Сахарный диабет типа 2 (СД2) является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов и представляет собой серьезнейшую медико-социальную проблему. Заболевание характеризуется не только нарушением обмена глюкозы, но и ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений и связанной с ними смертностью. Средняя продолжительность жизни пациентов с СД на 10 лет меньше, чем без нарушения углеводного обмена [1]. Не случайно
Американская кардиологическая ассоциация ставит знак равенства между этими заболеваниями. При этом следует отметить, что заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СД превышает ожидаемые уровни при простом суммировании рисков, указывая на непосредственное влияние гипергликемии на атеросклеротический процесс. Осложнения атеросклероза у больных СД возникают в 10 раз чаще, чем тяжелые микрососудистые осложнения, и часто выявляются задолго до постановки диагноза СД.
В структуре кардиоваскулярной смертности внезапная сердечная смерть составляет около 50% [1, 2]. Гипергликемия - одно из наиболее часто встречающихся нарушений гомеостаза у пациентов, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне СД можно объяснить несколькими причинами: гипер- и гипогликемией, дезорганизацией автономной нервной системы со снижением парасимпатической защиты. Для ответа на вопрос, может ли контроль гликемии уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий, было проведено несколько исследований UKPDS (1998), Kumamoto (2000), ACCORD (2008), IDA (2009), VADT (2009), EDIC, ADVANCE [33-39], которые не подтвердили положительного влияния интенсивного гликемического контроля на смертность пациентов от сосудистых осложнений. Особая настороженность появилась после получения результатов исследования ACCORD, где смертность в группе интенсивного контроля превышала смертность в группе стандартного контроля, что, предположительно, было связано с гипогликемией. Единственное исследование, в котором была получена тенденция к снижению макрососудистых событий - это исследование ADVANCE (рис. 1) [3].
Исследование ADVANCE
Международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diarnicron MR Controlled Evaluation) стартовало в 2001 г.
Основной задачей исследования стала оценка влияния интенсивного контроля гликемии и артериального давления на частоту развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД2, относящихся к группе высокого риска и страдающих или не страдающих артериальной гипертонией. В исследовании принимали участие 215 центров из 20 стран мира. В России приняли участие 7 центров Москвы и Санкт-Петербурга. Критерии отбора были разработаны таким образом, чтобы облегчить включение в исследование достаточно большого числа больных СД группы высокого риска. Набор больных в исследование начался в июне 2001 г. и завершился в марте 2003 г. За этот срок после 6-недельного вводного периода было рандомизировано 11 140 пациентов. В двойной слепой части исследования сравнивали фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида (2,0/0,625-4,0/1,25 мг/сут) и плацебо, а в открытой - интенсивный контроль гликемии на базе гликлазида MB (30-120 мг/сут) с целевым значением HbA1c ≤6,5% и стандартную терапию СД. Cредняя длительность периода наблюдения больных составила 4,5 года [3].
Основные критерии включения и исключения
Критерии включения
Диагноз СД2, который был впервые поставлен в возрасте 30 лет или старше.
Возраст 55 лет или старше ко времени начала исследования.
Способность дать информированное согласие.
Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений:
- анамнез макрососудистой патологии, или
- анамнез микрососудистой патологии, или
- диагноз СД2, установленный за 10 лет или более до начала исследования, - или другие сердечно-сосудистые факторы риска (курение, уровень общего холестерина >6,0 ммоль/л, - ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л или микроальбуминурия) - или возраст 65 лет и старше.
Критерии исключения
Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ или тиазидоподобных диуретиков.
Показания к лечению другим ингибитором АПФ (не периндоприлом) в дозе 2-4 мг/сут или тиазидоподобным диуретиком.
Противопоказано назначение гликлазида MВ или достижение целевого значения HbAlc ≤ 6,5%.
Показана длительная инсулинотерапия.
Основная идея исследования ADVANCE заключалась в профилактике осложнений у больных СД. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая гипотензивную, сахароснижающую, гиполипидемическую терапию, лечение дезагрегантами и отказ от курения.
Как показали результаты исследования Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes (STENO-2), применение адекватной сахароснижающей терапии (до уровня НbA1c <6,5%), гипотензивной терапии (с уровнем АД <130/80 мм рт.ст.), гиполипидемической терапии (до достижения уровня общего холестерина <4,5 ммоль/л и триглицеридов <1,7 ммоль/л) наряду с назначением аспирина позволило снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений более чем на 50% (p=0,008) [13] (рис. 2) [4].
В исследовании ADVANCE больные СД2 были рандомизированы в группы стандартного (НbА1с= 7,5-8%) и интенсивного контроля гликемии (НbА1с<6,5%). Далее группы были подразделены на стандартный контроль АД с применением плацебо и интенсивный контроль АД (<130/80 мм рт.ст.) с применением нолипрела форте.
При рандомизации пациентам группы интенсивного контроля назначали диабетон МВ в дозах 30-120 мг/сут.
В дальней шем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидаз, глинидов и, при необходимости, инсулина. Макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе имели 40% пациентов, у 25% больных была выявлена микроальбуминурия. Средний возраст пациентов составил 65,8 года. Продолжительность анамнеза СД на момент включения в исследование в среднем составляла 8±6 лет [7].
Выбор исследователей гликлазида МВ был неслучаен, поскольку препараты сульфонилмочевины наиболее изучены в пероральной терапии сахарного диабета и используются уже более 50 лет. За это время они доказали свою эффективность и безопасность. Преимуществами гликлазида является высокая селективность по отношению к β-клетке.
Это обусловлено особенностями его химической структуры.
Гликлазид МВ связывается только с рецепторами на β-клетке и интактен по отношению к кардиомиоциту и гладкомышечным клеткам сосудов, что определяет его безопасность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Особенностью гликлазида также является обратимое взаимодействие с β-клетками, что объясняет низкий риск гипогликемий. Отличие результатов исследования ADVANCE от исследований ACCORD и VADT можно объяснить более плавным снижением уровня НbА1с, отсутствием прибавки массы тела и низким уровнем гипогликемий (рис. 3, 4) [2].
Результаты многоцентрового исследования ADVANCE [12] показали, что на фоне интенсивного контроля гликемии, основанного на применении гликлазида МВ, число микрососудистых осложнений снизилось на 14%. Эффекты в виде замедления прогрессирования нефропатии были обнаружены у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем систолического АД. Также в группе интенсивного контроля при применении Диабетона МВ впервые была продемонстрирована регрессия альбуминурии и даже ее нормализация: в группе интенсивного контроля гликемии регрессия нефропатии отмечалась у 62% пациентов, причем у большинства из них (примерно 57% пациентов), уровень альбуминурии вернулся к норме. Это имеет особое значение, поскольку микрососудистые изменения являются предиктором развития макрососудистых осложнений [26, 27], кроме того, прогрессирование микрососудистых осложнений усугубляет макрососудистые осложнения [3]. На рис. 5 представлены основные результаты исследования ADVANCE.
Таким образом, в исследовании ADVANCE показано, что интенсивный контроль гликемии уменьшает риски серьезных диабетических осложнений. Тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности, вероятно, связана со снижением на 21% риска почечных событий. Важно отметить, что применение гликлазида МВ позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от различных факторов, включая их возраст, давность заболевания, предшествующую сахароснижающую терапию, исходный уровень HbA1c и индекс массы тела.
Положительное влияние гликлазида на сосудистые осложнения можно объяснить несколькими механизмами. Он обладает антиоксидантными свойствами [5, 6]: в исследова- ниях на животных моделях и у людей было продемонстрировано, что терапия гликлазидом снижает уровень малонового альдегида (маркера перекисного окисления липидов). Антиоксидантные свойства гликлазида МВ [6, 7] обусловлены не только его сахароснижающей эффективностью. Так, в исследовании при изменении терапии с глибенкламида на гликлазид через 10 нед терапии отмечалось увеличение уровня супероксиддесмутазы, снижение уровня перекисного окисления липидов при неизменном уровне гликемического контроля [8, 9]. Снижение оксидативного стресса приводит к снижению накопления окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые являются субстратом прогрессирования атеросклероза [8, 9]. Положительное влияние гликлазида МВ на микрососудистые изменения также можно объяснить следующими механизмами: cнижение экспрессии LOX-1 (рецепторы к окисленным ЛПНП) и матричных металлопротеаз, экспрессия которых повышена при СД. В свою очередь увеличение их количества приводит к снижению экспрессии NO-синтазы [7, 8], а следовательно, нарушается эндотелий-зависимая вазодилатация. Также в исследованиях in vitro было доказано снижение активации протеинкиназы С, митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), NF-kB (ядерный фактор каппа-би), которые усиливают пролиферацию эндотелиальных клеток [8, 9]. В результате отмечен положительный эффект на липидный профиль - снижение ЛПНП и триглицеридов на 14% через 13 нед. Кроме того, на фоне терапии гликлазидом достоверно увеличивается уровень адипонектина (с 6,4±3,3 до 7,6±4,4 мкг/мл, p<0,05) [9-11]. К тому же в настоящий момент установлена прямая связь между уровнем адипонектина и инсулинорезистентностью: чем ниже уровень адипонектина, тем выше инсулинорезистентность. Также возможно, что адипонектин воздействует на сосуды, замедляя развитие атеросклероза за счет снижения адгезии моноцитов, замедления пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [10, 11], торможения трансформации макрофагов в пенистые клетки. Механизмом положительного влияния адипонектина на сердечно-сосудистую систему, возможно, является его обратная корреляция с уровнем С-реактивного белка, который является независимым фактором прогрессирования атеросклероза.
Так, в исследовании, в котором принимали участие 71 пациент с документированными поражениями коронарных артерий и 30 пациентов из контрольной группы, было выявлено, что высокий уровень С-реактивного белка ассоциируется с низким уровнем адипонектина [8-11]. Гликлазид МВ обладает избирательной чувствительностью к подтипу SUR1, за счет чего не нарушает механизм ишемического прекондиционирования. В исследовании у пациентов с СД2 и стабильной стенокардией перенесенная ишемия на фоне физической нагрузки приводила к увеличению времени, необходимого для возникновения депрессии сегмента ST, при повторном тесте на фоне терапии гликлазидом МВ (486 до и 537 после, p<0,001), чего не происходило на фоне терапии глибенкламидом [11, 13]. По данным Национального французского регистра пациентов с острым ин фарктом миокарда, пациенты, получавшие до инфаркта миокарда гликлазид МВ, имели более низкую госпитальную летальность - 2,9%, чем пациенты, получавшие глибенкламид (7,5%) и инсулинотерапию (9,4%) [14, 15].
В завершение приведем клинический пример, иллюстрирующий безопасный гликемический профиль при использовании гликлазида МВ.
Клинический случай
Пациентка Б., 72 года, с диагнозом СД2 длительно наблюдается на нашей кафедре. Длительность заболевания составляет 11 лет. В таблице представлена лекарственная терапия пациентки на момент обращения. На фоне данной терапии НbА1с - 6,4%. Жалоб больная не предъявляет, за 2014-2015 гг. уровень НbА1с составлял 6,2; 6,8; 7,0%. При самоконтроле гликемии глюкоза натощак - 5,8-6,2 ммоль/л, через 2 ч после еды - 6,8-8,3 ммоль/л. На рис. 6 представлены данные суточного мониторирования глюкозы, где продемонстрирован стабильный гликемический профиль без гипогликемических эпизодов. По данным обследования, прогрессирования диабетических осложнений у пациентки в течение 2 лет приема данной сахароснижающей терапии не выявлено.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Panzram G. Mortality in type 2 non-insulin dependent diabetes mellitus.Diabetologia. 1987; 30 (3): 123-31.
2. Наn J., Moe G. Nonuniform recovery of exitability in ventricular muscle. Circ Res. 1964 ; 14: 44-60.
3. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. et al., ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010; 363: 1410-8.
4. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular dis-ease in patients with type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2003; 348: 383-93.
5. O’Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitroandin vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000; 14 (4): 201-6.
6. Sliwinska A., Blasiak J., Kasznicki J., Drzewski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Chem Biol Interact. 2008; 173 (3): 159-65.
7. O’Brien R.C., Luo M., Balazs N.In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000; 14: 201-6.
8. Papanas N., Tziakas D., Chalikias G., Floros D. et al. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients.Diabetes Metab. 2006; 32 (4): 344-9.
9. Сhandran M., Phillips S.A., Ciaraldi T. Adiponectin:more than just another fat cell hormone. DiabetesCare. 2003: 2442-50.
10. Drzewoski J., Zurawska-KlisM. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin. 2006; 22 (10): 1921-6.
11. Papanas N., Tziakas D., Chalikias G., Floros D. et al. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients.DiabetesMetab. 2006; 32 (4): 671-4.
12. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011; 32: 1900-8.
13. Brady P.A., Al-Suwaidi J., Kopecky S.L., Terzic A. Sulfonylureas and mortality indiabetic patients after myocardial infarction. Circulation.1998; 97: 709-10.
14. SzaboT., MerkelyB. Investigating the dual nature of endothelin-1: ischemia or direct arrhethmogenic effect? Life Sci. 2000; 66 (26): 2527-41.
15. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., Miyata T. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with noninsulindependent diabetes mellitus-a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103-17.