Во всем мире складывается тревожная ситуация с заболеваемостью сахарным диабетом (СД). Это заставляет специалистов постоянно искать новые подходы к лечению и предупреждению грозных осложнений данного заболевания, вносящих существенный вклад в инвалидизацию населения и сопряженных с огромными экономическими потерями [15]. Сахарный диабет типа 2 (СД2) является хроническим прогрессирующим заболеванием. Постоянный рост числа больных СД позволяет отнести это заболевание к неинфекционной пандемии [19].
В настоящее время на нашей планете насчитывается 366 млн больных СД, т.е. 7% населения всего мира. Около 50% всех больных диабетом приходится на наиболее активный трудоспособный возраст 40-59 лет. Учитывая темпы распространения этого заболевания, эксперты Всемирной диабетической федерации прогнозируют, что количество больных СД к 2030 г. увеличится в 1,5 раза и достигнет 552 млн человек, т.е. будет болеть каждый 10-й житель планеты. Диабет ложится тяжелым финансовым бременем на плечи не только больных людей и членов их семей, но и на национальные системы здравоохранения и экономики [7, 19].
Медико-социальную значимость СД обусловливают тяжелые сосудистые и неврологические осложнения. Наличие СД2 повышает риск развития инсульта в 2-3 раза, хронической почечной недостаточности - в 15-20 раз, ишемической болезни сердца - в 2-5 раз, хронической сердечной недостаточности - в 2,5 раза. По данным статистики, каждые 5 с в мире умирает 1 больной СД; ежегодно умирают 4,6 млн больных. Каждый год вследствие развития осложнений СД в мире ампутируют более 1 млн нижних конечностей, более 600 тыс. больных полностью теряют зрение и около 500 тыс. пациентов начинают получать заместительную почечную терапию вследствие развития терминальной почечной недостаточности [16].
Официально в Российской Федерации ежегодно выявляется около четверти миллиона новых больных СД, но на самом деле их количество в 2-3 раза превышает этот показатель. Ежегодно в России умирает более 66 тыс. больных СД. В связи с этим в настоящее время ведется активный поиск фармакологических препаратов, влияющих не только на уровень гликемии, но и на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с СД2 [3].
Особенностями СД2 являются длительное малосимптомное течение и связанная с этим поздняя диагностика заболевания, тогда как уже на ранних этапах болезни гипергликемия приводит к развитию микро- и макрососудистых поражений. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что эффективный контроль СД позволяет снизить риск развития связанных с заболеванием осложнений. Патогенез СД2 обусловлен двумя дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы.
Вопрос о том, какой из дефектов первичен, обсуждается. ИР - это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови.
Предполагается, что резистентность к инсулину на уровне мышечной ткани генетически детерминирована и появляется намного раньше развития гипергликемии. ИР приводит к уменьшению поступления глюкозы в мышечную ткань и снижению синтеза гликогена. Синтез гликогена в мышцах играет основную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы, и нарушение этого процесса приводит к постпрандиальной гипергликемии.
Для поддержания нормогликемии в условиях ИР функциональная активность β-клеток повышается. ИР и гиперинсулинемия способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. В дальнейшем секреторная активность β-клеток снижается, нарушаются ранняя фаза и пульсовой характер секреции инсулина, повышается соотношение проинсулин/инсулин как натощак, так и после приема пищи. Развиваются нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. Снижение функциональной активности β-клеток и усугубление ИР ведут к манифестации СД2 [3, 12].
Цели лечения СД2 должны быть индивидуальными для каждого больного в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, способности пациента к самоконтролю гликемии и распознаванию гипогликемического состояния. Для основной группы пациентов показателями компенсации углеводного обмена являются уровни HbA1c<7,0%, глюкозы плазмы натощак <6,5 ммоль/л, глюкозы плазмы после еды <8,0 ммоль/л. У пожилых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет, тяжелыми сопутствующими заболеваниями в анамнезе возможна постановка менее строгих целей в отношении уровня гликемии: HbA1c <8,0% [12, 14].
Поэтапная интенсификация режима терапии: сначала от моно- к комбинированной, а затем и к инсулинотерапии, - позволяла в течение относительно длительного периода времени сохранять удовлетворительные показатели контроля гликемии при СД2, но неизбежно сопровождалась увеличением частоты развития побочных эффектов. Самыми нежелательными из них были и остаются гипогликемии, увеличение массы тела, нефро-, гепато- и кардиотоксичные эффекты. Это ограничивает применение той или иной группы препаратов [5].
Отсутствие идеального препарата для лечения больных СД2, который не только сможет обеспечить качественный и постоянный контроль уровня гликемии без увеличения массы тела, риска развития гипогликемии, а также негативного влияния на сердце, почки и печень, но и сохранит секреторную функцию β-клеток, заставило ученых продолжить поиски новых возможностей воздействия на причину возникновения и прогрессирование СД2. Тем самым научные исследования были направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством гормонов желудочно-кишечного тракта, называемых инкретинами [12]. Фармакологическая реализация инкретинового эффекта позволила достаточно широко использовать их в мировой клинической диабетологической практике. Важной отличительной особенностью данного класса сахароснижающих препаратов является одновременное позитивное воздействие на 2 патогенетических механизма СД2. Инкретины способствуют увеличению постпрандиальной глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также снижению уровня синтеза α-клетками глюкагона, интенсивности процесса печеночного глюконеогенеза. Основными инкретинами являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эндогенный ГПП-1 быстро (в течение 2 мин) расщепляется дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4). Ингибирование ДПП-4 глиптинами позволило пролонгировать время полураспада нативного ГПП-1 с нескольких минут до нескольких часов. Терапевтический потенциал глиптинов определяется физиологической концентрацией ГПП-1 [2, 18].
Современные сахароснижающие препараты должны соответствовать следующим требованиям: высокая степень безопасности, снижение показателей гликемии (не вызывающее истощения функциональной активности β-клеток), высокая сахароснижающая способность на протяжении длительного периода использования, низкая частота развития гипогликемии, отсутствие набора массы тела, положительные негликемические эффекты, удобная фармакологическая форма [2, 9].
В соответствии с обновленным консенсусом ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes, 2015) ингибиторы ДПП-4 являются перспективным терапевтическим направлением выбора препаратов первой и второй линии терапии [8].
Основная масса данных, накопленных в ходе проведения клинических исследований, касается оценки безопасности применения ингибитора ДПП-4: ситаглиптина - первого и наиболее изученного представителя класса глиптинов.
Препарат Янувия (ситаглиптин, "Merck Sharp&Doum", США) был утвержден Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) в 2006 г. и Европейским медицинским агентством в 2007 г. Многочисленные рандомизированные клинические исследования с участием ситаглиптина имеют мощную доказательную базу, которая позволяет всесторонне оценить сахароснижающие и негликемические эффекты, а также безопасность применения. Ситаглиптин используют в качестве эталонного препарата сравнения эффективности терапии [6]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, комбинации с метформином, двойных и тройных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов, комбинаций с инсулином [1, 13].
Клиническая эффективность применения ситаглиптина с метформином послужила предпосылкой к созданию первой фиксированной комбинации - Янумет (Janumet, "Merck Sharp&Doum", США) [4, 11].
Материал и методы
Авторы провели проспективное открытое клиническое исследование длительностью 24 нед для изучения эффек- тивности применения фиксированной комбинации ситаглиптин/метформин в группе пациентов с СД2. Пациент принимал участие в исследовании только при соблюдении правил надлежащей клинической практики (Good clinical practice - GСP) и при условии подписания информированного согласия.
В исследовании приняли участие 90 пациентов (45% мужчин и 55% женщин) с СД2 (длительность заболевания варьировала от 3 мес до 5 лет) и артериальной гипертензией 1-2 степени. Исходно все пациенты получали терапию препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид в дозе 5-10 мг/сут, гликлазид МВ 60-120 мг/сут или глимепирид 2-4 мг/сут) и не поддерживали удовлетворительный контроль гликемии. При этом гипотензивное лечение не меняли на протяжении всего исследования.
После включения в исследование все пациенты были переведены на фиксированную комбинацию ситаглиптин/метформин (Янумет) в дозировке 50/1000 мг дважды в день.
Исходно, на 3-м месяце терапии и в конце исследования определяли антропометрические и метаболические параметры. План обследования включал:
1. Клинический осмотр с оценкой антропометрических показателей (рост, масса тела, ИМТ, обхват талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ), измерение АД (аппарат OMRON 750 IТ). Ежемесячно выполняли электрокардиографию (ЭКГ).
2. Биохимический анализ крови с оценкой состояния липидного обмена [холестерин, триглицериды (ТГ), липопротеины высокой плотности (ЛПВП)] и углеводного обмена (гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, уровень С-пептида натощак), мочевой кислоты, печеночных трансаминаз, креатинина (биохимический анализатор Hitachi 912, использовали стандартные наборы фирмы "Roche", Швейцария). Уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда при концентрации ТГ, не превышающей 4,5 ммоль/л (400 мг/дл): ХС ЛПНП = ОХС - [ХС ЛПВП + (ТГ/2,2)] в ммоль/л.
3. Уровень HbA1c определяли на анализаторе DCA Vantage ("SIEMENS", Великобритания).
4. Состояние сосудистой стенки [скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном (СПВкф) и каротиднорадиальном (СПВкр) участках] оценивали на аппарате SphygmoCor ("AtCor Medical", Австралия).
Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью программного пакета Statistica SPSS 12.0 для Windows. Для оценки значимости межгрупповых различий использовали критерий χ2. При проверке гипотез за критический уровень значимости р принято значение 0,05.
Для оценки степени взаимосвязи количественных признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Исследование проведено в соответствии с принципами биоэтики, положительное заключение этической экспертизы принято на заседании Комиссии по экспертизе клинических исследований Регионального исследовательского этического комитета.
Результаты
Клинико-демографические характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.
&hide_Cookie=yes)
К окончанию исследования средний процент снижения уровня HbA1c, тощаковой и постпрандиальной гликемии по сравнению с исходными показателями отразил эффективность терапии Януметом у исследуемой группы больных. Так, к 24-й неделе снижение постпрандиальной гликемии составило 25% (от 10,5 до 7,8 ммоль/л), уровень глюкозы в плазме крови натощак снизился в среднем с 9,3 до 6,5 ммоль/л (-30%) (р<0,001 во всех случаях). Влияние фиксированной комбинации ситаглиптин/метформин на уровень HbA1c позволило достичь его значимого снижения - с 8,8 до 6,7% (на 24% от исходного значения, р<0,01). Уровень С-пептида увеличился на 13% (р<0,05) вследствие протективного действия комбинированной терапии с применением препаратов инкретинового ряда на функцию β-клеток поджелудочной железы (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Уровни ОХС, ЛПНП и ТГ натощак снизились у пациентов, получавших фиксированную комбинацию ситаглиптин/метформин, относительно исходных [ОХС снизился на 16,6%, ЛПНП - на 15%, ТАГ - на 53% (р<0,05)]. В то же время отмечалось значительное повышение уровня ЛПВП (23%, p<0,001) в группе пациентов, получавших комбинацию ситаглиптин/метформин (рис. 2).
В течение исследования отмечалась положительная динамика антропометрических данных. Исходно распределение ИМТ среди пациентов было следующим: ИМТ>50 кг/м2 - 9%, >30 кг/м2 - 27%, >35 кг/м2 - 37%, <30 кг/м2 - 27%. Через 6 мес терапии средний ИМТ пациентов снизился с 35 до 32 кг/м2 (8,5%).
Показатели уровня эластичности сосудов значительно улучшились за 24 нед лечения. СПВкф снизилась на 16,6% от исходного значения (p<0,05), а СПВкр - на 13,5% (p<0,05) (рис. 3).
Значительных изменений уровней мочевой кислоты, креатинина, АЛТ, АСТ в течение 24 нед терапии по сравнению с исходными значениями не отмечено (p<0,05).
Серьезных нежелательных явлений, включая гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), в течение всего периода лечения не зарегистрировано.
Заключение
Фиксированная комбинация ситаглиптин/метформин хорошо переносится, она эффективна у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых патологий и гипергликемии, не контролируемой при терапии препаратами сульфонилмочевины. Кроме эффективного гликемического контроля терапия этой комбинацией имеет статистически значимый кардиопротективный эффект, особенно важный для данной категории пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Пакус Е.Н. Эффективность и безопасность комбинации метформина и ситаглиптина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением // Сахарный диабет 2010. № 3. C. 62-65.
2. Анциферов М.Б., Аметов А.С., Зилов А.В. Ингибиторы ДПП-4: сегодня и завтра. Чего мы ждем от инкретинстимулирующей терапии? // Фарматека. 2012. № 7. С. 81-86.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., 2003.
4. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы "Диа-Да" //Сахарный диабет. 2010. № 3. C. 57-60.
5. Currie C.J., Poole C.D., Evans M. et al. Mortality and other important diabetes-related outcomes with insulin vs other antihyperglycemic therapies in type 2 diabetes // Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 2. P. 668-677.
6. Derosa G., Carbone A., D’Angelo A. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating sitagliptin action on insulin resistance parameters and β-cell function // Expert Opin Pharmacother. 2012. Vol. 13, N 17. P. 2433-2442.
7. Engel S.S., Golm G.T., Shapiro D. et al. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis // Cardiovasc. Diabetol. 2013. Vol. 12, N 1. P. 3.
8. Inzucchi S.E. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes care. 2015. Vol. 38, N 1. P. 140-149.
9. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K. et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 8. P. 1979-1987.
10. Kissow H., Hartmann B., Holst J.J. Glucagonlikepeptide1 (GLP-1) receptor agonism or DPP-4 inhibition does not accelerate neoplasia in carcinogen treated mice // Regul. Pept. 2012. Vol. 179, N 1-3. P. 91-100.
11. Modi D.K. Development and validation of analytical methods for estimation of some oral antidiabetic drugs in pharmaceutical dosage forms. 2015.
12. Morgan C.L., Poole C.D., Evans M. et al. What next after metformin? A retrospective evaluation of the outcome of second-line, glucose-lowering therapies in people with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 12. P. 4605-4612.
13. Mudaliar S., Henry R.R. The incretin hormones: from scientific discovery to practical therapeutics // Diabetologia. 2012. Vol. 55, N 7. P. 1865-1868.
14. Rathmann W., Kostev K., Gruenberger J.B. et al. Treatment persistence, hypoglycaemia and clinical outcomes in type 2 diabetes patients with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas: a primary care database analysis // Diabetes Obes Metab. 2013. Vol. 15, N 1. P. 55-61.
15. Ravassa S., Zudaire A., Diez J. Glucagon-like peptide 1 and cardiac cell survival // Endocrinol. Nutr. 2012. Vol. 59, N 9. P. 561-569.
16. Shannon R.P., Angeli F.C. Beyond glucose: cardiovascular effects of incretins and dipeptidyl peptidase-4 substrates // European Heart Journal. 2012. Vol. 14, Suppl. B. P. 14-21.
17. Williams-Herman D., Xu L., Teng R. et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin and metformin on β-cell function in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab. 2012. Vol. 14, N 1. P. 67-76.
18. Wu T. et al. Effects of sitagliptin on glycemia, incretin hormones, and antropyloroduodenal motility in response to intraduodenal glucose infusion in healthy lean and obese humans and patients with type 2 diabetes treated with or without metformin // Diabetes. 2014. Vol. 63, N 8. P. 2776-2787.
19. Zhou D. et al. Nut consumption in relation to cardiovascular disease risk and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies // The American journal of clinical nutrition. 2014. Vol. 100, N 1. P. 270-277.