 мкг/л [77,01-188,03]. Максимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы у больных с ремиссией акромегалии составил 0,51 нг/мл.

Определенный интерес представляло исследование гормональной активности соматотропиномы гипофиза с помощью глюкозотолерантного теста, основанного на подавлении секреции СТГ после нагрузки 75 г глюкозы, вплоть до минимально определяемых цифр. Принимая во внимание пульсирующий и циркадный характер секреции СТГ, интенсивность которой модулируется физическими, стрессорными и временными факторами, существует утверждение о том, что определение базального СТГ не всегда бывает диагностически значимым, уступая по доказательной силе методу определения минимального значения величины СТГ в процессе проведения ОГТТ [8-10]. Однако в ходе проведения данного исследования, при множественном динамическом сравнении уровней СТГ у больных с активной акромегалией и клиниколабораторной ремиссией заболевания, достоверных различий между уровнем базального соматотропина и его концентрацией в ходе проведения ОГТТ не выявлено. Согласно полученным авторами данных, была выявлена сильная положительная связь между базальным содержанием СТГ и величиной СТГ на 60-й (r=+0,90; p<0,001) и на 120-й (r=+0,86; p<0,001) минуте проведения ОГТТ при активной акромегалии. Однако такого рода связь отсутствует в случае клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Можно предположить, что наличие данной корреляции у больных с клинико-лабораторными проявлениями заболевания позволяет использовать уровень базального СТГ как прогностический показатель его концентрации при проведении ОГТТ. Однако не следует забывать, что отсутствие физиологического подавления секреции СТГ в ответ на введение глюкозы наблюдается у больных, страдающих сахарным диабетом, ожирением, почечной или печеночной недостаточностью, а также у женщин, принимающих эстрогены и длительно действующие аналоги соматостатина [11, 12]. Отсутствие корреляции между базальным уровнем СТГ и уровнем СТГ, выявляемым в ходе проведения ОГТТ у пациентов, находящихся в ремиссии заболевания, указывает на то, что лабораторное подтверждение степени ремиссии акромегалии не должно ограничиваться определением только базального уровня СТГ в сыворотке крови. Вероятно, в этом случае наибольшую значимость приобретают результаты определения минимальной величины СТГ на фоне проведения ОГТТ, а также уровня ИРФ-1 в крови.

Также у больных активной акромегалией авторами была установлена умеренная корреляция между уровнем СТГ и содержанием в крови ИРФ-1 (r=+0,62; p<0,001). Аналогичная корреляция (но меньшей силы) в отношении показателей СТГ и ИРФ-1 была получена и в контрольной группе (r=+0,34; p<0,01). Примечательно, что уровень ИРФ-1 при активной акромегалии положительно коррелировал и с величиной СТГ на 60-й (r=+0,49; p<0,001) и на 120-й (r=+0,45; p<0,001) минуте проведения ОГТТ.

Результаты корреляционного анализа между уровнем СТГ натощак и в ходе выполнения ОГТТ, а также между базальным СТГ и ИРФ-1 у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания показали, что взаимосвязь между факторами роста в указанной группе отсутствует.

В связи с этим, сопоставляя полученные результаты с данными литературы [13, 14], можно предположить, что показатели ИРФ-1 и уровень СТГ в ходе выполнения ОГТТ отражают различные характеристики активности акромегалии. Если увеличенная концентрация ИРФ-1 в крови свидетельствует об интенсивной секреторной активности соматотропиномы гипофиза, то отсутствие подавления секреции СТГ в ответ на глюкозную нагрузку указывает на автономный характер опухолевой секреции. Поэтому у больных с активной формой акромегалии в данном исследовании базальная концентрация СТГ имела сходную величину с уровнем СТГ в ходе проведения ОГТТ, а уровень СТГ натощак статистически значимо коррелировал с общепринятыми показателями активности заболевания - концентрацией ИРФ-1 и уровнем СТГ, определяемым в ходе выполнения ОГТТ. Более сильная корреляция между базальным уровнем СТГ и концентрацией ИРФ-1 у больных с активной формой акромегалии обусловлена тем, что единственной причиной повышения ИРФ-1 в крови является продолжительная гиперсекреция СТГ. В то же время особенности корреляционного анализа указывают на менее выраженную связь между ИРФ-1 и концентрацией СТГ на фоне проведения ОГТТ, что отражает автономный характер секреции СТГ опухолью гипофиза, отличающийся от наблюдаемого в норме циркадного ритма [2, 4, 8].

Наиболее ценным представлялось изучить корреляцию между объемом опухолевой массы и секреторной активностью СТГ-продуцирующих аденом гипофиза, которые косвенно могут указывать на степень дифференцировки опухолевых клеток [5, 15]. В данной выборке выявлена умеренная положительная взаимосвязь (r=+0,35; p<0,001) между объемом опухоли гипофиза и уровнем СТГ в крови. Обращает на себя внимание наличие более слабой корреляции (r=+0,22; p<0,03) между концентрацией ИРФ-1 и объемом опухолевой ткани. В ходе выполнения углубленного корреляционного анализа и разделения больных на группы в зависимости от размеров опухоли оказалось, что в случае макроаденомы гипофиза коэффициент корреляции в паре СТГ и объем опухолевой ткани снижаются еще больше (r=+0,27; p=0,003). Наличие же столь слабой связи объясняется тем, что быстро растущие опухоли отличаются низкой видовой специализацией, и поэтому чем больше объем опухолевой ткани, тем ниже ее секреторная активность [14, 16].

Интересно заметить, что при наличии макроаденомы гипофиза связь между объемом опухоли и уровнем ИРФ-1 отсутствовала (r=+0,18; p=0,13), а у больных с микроаденомой гипофиза связь между основными гормональными показателями активности соматотропиномы (СТГ/ИРФ-1) и ее объемом не выявлена. Такое различие может объясняться изначальными морфофункциональными особенностями строения опухоли, а также закономерным снижением видовой специализации активно делящихся опухолевых клеток в случае макроаденомы гипофиза [5, 17].

Таким образом, наличие внутренних взаимосвязей между основными гормональными показателями активности опухоли гипофиза и ее объемом позволяет использовать их для оценки секреторной активности соматотропиномы гипофиза при акромегалии. Однако, учитывая особенности морфофункционального строения опухоли и автономность секреции гормона роста, особенно в случае макроаденомы гипофиза, а также наличие более сильной корреляции между уровнем секреции СТГ и объемом опухоли, наиболее интегрированно секреторную активность соматотропиномы у больных акромегалией отражает уровень СТГ.

Литература

1. Аметов А. С., Доскина Е. В. Акромегалия и гигантизм. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 152 с.

2. Молитвословова Н. Н. Акромегалия: Cовременные достижения в диагностике и лечении // Пробл. эндокринол. - 2011. - № 1. - С. 46-57.

3. Giustina A., Chanson P., Bronstein M. D. et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, N 7. - P. 3141-3148.

4. Sherlock M., Aragon A., Reulent R. et al. Monitoring disease activity using GH and IGF in the follow-up of 501 patients with acromegaly // J. Clin. Endocrinol. - 2009. - Vol. 71, N 1. - P. 74-81.

5. Пронин В. С., Потешкин Ю. Е., Гитель Е. П. и др. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 192 с.

6. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al. Consensus statement: medical management of acromegaly // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 737-740.

7. Di Chiro G., Nelson K. B. The volume of the sella turcica // Am. J. Radiol. - 1962. - Vol. 87. - P. 989-1008.

8. Ronchi C. L., Arosio M., Risso E. et al. Adequacy of current postglucose GH nadir limit (<1 microg/L) to define long lasting remission of acromegalic disease // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66, N 4. - P. 538-542.

9. Jorgensen J., Moller L., Krag M. et al. Effects of growth hormone on glucose and fat metabolism in human subjects // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 75-87.

10. Roemmler J., Otto B., Steffin B. et al. Serum leptin and ghrelin levels in active and inactive acromegalic patients during an oral glucose tolerance test // ExP. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2009. - Vol. 117, N 3. - P. 135-141.

11. Roemmler J., Bidlingmaier M., Schopohl J. Endogenous estradiol may influence IGF-I levels in acromegalic women treated with pegvisomant // Pituitary - 2010. - Vol. 13, N 1. - P. 89-93.

12. Rosenbloom A. Recombinant human Insulin-like growth factor - I (rhIGF-I) and rhIGF-I / rhIGF-I-binding protein - 3: new growth treatment options? // J. Pediatr. - 2007. - Vol. 150. - P. 7-11.

13. Пронин В. С., Молитвословова Н. Н. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. - М.: Известия, 2009. - 256 с.

14. Пронин В. С. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии: Дис. - д-ра мед. наук: 14.01.02 / Пронин Вячеслав Сергеевич. - М., 2011. - 300 с.

15. Buchfelder M., Schlaffer S.-M. Modern imaging of pituitary adenomas // Pituitary today II: New molecular, physiological and clinical aspects / Eds E. Arzt, M. Guitelman // Front. Horm. Res. - Basel: Karger. - 2010. - Vol. 38. - P. 109-120.

16. Del Porto L. A. et al. Treatment of persistent and recurrent acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Neurosci. - 2011. - Vol. 18, N 2. - P. 181-190.

16. Bajuk S., Barkan A. Assessment of the magnitude of growth hormone hypersecretion in active acromegaly: reliability of different sampling models // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 491-496.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)