Основополагающим принципом управления сахарным диабетом типа 2 (СД2) является поддержание уровня глюкозы в крови в пределах, близких к норме значений. Согласно современным рекомендациям ведущих мировых диабетических сообществ, целевой уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) для большинства пациентов составляет <6,5-7,0%.
Для подавляющего числа больных такой уровень гликемического контроля недостижим без применения сахароснижающих лекарственных препаратов. Однако, несмотря на огромный выбор существующих пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), только 53% пациентов с СД2 достигают уровня HbA1c <7,0% [1]. Это послужило основанием для разработки лекарственных средств с механизмом действия, принципиально отличным от существовавших ранее, а также высоким профилем эффективности и безопасности.
Всем этим требованиям отвечает новый класс препаратов, ингибирующих активность натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2). Одним из наиболее многообещающих представителей данной группы ЛВ является канаглифлозин (Инвокана®), одобренный для лечения СД2 в США и ЕС еще в 2013 г., а в 2015 г. получивший разрешение для применения в нашей стране.
Роль натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типа в поддержании гомеостаза глюкозы
Согласно современным представлениям, почки играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы посредством ее реабсорбции из первичной мочи. Транспорт глюкозы в почках происходит в сопряжении с натрием, и в этом задействованы специфические транспортные белки, так называемые натрий-глюкозные котранспортеры (SGLT, НГЛТ) 1-го и 2-го типа.
НГЛТ2 (SGLT2) имеет большую емкость и поглощает глюкозу в сочетании с натрием в соотношении 1:1. Преимущественно НГЛТ2 локализуется в первых 2 сегментах (S1 и S2) проксимальных канальцев почек. Благодаря своей высокой пропускной способности он способствует реабсорбции около 90% глюкозы из первичной мочи.
НГЛТ1 (SGLT1) имеет более высокое сродство к глюкозе и поглощает глюкозу в сопряжении с натрием в соотношении 1:2. Около 10% первоначально отфильтрованной глюкозы реабсорбируется в сегменте S3 проксимального канальца c помощью НГЛТ1 вследствие его высокой аффинности. Благодаря сочетанному действию двух котранспортеров в моче здоровых людей практически полностью отсутствует глюкоза [2]. НГЛТ1 играет меньшую роль в абсорбции глюкозы почками, нежели НГЛТ2, но вместе с тем она в значительной степени участвует в абсорбции глюкозы и галактозы в кишечнике [3].
У больных СД2 способность почек к реабсорбции глюкозы увеличивается [4], что само по себе способствует повышению концентраций глюкозы в плазме. Более того, при СД2 повышается концентрация глюкозы в плазме, при которой происходит почечная экскреция глюкозы (так называемый почечный порог) [4]. Увеличение почечного порога и реабсорбции глюкозы при СД2 может быть результатом стимуляции экспрессии SGLT2 в проксимальных канальцах [5].
Экскреция глюкозы, индуцированная ингибированием SGLT2, пропорциональна количеству глюкозы, фильтруемой через почки [6]. Вследствие этого увеличение концентрации глюкозы в плазме приводит к увеличению ее экскреции с мочой, а следовательно, ингибирование SGLT2 приобретает особое значение у пациентов с СД2.
Механизмы сахароснижающего действия канаглифлозина
Влияние на НГЛТ2
Канаглифлозин является конкурентным, обратимым, высокоселективным ингибитором SGLT2 с 250-кратным превышением селективности по отношению к SGLT2 над сродством к SGLT1. Ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа под влиянием канаглифлозина приводит к подавлению реабсорбции глюкозы из первичной мочи и выведению из организма с мочой от 77 до 119 г глюкозы в сутки. Экскреция глюкозы приводит к потере калорий, что в свою очередь ведет к снижению общей массы тела и жировой массы [7, 8] - двух основных факторов риска развития СД2.
Влияние на НГЛТ1
В условиях in vitro было показано, что канаглифлозин ингибирует действие НГЛТ1. Однако концентрация несвязанного канаглифлозина в плазме у пациентов, принимающих препарат в максимально допустимой дозировке, такова, что возможно лишь минимальное системное ингибирование SGLT1 [9]. Поэтому влияние канаглифлозина на почечный НГЛТ1 вряд ли имеет большое практическое значение.
В то же время в клинических исследованиях были получены наблюдения, заставившие предположить, что концентрация канаглифлозина в просвете кишечника может быть достаточно высокой, чтобы обеспечить кратковременное локальное ингибирование SGLT1-опосредованной абсорбции глюкозы в кишечнике. В частности прием канаглифлозина в дозе >200 мг/сут за 10 мин до приема пищи приводил к дополнительному снижению гликемии и уровня инсулина в плазме у здоровых людей, несмотря на то что количество глюкозы, выводимой с мочой в постпрандиальный период изменялось в меньшей степени [10]. При этом указанное снижение постпрандиальных уровней глюкозы и инсулина отмечалось только после первого приема пищи (сразу после приема лекарства). После других приемов пищи в тот же день подобного эффекта не наблюдалось (рис. 1).
В последующих исследованиях были получены данные, подтверждающие, что помимо основного действия канаглифлозин в дозе 300 мг способен уменьшать абсорбцию глюкозы в кишечнике посредством локального и преходящего ингибирования SGLT1 вследствие высоких концентраций канаглифлозина внутри кишечника в период абсорбции препарата, чем, вероятно, и обусловлено его благотворное влияние на постпрандиальную гликемию [9].
Однако, несмотря на то что канаглифлозин снижал кишечную абсорбцию глюкозы на 31% в течение первого часа и на 20% в течение первых 2 ч после приема пищи, это начальное снижение почти полностью компенсировалось увеличением всасывания глюкозы в период от 2 до 6 ч после еды. За 6-часовой постпрандиальный период сохранялась лишь небольшая разница (6%) в общем уровне абсорбции глюкозы между приемом канаглифлозина и плацебо.
По всей видимости, экспозиция кишечной концентрации канаглифлозина, приводящей к ингибированию SGLT1, весьма непродолжительна в связи с достаточно высокой скоростью абсорбции препарата. Таким образом, лечение канаглифлозином оказывает лишь временное и преходящее влияние на всасывание глюкозы в кишечнике, чем и обусловлено отсутствие симптомов мальабсорбции на фоне его приема, что получило подтверждение в дополнительных исследованиях с применением водородного дыхательного теста [11].
Еще одним возможным механизмом влияния канаглифлозина на постпрандиальную гликемию является увеличение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на фоне его приема (рис. 2) и связанное с этим небольшое замедление опорожнения желудка.
Таким образом, прием канаглифлозина в дозе 300 мг/сут приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии и инсулина посредством двух основных механизмов: увеличения экскреции глюкозы с мочой и задержки абсорбции глюкозы в кишечнике, обусловленной преходящим ингибированием SGLT1 [9]. Кроме того, свой небольшой вклад вносит замедление эвакуации желудочного содержимого, связанное с увеличением уровня ГПП-1 (рис. 3).
Сахароснижающая эффективность канаглифлозина
Сахароснижающая эффективность канаглифлозина в клинических исследованиях варьировала в зависимости от дозы препарата и исходных показателей гликемического контроля. Так, канаглифлозин в дозе 100 мг/сут снижал уровень HbА1с на 0,57-0,91%, в дозе 300 мг/сут - на 0,70-1,16%.
У пациентов с исходно плохими показателями гликемического контроля снижение гликозилированного гемоглобина на фоне приема препарата достигало 2,42% [12].
Канаглифлозин достоверно улучшал показатели гликемического контроля не только по сравнению с плацебо, но и с другими распространенными сахароснижающими препаратами, в частности в исследованиях препарат обнаружил свое превосходство перед глимепиридом и ситаглиптином как в улучшении показателей гликемии натощак, так и в снижении HbA1c [8, 14].
Канаглифлозин эффективен при использовании в сочетании практически со всеми группами пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), однако наиболее перспективным выглядит его использование в сочетании с инсулинотерапией. При добавлении канаглифлозина к инсулинотерапии пациентов с СД2 HbA1c снижался на 0,58-0,73% в зависимости от дозы препарата [13].
Влияние канаглифлозина на массу тела, артериальное давление, показатели липидного и пуринового обмена
Интересно, что действие канаглифлозина не ограничивается положительным влиянием на метаболизм глюкозы. Глюкозурия, индуцированная приемом препарата, ведет к потере от 77 до 119 г глюкозы в сутки (что составляет от 308 до 476 ккал). Потеря энергетического субстрата закономерно ведет к снижению массы тела на 1,9-3,3 кг в зависимости от дозы препарата [14].
Особенно показательно снижение массы тела на фоне приема ингибиторов SGLT2 в сравнении с влиянием на массу тела производных сульфонилмочевины. Так, в исследовании CANTATA-SU масса тела на фоне терапии канаглифлозином в дозе 100 мг в среднем уменьшалась на 3,7 кг (-4,4%), в дозе 300 мг - на 4,0 кг (-4,7%), лечение глимепиридом, напротив, приводило к набору массы тела в среднем на 0,7 кг [8].
Также заслуживает внимания тот факт, что снижение массы тела на фоне приема канаглифлозина обусловлена именно потерей жировой массы, а не повышенным диурезом, что было подтверждено в исследованиях с использованием двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии [8, 15].
Канаглифлозин, как и другие ингибиторы SGLT2, обладает мягким диуретическим действием [16], что приводит к умеренному снижению артериального давления (АД) у пациентов с СД2 [8]. В клинических исследованиях на фоне приема канаглифлозина отмечалось снижение систолического артериального давления (САД) в среднем на 7 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) - на 3 мм рт.ст. [8].
Кроме того, канаглифлозин улучшает ряд показателей липидного и пуринового обмена. Так, согласно объединенным результатам 4 плацебо-контролируемых исследований, прием препарата в течение 26 нед приводит к снижению уровня мочевой кислоты в среднем на ~13% по сравнению с плацебо [17].
Также прием канаглифлозина приводил к достоверному увеличению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (2,3-10,7%) и небольшому снижению уровня триглицеридов (0,6-12,8%) по сравнению с плацебо [18].
Однако в исследованиях также было показано небольшое увеличение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на фоне приема канаглифлозина (порядка 2-12%) [15, 18]. Данное наблюдение указывает на необходимость периодического контроля показателей липидного спектра на фоне приема препарата и коррекции дозы гиполипидемических средств при наличии показаний.
Применение канаглифлозина у лиц с нарушениями функции почек
Серьезные нарушения функции почек могут влиять на фармакодинамику канаглифлозина. Несмотря на то что при легкой степени хронической болезни почек не требуется коррекции дозы препарата, у пациентов с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) использование ингибиторов SGLT2 не рекомендовано или требует изменения режима дозирования (см. таблицу).
Следует отметить, что частота побочных явлений канаглифлозина, связанных с нарушениями функции почек, была крайне низка и составила 0,6-1,7% среди пациентов, принимавших канаглифлозин, по сравнению с 0,6% в группе плацебо [20].
Побочные эффекты и нежелательные явления на фоне приема канаглифлозина
Наиболее распространенными побочными эффектами канаглифлозина (как, впрочем, и других иSGLT2) являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и генитальные ин- фекции, вызванные грибами рода Candida [21]. Эти явления встречаются примерно у 10% женщин, реже у мужчин [22].
Кроме того, на фоне терапии канаглифлозином незначительно увеличивается частота нежелательных явлений, связанных с уменьшением объема циркулирующей крови (например, постуральное ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия) [15, 19]. Риск развития гипогликемий на терапии канаглифлозином очень низок и сравним с таковым у плацебо. Также на фоне лечения данным препаратом были крайне редки серьезные случаи диабетического кетоацидоза (0,07-0,11%), причем большинство пациентов, у которых развился кетоацидоз, имели другие факторы риска, в том числе гликемию >16,7 ммоль/л, LADA-диабет и пр. [23].
Практические аспекты применения канаглифлозина
Так как канаглифлозин работает независимо от массы функционирующих β-клеток, этот препарат может быть использован на любой стадии СД2, у пациентов любого возраста, независимо от длительности заболевания и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, в том числе с инсулином.
Фармакодинамический и фармакокинетический профиль канаглифлозина делает возможным прием препарата 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз в сутки (в последующем при необходимости она может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки у пациентов с хорошей переносимостью препарата) или 300 мг 1 раз в сутки при СКФ 60 мл/мин/1,73 м2.
Ингибиторы SGLT2 рекомендованы в первую очередь лицам с СД2 без серьезных нарушений функции почек для улучшения гликемического контроля, если не получается его достичь с помощью диеты и физических упражнений или других ПССП. Наибольшую выгоду от назначения канаглифлозина обретут пациенты, которым необходимо снизить уровень HbA1c на 0,5-1,17% и более. От терапии канаглифлозином следует ожидать не только снижения уровней гликемии натощак и после еды, но и клинически значимого уменьшения вариабельности гликемии, которая сама по себе является мощным фактором риска развития диабетических осложнений.
Кроме того, канаглифлозин может быть использован в качестве средства второй линии в лечении пациентов с СД2 и избыточной массой тела. Добавление канаглифлозина к терапии производными сульфонилмочевины или инсулинотерапии может нивелировать пагубное свойство данных препаратов увеличивать массу тела.
Дополнительным преимуществом приема канаглифлозина является умеренное уменьшение АД, связанное с мягким мочегонным эффектом препарата, что способствует достижению целевых значений АД у пациентов с СД2 без антигипертензивных препаратов или со снижением их дозы.
Прием канаглифлозина также приводит к небольшому повышению уровня холестерина ЛПНП, однако не ясно, имеет ли это какое-либо клиническое значение. В любом случае следует отслеживать показатели липидного спектра и при необходимости корректировать дозы гиполипидемических препаратов на фоне приема ингибитора SGLT2.
Так как на фоне приема канаглифлозина повышается риск развития инфекций мочевыводящих путей, следует избегать его назначения пациентам с рецидивирующим характером данных патологий в анамнезе.
Заключение
Пандемия сахарного диабета, охватившая планету в начале XXI в., побудила мировое научное сообщество к поиску путей решения проблемы. Разрабатываются рекомендации и консенсусы по управлению заболеванием, создаются новые сахароснижающие препараты. Совсем недавно арсенал отечественных клиницистов пополнился еще одним ингибитором НГЛТ2 - для применения в нашей стране был зарегистрирован канаглифлозин. Данный препарат обладает не только общими для всех иSGLT2 преимуществами (в первую очередь механизмом действия, не зависящим от массы функционирующих β-клеток, выраженным антигипергликемическим эффектом и способностью снижать массу тела), но и уменьшает вариабельность гликемии за счет дополнительного снижения показателей глюкозы крови в постпрандиальный период.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Stark Casagrande S., Fradkin J.E., Saydah S.H., Rust K.F., Cowie C.C. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013; 36 (8): 2271-9.
2. Mather A., Pollock C. Glucose handling by the kidney. Kidney Int. 2011; 79 (Suppl. 120): S1-6.
3. Drozdowski L.A., Thomson A.B. Intestinal sugar transport. World J Gastroenterol. 2006; 12: 1657-70.
4. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S. et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; Vol. 36 (10): 3169-76.
5. Rahmoune H., Thompson P.W., Ward J.M., Smith C.D. et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005; Vol. 54 (12): 3427-34.
6. Gerich J.E. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010; Vol. 27 (2): 136-42.
7. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97 (3): 1020-31.
8. Cefalu W.T., Leiter L.A., Yoon K.H. et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; Vol. 382 (9896): 941-50.
9. Polidori D., Sha S., Mudaliar S., Ciaraldi T.P. et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: Results of a randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2013; Vol. 36: 2154-61.
10. Sha S., Devineni D., Ghosh A. et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diabetes Obes Metab. 2011; Vol. 13: 669-672.
11. Devineni D., Morrow L., Hompesch M. et al. Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab. 2012; Vol. 14: 539-45.
12. Haas B., Eckstein N., Pfeifer V., Mayer P., Hass M.D.S. Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin Nutr Diabetes. 2014; 4 (11): e143.
13. Neal B., Perkovic V., Zeeuw D., Mahaffey K.W. et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; Vol. 38 (3): 403-11.
14. Lavalle-Gonzalez F.J., Januszewicz A., Davidson J. et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; Vol. 56 (12): 2582-92.
15. Bode B., Stenlof K., Sullivan D., Fung A., Usiskin K. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract. 2013; 41 (2): 72-84.
16. Lambers Heerspink H.J., de Zeeuw D., Wie L., Leslie B., List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15 (9): 853-62.
17. Davies M.J., Trujillo A., Vijapurkar U., Damaraju C.V., Meininger G. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015; Vol. 17 (4): 426-9.
18. Stenlof K., Cefalu W.T., Kim K.A. et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15 (4): 372-82.
19. Australian Government, Department of Health Therapeutic Goods Administration. INVOKANA (canagliflozin) Product Information [Internet] 2013 [cited 2014 September 2].
20. US Food and Drug Administration. FDA Briefing document. Invokana (canagliflozin) tablets. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting [Internet]. 2013 [cited 2014 September 2].
21. Nyirjesy P., Zhao Y., Ways K., Usiskin K. Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Curr Med Res Opin. 2012; Vol. 28: 1173-8.
22. Nisly S.A., Kolanczyk D.M., Walton A.M. Canagliflozin, a new sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, in the treatment of diabetes. Am J Health Syst Pharm. 2013; Vol. 70: 311-9.
23. Erondu N., Desai M., Ways K., Meininger G. Diabetic ketoacidosis and related events in the canagliflozin type 2 diabetes clinical program. Diabetes Care. 2015: pii: dc151251.