Влияние метформина на диабетическую кардиомиопатию
Особый интерес представляет влияние метформина на развитие диабетической кардиомиопатии. Интерес этот объясняется тем, что метформин является препаратом первой линии для пациентов с СД типа 2 и, без преувеличения, в первую очередь практически всем пациентам, у которых нет к нему прямых противопоказаний.
Метформин известен своими плейотропными эффектами, преимущественно опосредованными активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (AMP activated protein kinase, AMPK) [76, 77], выступающей в роли антипролиферативного, антифибротического и антиапоптотического агента. Antonio Cittadini и коллеги в своем исследовании от 2012 г. подтвердили предположения о кардиопротективных эффектах метформина [78], впервые высказанные в исследовании UKPDC (The UK Prospective
Diabetes Study). Ранее метформин считался потенциально опасным для лиц с сердечной недостаточностью, однако в настоящее время, принимая во внимание современные данные о благотворном влиянии метформина на миокард, очевидна несостоятельность этих устаревших предположений [88].
Одним из механизмов воздействия метформина является заметное снижение накопления липидов в миокарде [79, 80]. Метформин, как известно, стимулирует как базальную, так и инсулиностимулируемую усвояемость кардиомиоцитами глюкозы, что способствует уменьшению липотоксичности [81]. Также метформин препятствует отложению коллагена, уменьшая активность трансформирующего ростового фактора-β (transforming growth factor-β) [82]. Кроме того, у пациентов, употребляющих метформин, обнаруживается значительное снижение содержания в миокарде фактора некроза опухоли-α, что тоже препятствует фиброзу миокарда.
Еще одним положительным эффектом метформина является существенное увеличение экспрессии и фосфорилирования VEGF, это способствует ангиогенезу и капиллярной плотности, что благотворно влияет на строение и функцию миокарда [78]. Очередным механизмом, посредством которого прием метформина предотвращает поражение сердечной мышцы, является стимуляция синтеза оксида азота NO [83].
Одними из самых распространенных побочных эффектов метформина, которые часто делают прием препарата невозможным, являются расстройства пищеварительной системы, такие как диарея, тошнота, вздутие, боли в животе, метеоризм и т.д. Современные пролонгированные формы метформина в значительной степени лишены такого эффекта [84]. Пролонгация высвобождения метформина достигается путем использования системы "гель внутри геля" (GelShield Diffusion System), когда препарат содержится в гранулах гидрофильного полимерного матрикса внутренней фазы, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса. Наружный полимерный матрикс не содержит молекул метформина, а содержащие препарат гранулы внутреннего матрикса постепенно диффундируют через гелевый барьер [84]. Благодаря такому механизму частота побочных эффектов метформина снижается с 19,83 до 9,23% [85].
Следует отметить, что в некоторых исследованиях указывается на повышение уровня триглицеридов во время приема метформина пролонгированного действия, при отсутствии влияния на уровни ЛПВП и ЛПНП. Механизм подобного повышения уровня триглицеридов, как и его диагностическая значимость, пока не до конца изучены. Однако некоторые исследования [85-87], напротив, указывают на то, что уровень триглицеридов даже несколько снижается при приеме метформина. Таким образом, вопрос повышения уровня триглицеридов при использовании пролонгированных форм метформина не является однозначным.
Заключение
Лечения диабетической кардиомиопатии как таковой в настоящее время не существует. При развитии дисфункции миокарда у больных с СД лечение принципиально не отличается от терапии пациентов без СД.
Тяжесть течения диабетической кардиомиопатии прямо пропорциональна уровню НвА1с крови. Таким образом тщательный контроль гликемии является краеугольным камнем профилактики дисфункции миокарда вследствие диабетической кардиомиопатии. Не менее важное внимание следует уделять своевременной диагностике. Современные методы эхокардиографического обследования, а также лабораторные исследования позволяют выявлять фиброз миокарда на довольно ранних стадиях, задолго до наступления клинических проявлений [74].
Резюмируя вышесказанное, можно утверждать что сахарный диабет - это не только дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, но и самостоятельное сердечно-сосудистое заболевания, вносящее свой индивидуальный вклад в поражение сердца.
ЛИТЕРАТУРА
1. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995- 2025: prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 1414-1431.
2. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannel W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study // Diabetes. 1974. Vol. 23. P. 105-111.
3. Iltis I., Kober F., Dalmasso C., Cozzone P.J., Bernard M. Noninvasive characterization of myocardial blood flow in diabetic, hypertensive, and diabetic-hypertensive rats using spin-labeling MRI // Microcirculation. 2005; Vol. 12. P. 607-614.
4. Fein F.S. Diabetic cardiomyopathy // Diabetes Care. 1990. Vol. 13. P. 1169-1179.
5. Rubler S., Dlugash J., Yuceoglu Y.Z., Kumral T. et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis // Am. J. Cardiol. 1972. Vol. 30. P. 595-602.
6. Singh R. et al. Advanced glycation end-products: A review // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P. 129-146.
7. Rosen P., Du X., Tschope D. Role of oxygen derived radicals for vascular dysfunction in the diabetic heart: Prevention by alpha-tocopherol? // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 188. P. 103-111.
8. Iribarren C. et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 2668-2673.
9. Devereux R.B. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: The strong heart study // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 2271-2276.
10. Young M.E., McNulty P., Taegtmeyer H. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part II: Potential mechanisms // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1861-1870.
11. Gray S., Kim J.K. New insights into insulin resistance in the diabetic heart. Trends Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 22, N 10.P. 394-403.
12. Leem J., Koh E.H. Interaction between mitochondria and the endoplasmic reticulum: implications for the pathogenesis of type 2
diabetes mellitus // Exp. Diabetes Res. 2012. Vol. 2012. P. 242984.
13. Ron D., Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 8: 519-29.
14. Basseri S., Austin R.C. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential // Biochem. Res. Int. 2012; Vol. 2012. P. 841362.
15. Borradaile N.M., Han X., Harp J.D., Gale S.E. et al. Disruption of endoplasmic reticulum structure and integrity in lipotoxic cell death // J. Lipid. Res. 2006. Vol. 47. P. 2726-2737.
16. Lebeche D., Davidoff A.J., Hajjar R.J. Interplay between impaired calcium regulation and insulin signaling abnormalities in diabetic cardiomyopathy // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008. Vol. 5. P. 715-724.
17. Minamino T., Komuro I., Kitakaze M. Endoplasmic reticulum stress as a therapeutic target in cardiovascular disease // Circ. Res. 2010. Vol. 107, N 9. P. 1071-1082.
18. Aroor A.R., Mandavia C.H., Sowers J.R. Insulin resistance and heart failure: molecular mechanisms // Heart Fail Clinics. 2012. Vol. 8, N 4. P. 609-17.
19. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F. Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment // Heart Fail Rev. 2011. Vol. 17, N 3. 325-444.
20. Gorman A.M., Healy S.J., Jager R., Samali A. Stress management at the ER: Regulators of ER stressinduced apoptosis // Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 134, N 3. P. 306-316.
21. Zhang X., Chen C. A new insight of mechanisms, diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy // Endocrine. 2012. Vol. 41, N 3. P. 398-409.
22. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 894-896.
23. Rodrigues B., Cam M.C., McNeill J.H. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 180. P. 53-57. 24. Tarquini R. et al. The diabetic cardiomyopathy // Acta Diabetologica. 2011. Vol. 48. P. 173-181.
25. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // J. Clin. Invest. 1991. Vol. 87. P. 1643-1648.
26. Tesfamariam B., Jakubowski J.A., Cohen R.A. Contraction of diabetic rabbit aorta caused by endothelium-derived PGH2-TxA2 // Am. J. Physiol. 1989. Vol. 257, 5 Pt 2. P. H1327-1333.
27. Fang Z.Y., Prins J.B., Marwick T.H. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications // Endocr. Rev. 2004. Vol. 25. P. 543-567.
28. Dhalla N.S., Liu X., Panagia V., Takeda N. Subcellular remodeling and heart dysfunction in chronic diabetes // Cardiovasc Res. 1998. Vol. 40. P. 239-247.
29. Fiordaliso F., Li B., Latini R., Sonnenblick E.H. et al. Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats in angiotensin II- dependent // Lab. Invest. J. Tech. Methods Pathol. 2000. Vol. 80. P. 513-527.
30. Khatter J.C., Sadri P., Zhang M., Hoeschen R.J. Myocardial angiotensin II (Ang II) receptors in diabetic rats // Ann. NY Acad. Sci. 1996. Vol. 793. P. 466-472.
31. Christlieb A.R., Long R., Underwood R.H. Renin-angiotensinaldosterone system, electrolyte homeostasis and blood pressure in alloxan diabetes // Am. J. Med. Sci. 1979. Vol. 277. P. 295-303.
32. Frustaci A., Kajstura J., Chimenti C., Jakoniuk I. et al. Myocardial cell death in human diabetes // Circ Res. 2000. Vol. 87. P. 1123-1132.
33. Fiordaliso F., Cuccovillo I., Bianchi R., Bai A. et al. Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes // Life Sci.2006. Vol. 79. P. 121-129.
34. Fein F.S., Sonnenblick, E.H. Diabetic cardiomyopathy // Prog. Cardiovasc. Dis. 1985. Vol. 27. P. 255-270.
35. Liu Y. et al. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells. Identification of a 5’ enhancer // Circ. Res. 1995. Vol. 77: 638-643.
36. Cockcroft J.R., Webb D.J., Wilkinson I.B. Arterial stiffness, hypertension and diabetes mellitus // J. Hum. Hypertens. 2000; Vol. 14: 377-380.
37. London G.M., Guerin A.P. Influence of arterial pulse and reflected waves on blood pressure and cardiac function // Am. Heart J. 1999. Vol. 138, 3 Pt 2. P. 220-224.
38. Ohtsuka S. et al. Alterations in left ventricular wall stress and coronary circulation in patients with isolated systolic hypertension // J. Hypertens. 1996. Vol. 14, N 11. P. 1349-1355.
39. Walter Jr.R.M. et al. Copper, zinc, manganese, and magnesium status and complications of diabetes mellitus // Diabetes Care. 1991. Vol. 14. P. 1050-1056.
40. Islam K.N. et al. Fragmentation of ceruloplasmin following nonenzymatic glycation reaction // J. Biochem. 1995. Vol. 118, N 5. P. 1054-1060.
41. Argirova M.D., Ortwerth B.J. Activation of protein-bound copper ions during early glycation: Study on two proteins // Arch. Biochem. Biophys. 2003; Vol. 420 (1): 176-84.
42. Yim M.B., et al. Protein glycation: Creation of catalytic sites for free radical generation // Ann NY Acad Sci. 2001. Vol. 928. P. 48-53.
43. Rota M. et al. Diabetes promotes cardiac stem cell aging and heart failure, which are prevented by deletion of the p66shc gene // Circ. Res. 2006. Vol. 99, N 1. P. 42-52.
44. Boudina S., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited // Circulation. 2007. Vol. 115, N 25. P. 3213-3223.
45. Shimizu M., Umeda K., Sugihara N. et al. Collagen remodelling in myocardia of patients with diabetes // J. Clin. Pathol. 1993. Vol. 46. P. 32-36.
46. van Hoeven K.H., Factor S.M. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive, diabetic, and hypertensive-diabetic heart disease // Circulation. 1990. Vol. 82, N 3. P. 848-855.
47. Mizushige K., Yao L., Noma T. et al. Alteration in left ventricular diastolic filling and accumulation of myocardial collagen at insulinresistant prediabetic stage of a type II diabetic rat model // Circulation. 2000. Vol. 101, N 8. P. 899-907.
48. Hoyt R.H., Collins S.M., Skorton D.J., Ericksen E.E., Conyers D. Assessment of fibrosis in infarcted human hearts by analysis of ultrasonic backscatter // Circulation. 1985. Vol. 71, N 4. P. 740-744.
49. Di Bello V., Talarico L., Picano E. et al. Increased echodensity of myocardial wall in the diabetic heart: an ultrasound tissue characterization study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25, N 6. P. 1408-1415.
50. Fang Z.Y., Yuda S., Anderson V., Short L. et al. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41, N 4. P. 611-617.
51. Lopez B., Gonzalez A., Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases // Circulation. 2010. Vol. 121, N 14. P. 1645-1654.
52. Ban C.R., Twigg S.M., Franjic B. et al. Serum MMP-7 is increased in diabetic renal disease and diabetic diastolic dysfunction // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 87. P. 335-341.
53. Gonzalez-Vilchez F., Ayuela J., Ares M., Pi J., Castillo L., MartinDuran R. Oxidative stress and fibrosis in incipient myocardial dysfunction in type 2 diabetic patients // Int. J. Cardiol. 2005. Vol. 101. P. 53-58.
54. Brooks B.A., Franjic B., Ban C.R., Swaraj K. et al. Diastolic dysfunction and abnormalities of the microcirculation in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 9. P. 739-746.
55. Shivalkar B., Dhondt D., Goovaerts I., Van Gaal L. et al. Flow mediated dilatation and cardiac function in type 1 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97, N 1. P. 77- 82.
56. Hsueh W., Abel E.D., Breslow J.L., Maeda N. et al. Recipes for creating animal models of diabetic cardiovascular disease // Circ. Res. 2007. Vol. 100, N 10. P. 1415-1427.
57. Russell J.C., Proctor S.D. Small animal models of cardiovascular disease: tools for the study of the roles of metabolic syndrome, dyslipidemia, and atherosclerosis // Cardiovasc. Pathol. 2006. Vol. 15, N 6. P. 318-330.
58. Semeniuk L.M., Kryski A.J., Severson D.L. Echocardiographic assessment of cardiac function in diabetic db/db and transgenic db/dbhGLUT4 mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, N 3. P. H976- H982.
59. Aasum E., Belke D.D., Severson D.L., Riemersma R.A. et al. Cardiac function and metabolism in Type 2 diabetic mice after treatment with BM 17.0744, a novel PPARalpha activator // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, N 3. P. H949- H957.
60. Aasum E., Hafstad A.D., Severson D.L., Larsen T.S. Age-dependent changes in metabolism, contractile function, and ischemic sensitivity in hearts from db/db mice // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 2. P. 434-441.
61. Fang Z.Y., Schull-Meade R., Leano R., Mottram P.M. et al. Screening for heart disease in diabetic subjects // Am. Heart J. 2005. Vol. 149, N 2. P. 349-354.
62. Yu C.M., Chau E., Sanderson J.E., Fan K. et al. Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure // Circulation. 2002. Vol. 105, N 4. P. 438-445.
63. Yue P., Arai T., Terashima M., Sheikh A.Y. et al. Magnetic resonance imaging of progressive cardiomyopathic changes in the db/db mouse // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 292, N 5. P. H2106- H2118.
64. Van den Bergh A., Flameng W., Herijgers P. Type II diabetic mice exhibit contractile dysfunction but maintain cardiac output by favourable loading conditions // Eur. J. Heart Fail. 2006. Vol. 8, N 8. P. 777-783.
65. Radovits T., Korkmaz S., Loganathan S., Barnucz E. et al. Comparative investigation of the left ventricular pressure-volume relationship in rat models of type 1 and type 2 diabetes mellitus // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. Vol. 297, N 1. H125- H133.
66. Ha J.W., Lee H.C., Kang E.S., Ahn C.M. et al. Abnormal left ventricular longitudinal functional reserve in patients with diabetes mellitus: implication for detecting subclinical myocardial dysfunction using exercise tissue Doppler echocardiography // Heart. 2007. Vol. 93, N 12. P. 1571-1576.
67. Palmieri V., Capaldo B., Russo C., Iaccarino M. et al. Uncomplicated type 1 diabetes and preclinical left ventricular myocardial dysfunction: insights from echocardiography and exercise cardiac performance evaluation // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79, N 2. P. 262-268.
68. Boudina S.E., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited // Circulation. 2007. Vol. 115, N 25. P. 3213-3223.
69. Boudina S.E., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy, causes and effects // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2010. Vol. 11, N 1. P. 31-39.
70. ul Haq M.A., Mutha V., Rudd N., Wong Ch. Diabetic cardiomyopathy -What do we know about it? // WJCD. 2013. Vol. 3. P. 26-32.
71. Trachanas K., Sideris S., Aggeli C., Poulidakis E. et al. Diabetic cardiomyopathy: from pathophysiology to treatment // Hellenic J. Cardiol. 2014. Vol. 55. P. 411-421.
72. Mandavia C.H., Aroor A.R., DeMarco V.G., Sowers J.R. Molecular and metabolic mechanisms of cardiac dysfunction in diabetes // Life Sci. 2013. Vol. 92, N 11. P. 601-608.
73. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных сахарным диабетом // рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9. № 1. С. 62-65.
74. Гегенава Б.Б., Драпкина О.М. Селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон в кардиологической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015. Т. 11. № 2. С. 177-181.
75. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Матриксные металлопротеиназы в кардиологической практике // Сердечная недостаточность. 2014. № 6. С. 397-404.
76. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. P. 25-33.
77. Beauloye C., Bertrand L., Horman S., Hue L. AMPK activation, a preventive therapeutic target in the transition from cardiac injury to heart failure // Cardiovasc/ Res/ 2011. Vol. 90. P. 224-233.
78. Cittadini A., Napoli R., Cittadini A., Napoli R. et al. Metformin prevents the development of chronic heart failure in the SHHF rat model // Diabetes. 2012. Vol. 61, N 4. P. 944-953.
79. McGavock J.M., Lingvay I., Zib I. et al. Cardiac steatosis in diabetes mellitus: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 1170-1175.
80. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A. et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity // Proc. Natl. Acad Sci USA. 2000. Vol. 97, N 4. P. 1784-1789.
81. Bertrand L., Ginion A., Beauloye C. et al. AMPK activation restores the stimulation of glucose uptake in an in vitro model of insulin-resistant cardiomyocytes via the activation of protein kinase B // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physio.l 2006. Vol. 291, N 1. P. H239-H250.
82. Sasaki H., Asanuma H., Fujita M. et al. Metformin prevents progression of heart failure in dogs: role of AMP-activated protein kinase // Circulation. 2009. Vol. 119, 19. P. 2568-2577.
83. Rakhit R.D., Marber M.S. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? // Heart. 2001. Vol. 86. P. 368-372.
84. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. C. 19-26.
85. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 4. P. 759-764.
86. Fujioka K., Brazg R.L., Raz I. et al. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin (glucophage(registered trademark) XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: Results from two double-blind, placebo-controlled studies // Diabetes Obes. Metab. 2005. Vol. 7, N 1. P. 28-39.
87. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 4. P. 759-764.
88. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6, N 3. P. 395-402.