Диабет и сердце - поражение миокарда при диабетической кардиомиопатии

• Драпкина Оксана Михайловна
• Бадри Борисович Гегенава

Резюме

Ключевые слова:сахарный диабет, диабетическая кардиомиопатия, гипергликемия, оксидативный стресс, фиброз миокарда, дисфункция миокарда, эхокардиография

Распространенность сахарного диабета (СД) стремительно растет. В США число больных с СД достигает 8,3% населения, или 25,8 млн человек, по данным на 26 января 2011 г. Ожидается, что число пациентов с СД достигнет 300 млн к 2025 г. [1]. Вероятно, эта цифра будет еще больше, так как темпы роста заболеваемости СД увеличиваются во всем мире. Особенно это касается стран третьего мира, что связано не только с увеличением распространенности факторов риска, таких как ожирение, малоподвижный образ жизни и т.д., но и с вестернизацией диеты у лиц неевропеоидного происхождения.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы служат основной причиной смертности у пациентов с СД [2].

Важно то, что диабет является самостоятельным фактором риска развития таких кардиоваскулярных патологий, как атеросклероз крупных артерий (сонные артерии, аорта и коронарные артерии, бедренные артерии), что повышает риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности. Микроангиопатия, сопровождающая диабет, приводит не только к ретинопатии, но и к почечной недостаточности, что может усугубить уже имеющуюся сердечно-сосудистую патологию [3, 4]. В то же время СД влияет на сердечную структуру и функцию даже при отсутствии изменений артериального давления или атеросклероза коронарных артерий [73]. Этот феномен получил название диабетической кардиомиопатии и был открыт Rubler и коллегами в 1972 г., когда они описали 4 пациентов с СД и сопутствующей хронической сердечной недостаточностью. Примечательно, что у данных пациентов не отмечалось поражения коронарных артерий [5]. С этого времени диабетическую кардиомиопатию определяют как желудочковую дисфункцию, которая возникает вне зависимости от атеросклероза коронарных артерий и артериальной гипертензии. Стоит отметить, что диабетическая кардиомиопатия более выражена при наличии сопутствующих артериальной гипертензии и ишемии миокарда [68].

Молекулярные изменения и диабетическая кардиомиопатия

У пациентов с СД в ткани и клетках миокарда происходит множество метаболических изменений. В одной статье невозможно кратко описать все процессы, протекающие в пораженном миокарде, однако ниже перечислены основные патофизиологические механизмы развития диабетической кардиомиопатии.

Гипергликемия

Гипергликемия служит главным пусковым механизмом изменений сердечной ткани. При повышенной гликемии на- рушается вазодилятирующая функция сосудов вследствие увеличения продукции конечных продуктов гликирования.

Гиперпродукция митохондриальных свободных радикалов (активных форм кислорода) является еще одним механизмом, влияющим на сократительную функцию миокарда [6, 7]. Тяжесть диастолической дисфункции коррелирует с уровнем HbA1c [8], что связано с повышением уровня активных форм кислорода параллельно повышению уровня глюкозы крови.

Активные формы кислорода окисляют внутриклеточные белки, повреждают ДНК, нарушают синтез белка вследствие повреждения эндоплазматического ретикулума, а также существенно влияют на митохондрии, клеточную токсичность и другие метаболические процессы в клетке. Это, в свою очередь, инициирует фиброз миокарда [9, 10].

Дисфункция саркоплазматического ретикулума и митохондриальная дисфункция, ведущие к нарушению гомеостаза кальция

Оксидативный стресс, как известно, вызывает повреждение многих компонентов клеток, в том числе и эндоплазматического ретикулума (ЭР) [11, 12]. ЭР ответственен за синтез трети белков, таким образом, его повреждение приводит к образованию большого количества дефектных белков [72].

В результате развивается так называемый развернутый белковый ответ, который заключается в протеосомной деградации дефектных белков [13]. Это усугубляет оксидативный стресс, что усиливает дисфункцию не только ЭР, но и митохондрий. ЭР-стресс также увеличивает сердечную липотоксичность, стимулируя липогенез посредством активации белка, связывающего элементы регуляции стерола 1с (sterol regulatory element binding protein 1c, SREBP1c) [14]. ЭР-стресс характеризуется нарушением стабильности мембран, что приводит к высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума во внутриклеточную жидкость и снижению активности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA), который отвечает за утилизацию кальция во время диастолического расслабления кардиомиоцитов [15-17]. Все эти процессы (нарушение потребления кальция митохондриями вследствие их дисфункции, снижение активности Na+/K+-АТФазы, сарколеммальной Са2++-АТФазы, а также уменьшение количества рианодиновых рецепторов, что часто наблюдается при СД типа 2) приводят к перегрузке кардиомиоцитов ионами кальция и нарушению продукции АТФ митохондриями [16-21].

В итоге это ведет к удлинению времени диастолического расслабления (что характерно для начальных стадий диастолической дисфункции), а также к апоптозу и гибели клеток вследствие ответной реакции пор, вызывающих переход (мембраны митохондрий) в состояние высокой проницаемости (the mitochondrial permeability transition pore - MPTP) на поздних стадиях [20, 21].

Метаболизм жирных кислот

У здоровых людей энергия, необходимая клеткам миокарда, образуется в основном за счет метаболизма свободных жирных кислот (до 60% энергии, расходуемой миокардом в покое натощак) и глюкозы (около 23% энергии, расходуемой миокардом натощак). Ишемия миокарда и/или повышение внутрижелудочкового давления приводят к увеличению доли энергии, получаемой из глюкозы [22]. Однако этого не происходит в сердце больных СД, где только 10% энергии образуется вследствие метаболизма глюкозы. Это главным образом связано с истощением глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), что приводит к усилению бетаокисления свободных жирных кислот [23]. Повышенный уровень свободных жирных кислот напрямую связан с процессами, неблаготворно влияющими на миокард - инсулинорезистентностью и дисфункцией белков-транспортеров кальция. Повышенная концентрация свободных жирных кислот также приводит к активации α-типа рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα).

В результате нарушается окислительное фосфорилирование, снижаются высокоэнергетические резервы миокарда и, как итог, возникает сократительная дисфункция [24]. Наконец, увеличение внутриклеточных свободных жирных кислот может непосредственно приводить к апоптозу клетки.

Активация протеинкиназы С

Протеинкиназа С служит внутриклеточной сигнальной молекулой. Она активируется у пациентов с СД, что ведет к эндотелиальной дисфункции в связи со снижением концентрации оксида азота и увеличением продукции свободных радикалов. Кроме того, протеинкиназа С отрицательно влияет на адгезию лейкоцитов, увеличивает проницаемость альбумина и нарушает процессы фибринолиза [25, 26].

Активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы

Хорошо известна роль активации ренин-альдостеронангиотензиновой системы (РААС) в развитии диабетической кардиомиопатии [27, 28]. В сердце больных СД обнаруживается повышенное количество рецепторов ангиотензина II и усиление экспрессии их мРНК [29-31]. Активация РААС при сахарном диабете, как предполагается, ведет к усилению оксидативного стресса и к апоптозу кардиомиоцитов и эндотелиоцитов [32], что служит одним из множества факторов, способствующих интерстициальному фиброзу. В опытах на крысах, у которых стрептозотоцином вызывался сахарный диабет типа 1, при ингибировании РААС наблюдалось снижение образования активных форм кислорода, а следовательно, и оксидативного стресса [33].

Также необходимо отметить один интересный феномен, наблюдаемый у пациентов с СД. Как известно, у пациентов без сахарного диабета РААС активируется во время чрезмерного растяжения миокарда, в том числе в связи с активацией рецепторов растяжения. У пациентов с СД для активации РААС достаточно небольшой дилатации камер сердца [34].

Гипоксия-индуцируемый фактор-1

В норме хроническая кардиальная ишемия активирует ангиогенез, что приводит к формированию коллатерального кровотока, главным образом при помощи гипоксия-индуцируемого фактора-1 (hypoxia-Inducible Factor-1, HIF-1), транскрипционного фактора, обеспечивающего повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и его рецепторов в ответ на гипоксию. При СД этот ангиогенный ответ на ишемию ослаблен [35]. Вероятнее всего, это связано с тем, что число VEGF и его рецепторов (VEGF-R1 и VEGF-R2), как показывают исследования на животных, значительно снижено (на 40-70%) [70].

Эндотелиальная дисфункция

Гипергликемия ведет к нарушению синтеза эндотелиальными клетками оксида азота, увеличению продукции сосудосуживающих простагландинов, гликированных белков, эндотелиальных факторов роста и молекул адгезии сосудистого эндотелия, что в совокупности усиливает тонус и проницаемость сосудов, их рост и ремоделирование [25]. Все эти изменения ведут к усилению атерогенеза и ослаблению коллатерального кровотока у пациентов с СД, что объясняет плохой прогноз у пациентов с ОИМ и сопутствующим СД, а также более тяжелое течение застойной сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.

Жесткость сосудов

Хорошо известно, что артериальная гипертензия в сочетании с СД приводит к повышению жесткости сосудов [9, 36], главным образом из-за дисфункции эндотелия. Снижение податливости крупных артерий влияет на центральное систолическое давление и постнагрузку на левый желудочек, что ведет к снижению центрального диастолического давления и ослаблению коронарной перфузии [37]. Эти изменения являются причиной хронической ишемии миокарда, ведущей к интерстициальному фиброзу и сердечной недостаточности [38].

Нарушение метаболизма меди

Изменения в метаболизме меди рассматриваются в качестве важного фактора в развитии и прогрессировании диабетической кардиомиопатии. У больных СД выявляются повышенные уровни меди в сыворотке крови, а самые высокие уровни обнаружены у пациентов с сопутствующими микрососудистыми осложнениями и артериальной гипертензией [39].

Гипергликемия ослабляет способность церулоплазмина и альбумина к связыванию сывороточной меди, в результате чего повышается концентрация меди во внеклеточном матриксе [40, 41]. Предполагается, что это стимулирует окислительно-восстановительные процессы, в результате чего увеличивается число свободных радикалов, что ведет к увеличению оксидативного стресса и фиброзу [42].

Патология стволовых клеток

Некоторые u1103 \u1080 исследования рассматривают диабетическую кардиомиопатию в качестве болезни, связанной с патологией стволовых клеток. Возросший оксидативный стресс, наблюдаемый при СД, может нарушать функцию клеток кардиальных предшественников (cardiac progenitor cell, CPC), что приводит к их дефектному росту. Как результат - преждевременное старение миокарда, апоптоз и, в конечном счете, сердечная недостаточность. Следует отметить, что в опытах на животных апоптоз клеток кардиальных предшественников и сердечная недостаточность встречаются существенно реже в случае удаления гена, отвечающего за синтез белка p66shc, участвующего в регуляции клеточного уровня активных форм кислорода, индукции апоптоза и продолжительности жизни [43].

Изменения на тканевом уровне при диабетической кардиомиопатии

Фиброз миокарда изначально был указан S. Rubler и соавт. как одно из основных неблагоприятных последствий СД в отношении сердца [44], и это предположение в дальнейшем было подтверждено множеством научных работ как с участием людей, так и с участием экспериментальных животных [45-47]. В настоящее время у врачей есть возможность использовать современные эхокардиографические методы для оценки содержания коллагена в миокарде, отводя таким образом фиброзу миокарда заслуженную роль в нарушении сердечной функции [71]. Используя метод обратного рассеивания, анализируя интенсивность отраженного от миокарда ультразвука, возможно оценить объем коллагена в исследуемой области [48]. V. Di Bello и соавт. в своем исследовании [49] указали на повышенную эхо-плотность миокарда по оценке интегрированного обратно рассеянного сигнала у 26 нормотензивных пациентов с СД типа 1 в сравнении с 17 пациентами из контрольной группы. Z. Fang и соавт. [50] подтвердили эти результаты, используя метод обратного рассеивания в более крупном исследовании. Биомаркеры синтеза коллагена, такие как карбокситерминальный пептид проколлагена I типа (procollagen type I carboxyterminal peptide, PICP), аминотерминальный пропептид проколлагена I типа (aminoterminal propeptide of procollagen type I, PINP), карбокситерминальный пропептид проколлагена III типа (procollagen type III carboxy-terminal peptide, PICP), аминотерминальный пропептид проколлагена III типа (aminoterminal propeptide of procollagen type III, PINP), деградации коллагена [С-терминальный телопептид коллагена I типа (C-terminal telopeptide, CITP)], маркеры процессов внеклеточного матрикса [матриксные металлопротеиназы (ММП) и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП)] могут использоваться в качестве маркеров фиброза миокарда [51]. Так, пациенты с диастолической дисфункцией демонстрируют увеличение концентрации ММП-9 [75] и, следовательно, уменьшение соотношения ТИМП-1/ММП-9 [52].

Также в одной небольшой группе пациентов с СД была обнаружена корреляция между PICP и систолическими параметрами (фракционное укорочение) левого желудочка [53].

Функциональные изменения сердца при диабетической кардиомиопатии

Диабетическая кардиомиопатия характеризуется развитием диастолической дисфункции. Использование современных методов ультразвуковой диагностики позволяет диагностировать диастолическую дисфункцию у 40-75% пациентов с СД типа 1 и 2 без сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) [54, 55]. Также диастолическая дисфункция выявляется у экспериментальных животных с СД типа 2, таких как мыши линий ob/ob и db/db и тучные крысы Цукера. Эти животные характеризуются наличием ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии [56, 57]. Диастолическая дисфункция обнаружена у мышей линий db/db как in vivo (путем эхокардиографии) [58], так и ex vivo (на образцах сердечной мышцы) [59, 60].

Но, как оказалось, функциональные расстройства сердечной мышцы при диабетической кардиомиопатии не ограничиваются только диастолической дисфункцией.

Систолическая дисфункция, как правило, возникает позже и обычно следует за диастолической. Часто она не обнаруживается во время стандартной двумерной эхокардиографии. В то же время использование допплерографии для выявления изменения пиковой систолической скорости кровотока позволяет обнаружить систолическую дисфункцию у 24% пациентов с СД без сопутствующих ИБС и/или гипертрофии левого желудочка [61, 62]. При исследовании животных in vivo использование МРТ [63] или инвазивной катетеризации с анализом фазовой петли давление-объем (PV loop) выявили как зависимые, так и независимые от нагрузки показатели систолической дисфункции у мышей [64]. В некоторых исследованиях с использованием петли давление-объем сравнивались сократительные способности миокарда у лабораторных мышей с СД типа 1 (крысы со стрептозотоцин-индуцированным СД) и 2 (тучные крысы Цукера). В обоих случаях наблюдалась систолическая дисфункция, однако у животных с СД типа 1 обнаруживалась задержка релаксации левого желудочка, а у животных с СД типа 2 - возросшая жесткость миокарда левого желудочка [65].

Диабетическая кардиомиопатия может выявляться даже у пациентов без клинических проявлений с нормальной функцией и размерами левого желудочка в покое. У таких пациентов дисфункцию левого желудочка на ранних стадиях заболевания можно спровоцировать физической нагрузкой [69]. Несколько исследований выявляют снижение функции миокарда после физической нагрузки у пациентов с СД типа 1 и 2 без сопутствующей миокардиальной ишемии и/или автономной нейропатии и с нормальными эхокардиографическими параметрами миокарда (включая допплерографические показатели) в покое [66, 67]. Таким образом, исследование сердечной деятельности после физической нагрузки может помочь в выявлении ранней сократительной дисфункции у пациентов с СД. Однако прежде чем широко использовать данную методику в общем скрининге, необходим консенсус допустимых норм реакций миокарда на физическую нагрузку в зависимости от пола и возраста. Более того, у обследуемых пациентов необходимо тщательно исключать ИБС и/или нейрогормональные нарушения (например, патологии щитовидной железы), которые также влияют на резервные способности миокарда. Подобные исследования, в том числе и на животных, достаточно малочисленны, и этот вопрос продолжает оставаться предметом дискуссий.

Влияние метформина на диабетическую кардиомиопатию

Особый интерес представляет влияние метформина на развитие диабетической кардиомиопатии. Интерес этот объясняется тем, что метформин является препаратом первой линии для пациентов с СД типа 2 и, без преувеличения, в первую очередь практически всем пациентам, у которых нет к нему прямых противопоказаний.

Метформин известен своими плейотропными эффектами, преимущественно опосредованными активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (AMP activated protein kinase, AMPK) [76, 77], выступающей в роли антипролиферативного, антифибротического и антиапоптотического агента. Antonio Cittadini и коллеги в своем исследовании от 2012 г. подтвердили предположения о кардиопротективных эффектах метформина [78], впервые высказанные в исследовании UKPDC (The UK Prospective

Diabetes Study). Ранее метформин считался потенциально опасным для лиц с сердечной недостаточностью, однако в настоящее время, принимая во внимание современные данные о благотворном влиянии метформина на миокард, очевидна несостоятельность этих устаревших предположений [88].

Одним из механизмов воздействия метформина является заметное снижение накопления липидов в миокарде [79, 80]. Метформин, как известно, стимулирует как базальную, так и инсулиностимулируемую усвояемость кардиомиоцитами глюкозы, что способствует уменьшению липотоксичности [81]. Также метформин препятствует отложению коллагена, уменьшая активность трансформирующего ростового фактора-β (transforming growth factor-β) [82]. Кроме того, у пациентов, употребляющих метформин, обнаруживается значительное снижение содержания в миокарде фактора некроза опухоли-α, что тоже препятствует фиброзу миокарда.

Еще одним положительным эффектом метформина является существенное увеличение экспрессии и фосфорилирования VEGF, это способствует ангиогенезу и капиллярной плотности, что благотворно влияет на строение и функцию миокарда [78]. Очередным механизмом, посредством которого прием метформина предотвращает поражение сердечной мышцы, является стимуляция синтеза оксида азота NO [83].

Одними из самых распространенных побочных эффектов метформина, которые часто делают прием препарата невозможным, являются расстройства пищеварительной системы, такие как диарея, тошнота, вздутие, боли в животе, метеоризм и т.д. Современные пролонгированные формы метформина в значительной степени лишены такого эффекта [84]. Пролонгация высвобождения метформина достигается путем использования системы "гель внутри геля" (GelShield Diffusion System), когда препарат содержится в гранулах гидрофильного полимерного матрикса внутренней фазы, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса. Наружный полимерный матрикс не содержит молекул метформина, а содержащие препарат гранулы внутреннего матрикса постепенно диффундируют через гелевый барьер [84]. Благодаря такому механизму частота побочных эффектов метформина снижается с 19,83 до 9,23% [85].

Следует отметить, что в некоторых исследованиях указывается на повышение уровня триглицеридов во время приема метформина пролонгированного действия, при отсутствии влияния на уровни ЛПВП и ЛПНП. Механизм подобного повышения уровня триглицеридов, как и его диагностическая значимость, пока не до конца изучены. Однако некоторые исследования [85-87], напротив, указывают на то, что уровень триглицеридов даже несколько снижается при приеме метформина. Таким образом, вопрос повышения уровня триглицеридов при использовании пролонгированных форм метформина не является однозначным.

Заключение

Лечения диабетической кардиомиопатии как таковой в настоящее время не существует. При развитии дисфункции миокарда у больных с СД лечение принципиально не отличается от терапии пациентов без СД.

Тяжесть течения диабетической кардиомиопатии прямо пропорциональна уровню НвА1с крови. Таким образом тщательный контроль гликемии является краеугольным камнем профилактики дисфункции миокарда вследствие диабетической кардиомиопатии. Не менее важное внимание следует уделять своевременной диагностике. Современные методы эхокардиографического обследования, а также лабораторные исследования позволяют выявлять фиброз миокарда на довольно ранних стадиях, задолго до наступления клинических проявлений [74].

Резюмируя вышесказанное, можно утверждать что сахарный диабет - это не только дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, но и самостоятельное сердечно-сосудистое заболевания, вносящее свой индивидуальный вклад в поражение сердца.

ЛИТЕРАТУРА

1. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995- 2025: prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 1414-1431.

2. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannel W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study // Diabetes. 1974. Vol. 23. P. 105-111.

3. Iltis I., Kober F., Dalmasso C., Cozzone P.J., Bernard M. Noninvasive characterization of myocardial blood flow in diabetic, hypertensive, and diabetic-hypertensive rats using spin-labeling MRI // Microcirculation. 2005; Vol. 12. P. 607-614.

4. Fein F.S. Diabetic cardiomyopathy // Diabetes Care. 1990. Vol. 13. P. 1169-1179.

5. Rubler S., Dlugash J., Yuceoglu Y.Z., Kumral T. et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis // Am. J. Cardiol. 1972. Vol. 30. P. 595-602.

6. Singh R. et al. Advanced glycation end-products: A review // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P. 129-146.

7. Rosen P., Du X., Tschope D. Role of oxygen derived radicals for vascular dysfunction in the diabetic heart: Prevention by alpha-tocopherol? // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 188. P. 103-111.

8. Iribarren C. et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 2668-2673.

9. Devereux R.B. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: The strong heart study // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 2271-2276.

10. Young M.E., McNulty P., Taegtmeyer H. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part II: Potential mechanisms // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1861-1870.

11. Gray S., Kim J.K. New insights into insulin resistance in the diabetic heart. Trends Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 22, N 10.P. 394-403.

12. Leem J., Koh E.H. Interaction between mitochondria and the endoplasmic reticulum: implications for the pathogenesis of type 2

diabetes mellitus // Exp. Diabetes Res. 2012. Vol. 2012. P. 242984.

13. Ron D., Walter P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. Vol. 8: 519-29.

14. Basseri S., Austin R.C. Endoplasmic reticulum stress and lipid metabolism: mechanisms and therapeutic potential // Biochem. Res. Int. 2012; Vol. 2012. P. 841362.

15. Borradaile N.M., Han X., Harp J.D., Gale S.E. et al. Disruption of endoplasmic reticulum structure and integrity in lipotoxic cell death // J. Lipid. Res. 2006. Vol. 47. P. 2726-2737.

16. Lebeche D., Davidoff A.J., Hajjar R.J. Interplay between impaired calcium regulation and insulin signaling abnormalities in diabetic cardiomyopathy // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008. Vol. 5. P. 715-724.

17. Minamino T., Komuro I., Kitakaze M. Endoplasmic reticulum stress as a therapeutic target in cardiovascular disease // Circ. Res. 2010. Vol. 107, N 9. P. 1071-1082.

18. Aroor A.R., Mandavia C.H., Sowers J.R. Insulin resistance and heart failure: molecular mechanisms // Heart Fail Clinics. 2012. Vol. 8, N 4. P. 609-17.

19. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A.F. Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment // Heart Fail Rev. 2011. Vol. 17, N 3. 325-444.

20. Gorman A.M., Healy S.J., Jager R., Samali A. Stress management at the ER: Regulators of ER stressinduced apoptosis // Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 134, N 3. P. 306-316.

21. Zhang X., Chen C. A new insight of mechanisms, diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy // Endocrine. 2012. Vol. 41, N 3. P. 398-409.

22. Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 894-896.

23. Rodrigues B., Cam M.C., McNeill J.H. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 180. P. 53-57. 24. Tarquini R. et al. The diabetic cardiomyopathy // Acta Diabetologica. 2011. Vol. 48. P. 173-181.

25. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // J. Clin. Invest. 1991. Vol. 87. P. 1643-1648.

26. Tesfamariam B., Jakubowski J.A., Cohen R.A. Contraction of diabetic rabbit aorta caused by endothelium-derived PGH2-TxA2 // Am. J. Physiol. 1989. Vol. 257, 5 Pt 2. P. H1327-1333.

27. Fang Z.Y., Prins J.B., Marwick T.H. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications // Endocr. Rev. 2004. Vol. 25. P. 543-567.

28. Dhalla N.S., Liu X., Panagia V., Takeda N. Subcellular remodeling and heart dysfunction in chronic diabetes // Cardiovasc Res. 1998. Vol. 40. P. 239-247.

29. Fiordaliso F., Li B., Latini R., Sonnenblick E.H. et al. Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats in angiotensin II- dependent // Lab. Invest. J. Tech. Methods Pathol. 2000. Vol. 80. P. 513-527.

30. Khatter J.C., Sadri P., Zhang M., Hoeschen R.J. Myocardial angiotensin II (Ang II) receptors in diabetic rats // Ann. NY Acad. Sci. 1996. Vol. 793. P. 466-472.

31. Christlieb A.R., Long R., Underwood R.H. Renin-angiotensinaldosterone system, electrolyte homeostasis and blood pressure in alloxan diabetes // Am. J. Med. Sci. 1979. Vol. 277. P. 295-303.

32. Frustaci A., Kajstura J., Chimenti C., Jakoniuk I. et al. Myocardial cell death in human diabetes // Circ Res. 2000. Vol. 87. P. 1123-1132.

33. Fiordaliso F., Cuccovillo I., Bianchi R., Bai A. et al. Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes // Life Sci.2006. Vol. 79. P. 121-129.

34. Fein F.S., Sonnenblick, E.H. Diabetic cardiomyopathy // Prog. Cardiovasc. Dis. 1985. Vol. 27. P. 255-270.

35. Liu Y. et al. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells. Identification of a 5’ enhancer // Circ. Res. 1995. Vol. 77: 638-643.

36. Cockcroft J.R., Webb D.J., Wilkinson I.B. Arterial stiffness, hypertension and diabetes mellitus // J. Hum. Hypertens. 2000; Vol. 14: 377-380.

37. London G.M., Guerin A.P. Influence of arterial pulse and reflected waves on blood pressure and cardiac function // Am. Heart J. 1999. Vol. 138, 3 Pt 2. P. 220-224.

38. Ohtsuka S. et al. Alterations in left ventricular wall stress and coronary circulation in patients with isolated systolic hypertension // J. Hypertens. 1996. Vol. 14, N 11. P. 1349-1355.

39. Walter Jr.R.M. et al. Copper, zinc, manganese, and magnesium status and complications of diabetes mellitus // Diabetes Care. 1991. Vol. 14. P. 1050-1056.

40. Islam K.N. et al. Fragmentation of ceruloplasmin following nonenzymatic glycation reaction // J. Biochem. 1995. Vol. 118, N 5. P. 1054-1060.

41. Argirova M.D., Ortwerth B.J. Activation of protein-bound copper ions during early glycation: Study on two proteins // Arch. Biochem. Biophys. 2003; Vol. 420 (1): 176-84.

42. Yim M.B., et al. Protein glycation: Creation of catalytic sites for free radical generation // Ann NY Acad Sci. 2001. Vol. 928. P. 48-53.

43. Rota M. et al. Diabetes promotes cardiac stem cell aging and heart failure, which are prevented by deletion of the p66shc gene // Circ. Res. 2006. Vol. 99, N 1. P. 42-52.

44. Boudina S., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited // Circulation. 2007. Vol. 115, N 25. P. 3213-3223.

45. Shimizu M., Umeda K., Sugihara N. et al. Collagen remodelling in myocardia of patients with diabetes // J. Clin. Pathol. 1993. Vol. 46. P. 32-36.

46. van Hoeven K.H., Factor S.M. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive, diabetic, and hypertensive-diabetic heart disease // Circulation. 1990. Vol. 82, N 3. P. 848-855.

47. Mizushige K., Yao L., Noma T. et al. Alteration in left ventricular diastolic filling and accumulation of myocardial collagen at insulinresistant prediabetic stage of a type II diabetic rat model // Circulation. 2000. Vol. 101, N 8. P. 899-907.

48. Hoyt R.H., Collins S.M., Skorton D.J., Ericksen E.E., Conyers D. Assessment of fibrosis in infarcted human hearts by analysis of ultrasonic backscatter // Circulation. 1985. Vol. 71, N 4. P. 740-744.

49. Di Bello V., Talarico L., Picano E. et al. Increased echodensity of myocardial wall in the diabetic heart: an ultrasound tissue characterization study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25, N 6. P. 1408-1415.

50. Fang Z.Y., Yuda S., Anderson V., Short L. et al. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41, N 4. P. 611-617.

51. Lopez B., Gonzalez A., Diez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases // Circulation. 2010. Vol. 121, N 14. P. 1645-1654.

52. Ban C.R., Twigg S.M., Franjic B. et al. Serum MMP-7 is increased in diabetic renal disease and diabetic diastolic dysfunction // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 87. P. 335-341.

53. Gonzalez-Vilchez F., Ayuela J., Ares M., Pi J., Castillo L., MartinDuran R. Oxidative stress and fibrosis in incipient myocardial dysfunction in type 2 diabetic patients // Int. J. Cardiol. 2005. Vol. 101. P. 53-58.

54. Brooks B.A., Franjic B., Ban C.R., Swaraj K. et al. Diastolic dysfunction and abnormalities of the microcirculation in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 9. P. 739-746.

55. Shivalkar B., Dhondt D., Goovaerts I., Van Gaal L. et al. Flow mediated dilatation and cardiac function in type 1 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97, N 1. P. 77- 82.

56. Hsueh W., Abel E.D., Breslow J.L., Maeda N. et al. Recipes for creating animal models of diabetic cardiovascular disease // Circ. Res. 2007. Vol. 100, N 10. P. 1415-1427.

57. Russell J.C., Proctor S.D. Small animal models of cardiovascular disease: tools for the study of the roles of metabolic syndrome, dyslipidemia, and atherosclerosis // Cardiovasc. Pathol. 2006. Vol. 15, N 6. P. 318-330.

58. Semeniuk L.M., Kryski A.J., Severson D.L. Echocardiographic assessment of cardiac function in diabetic db/db and transgenic db/dbhGLUT4 mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, N 3. P. H976- H982.

59. Aasum E., Belke D.D., Severson D.L., Riemersma R.A. et al. Cardiac function and metabolism in Type 2 diabetic mice after treatment with BM 17.0744, a novel PPARalpha activator // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, N 3. P. H949- H957.

60. Aasum E., Hafstad A.D., Severson D.L., Larsen T.S. Age-dependent changes in metabolism, contractile function, and ischemic sensitivity in hearts from db/db mice // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 2. P. 434-441.

61. Fang Z.Y., Schull-Meade R., Leano R., Mottram P.M. et al. Screening for heart disease in diabetic subjects // Am. Heart J. 2005. Vol. 149, N 2. P. 349-354.

62. Yu C.M., Chau E., Sanderson J.E., Fan K. et al. Tissue Doppler echocardiographic evidence of reverse remodeling and improved synchronicity by simultaneously delaying regional contraction after biventricular pacing therapy in heart failure // Circulation. 2002. Vol. 105, N 4. P. 438-445.

63. Yue P., Arai T., Terashima M., Sheikh A.Y. et al. Magnetic resonance imaging of progressive cardiomyopathic changes in the db/db mouse // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 292, N 5. P. H2106- H2118.

64. Van den Bergh A., Flameng W., Herijgers P. Type II diabetic mice exhibit contractile dysfunction but maintain cardiac output by favourable loading conditions // Eur. J. Heart Fail. 2006. Vol. 8, N 8. P. 777-783.

65. Radovits T., Korkmaz S., Loganathan S., Barnucz E. et al. Comparative investigation of the left ventricular pressure-volume relationship in rat models of type 1 and type 2 diabetes mellitus // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. Vol. 297, N 1. H125- H133.

66. Ha J.W., Lee H.C., Kang E.S., Ahn C.M. et al. Abnormal left ventricular longitudinal functional reserve in patients with diabetes mellitus: implication for detecting subclinical myocardial dysfunction using exercise tissue Doppler echocardiography // Heart. 2007. Vol. 93, N 12. P. 1571-1576.

67. Palmieri V., Capaldo B., Russo C., Iaccarino M. et al. Uncomplicated type 1 diabetes and preclinical left ventricular myocardial dysfunction: insights from echocardiography and exercise cardiac performance evaluation // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79, N 2. P. 262-268.

68. Boudina S.E., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited // Circulation. 2007. Vol. 115, N 25. P. 3213-3223.

69. Boudina S.E., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy, causes and effects // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2010. Vol. 11, N 1. P. 31-39.

70. ul Haq M.A., Mutha V., Rudd N., Wong Ch. Diabetic cardiomyopathy -What do we know about it? // WJCD. 2013. Vol. 3. P. 26-32.

71. Trachanas K., Sideris S., Aggeli C., Poulidakis E. et al. Diabetic cardiomyopathy: from pathophysiology to treatment // Hellenic J. Cardiol. 2014. Vol. 55. P. 411-421.

72. Mandavia C.H., Aroor A.R., DeMarco V.G., Sowers J.R. Molecular and metabolic mechanisms of cardiac dysfunction in diabetes // Life Sci. 2013. Vol. 92, N 11. P. 601-608.

73. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных сахарным диабетом // рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9. № 1. С. 62-65.

74. Гегенава Б.Б., Драпкина О.М. Селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон в кардиологической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015. Т. 11. № 2. С. 177-181.

75. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Матриксные металлопротеиназы в кардиологической практике // Сердечная недостаточность. 2014. № 6. С. 397-404.

76. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. P. 25-33.

77. Beauloye C., Bertrand L., Horman S., Hue L. AMPK activation, a preventive therapeutic target in the transition from cardiac injury to heart failure // Cardiovasc/ Res/ 2011. Vol. 90. P. 224-233.

78. Cittadini A., Napoli R., Cittadini A., Napoli R. et al. Metformin prevents the development of chronic heart failure in the SHHF rat model // Diabetes. 2012. Vol. 61, N 4. P. 944-953.

79. McGavock J.M., Lingvay I., Zib I. et al. Cardiac steatosis in diabetes mellitus: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 1170-1175.

80. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A. et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity // Proc. Natl. Acad Sci USA. 2000. Vol. 97, N 4. P. 1784-1789.

81. Bertrand L., Ginion A., Beauloye C. et al. AMPK activation restores the stimulation of glucose uptake in an in vitro model of insulin-resistant cardiomyocytes via the activation of protein kinase B // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physio.l 2006. Vol. 291, N 1. P. H239-H250.

82. Sasaki H., Asanuma H., Fujita M. et al. Metformin prevents progression of heart failure in dogs: role of AMP-activated protein kinase // Circulation. 2009. Vol. 119, 19. P. 2568-2577.

83. Rakhit R.D., Marber M.S. Nitric oxide: an emerging role in cardioprotection? // Heart. 2001. Vol. 86. P. 368-372.

84. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 1. C. 19-26.

85. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 4. P. 759-764.

86. Fujioka K., Brazg R.L., Raz I. et al. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin (glucophage(registered trademark) XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: Results from two double-blind, placebo-controlled studies // Diabetes Obes. Metab. 2005. Vol. 7, N 1. P. 28-39.

87. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 4. P. 759-764.

88. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6, N 3. P. 395-402.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)