ЛИКСИСЕНАТИД КАК АЛЬТЕРНАТИВА ПРАНДИАЛЬНОМУ ИНСУЛИНУ
Широкое внедрение ранней инсулинотерапии больным СД2 способствовало увеличению числа пациентов, применяющих преимущественно базальный инсулин в комбинации с ПССП. В клинической практике инсулин наиболее часто используется для снижения уровня глюкозы, однако его применение ассоциировано с повышенным риском гипогликемий и увеличения массы тела. Кроме того, среди пациентов, получающих терапию базальным инсулином, лишь 60% достигает целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1С), равного 7%, что зависит от разнообразных причин, включая задержку с началом терапии базальным инсулином и/или неадекватным титрованием дозы. В случае достижения пациентами целевого уровня ГПН сохраняющийся патологический уровень HbA1С, вероятно, должен корректироваться средствами, биологическое действие которых направлено на ППГ. Актуальна также потребность в ограничении колебаний ППГ у пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня гликемии и для которых альтернативой является введение в схему лечения инсулина короткого действия перед приемами пищи с необходимостью титрования дозы и частого самостоятельного контроля глюкозы крови. Несмотря на достижение контроля гликемии, эквивалентного базальному инсулину, прандиальный инсулин подвергает пациентов большему риску гипогликемии, повышению массы тела и, следовательно, способствует ухудшению качества жизни.
Эффективность и переносимость ликсисенатида в дозе 20 мкг 1 раз в день оценивались в 11 рандомизированных исследованиях III фазы программы GetGoal, в которой участвовали более 5000 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания - от 1,1 до 14,1 года. Тип базового лечения варьировал от отсутствия фармакотерапии до применения 2 ПССП ± базальный инсулин. Первичной конечной точкой исследований был уровень HbA1С, вторичной - значения постпрандиальной гликемии. В 7 исследованиях указывались значения постпрандиальной гликемии: GetGoal-Mono [28], GetGoal-M [29], GetGoal-S [30], GetGoal-L [31], GetGoal-L-Asia [32], GetGoal-M-Asia [33] и GetGoal-Duo 1 [19], из них в 3 (n=1253) изучалось влияние ликсисенатида на значения постпрандиальной гликемии у лиц с субоптимальным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина с ПССП [19, 31, 32] (табл. 2).
В исследовании GetGoal-L-Asia участвовали 311 пациентов монголоидной расы с недостаточным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина и ПСМ [32]. Участники были рандомизированы на 2 группы. В течение 24 нед 1-я группа (n=154) получала ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в день, 2-я (n=157) - плацебо. В 1-й группе постпрандиальная гликемия снизилась до 9,9 ммоль/л (при исходном значении 17,8 ммоль/л), при этом во 2-й группе зарегистрированы незначительные изменения или их отсутствие. Выраженное снижение постпрандиальной гликемии сопровождалось снижением уровня HbA1с на 0,77%. Во 2-й группе указанный показатель повысился на 0,11% (p<0,0001). В исследовании GetGoal-L под действием ликсисенатида ППГ снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 16,4 ммоль/л, в группе плацебо - лишь на 1,7 ммоль/л относительно исходного уровня 15,9 ммоль/л. В обеих группах наблюдалось уменьшение уровня HbA1с: -0,7 и -0,4% соответственно [31].
Дизайн исследования GetGoal-Duo 1 отличался от дизайна исследований GetGoal-L и GetGoal-L-Asia [19].
Пациенты с субоптимальным контролем гликемии (исходный уровень HbА1с в среднем составил 8,6%) на фоне различных пероральных препаратов (главным образом метформина, а также ПСМ или тиазолидиндионов) в течение 12 нед получали инсулин гларгин, доза которого титровалась до достижения целевого показателя ГПН <5,6 ммоль/л. В начале вводного периода терапия ПСМ прекращалась. Через 12 нед лечения инсулином гларгин и ПССП среднее значение HbА1с снизилось до 7,6%. Далее участники, которым не удалось достичь целевого уровня HbA1С <7% через 12 нед и ГПН <140 мг/дл, были рандомизированы на лечение ликсисенатидом или плацебо.
После завершения двойного слепого периода лечения длительностью 24 нед у пациентов, рандомизированных в группу ликсисенатида, уровень HbА1с снизился на 1,7% (рис. 5). В отношении ППГ в группе ликсисенатида было отмечено снижение на 3,1 ммоль/л, в группе плацебо - на 0,1 ммоль/л.
Кроме того, в комбинации с базальным инсулином и ПССП ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки оказывал благоприятный эффект на массу тела. В исследовании GetGoal-L на фоне его применения было отмечено снижение массы тела в среднем на 1,8 кг по сравнению с -0,5 кг на фоне плацебо (р<0,0001). В исследовании GetGoalL-Asia в результате применения ликсисенатида масса тела в среднем уменьшилась на 0,38 кг, однако различия с группой плацебо (увеличение массы тела +0,06 кг) не были статистически значимыми (р<0,09) [32]. В исследовании GetGoal-Duo1, напротив, у пациентов, получавших ликсисенатид, было зафиксировано повышение массы тела в среднем на 0,28 кг, что было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (+1,16 кг) (р=0,0012).
Таким образом, ликсисенатид в комбинации с базальным инсулином клинически значимо и стойко снижал уровень HbA1С и положительно влиял на динамику массы тела, являясь эффективным вариантом терапии у пациентов, у которых на фоне базального инсулина не наблюдалось достижения гликемического контроля.
Поскольку следующим шагом в интенсификации терапии у пациентов, не достигших целевых показателей гликемии на комбинации базального инсулина и ПССП, традиционно является добавление к схеме прандиального инсулина в виде либо одной инъекции перед преобладающим приемом пищи (режим "Базал плюс"), либо нескольких инъекций перед каждым приемом пищи (режим "Базал-Болюс") [34], интерес представляют результаты еще одного недавно завершенного исследования программы GetGoal - GetGoal-Duo 2 [35]. GetGoal-Duo 2 ставило своей целью оценить эффективность и безопасность ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином гларгин (Лантус®) в сравнении с одно- или трехкратным введением аналога инсулина ультракороткого действия глулизина.
GetGoal-Duo 2 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование в 3 параллельных группах продолжительностью 26 нед. В исследование были включены 894 пациента, получавших базальный инсулин + ПССП в течение, как минимум, 6 мес до начала исследования.
При этом в течение 2 мес до начала исследования применяемые дозы препаратов должны были быть стабильными, а заболевание не вполне контролируемым (уровень HbA1С >7% и <9%). Уровень глюкозы крови натощак после подбора оптимальной дозы Лантуса® на фоне применения метформина или без него должен был составлять <140 мг/дл (7,8 ммоль/л). Пациенты были рандомизированы на 3 группы в соотношении 1:1:1 для получения одного из трех вариантов дополнительной терапии: ликсисенатид 1 раз в день, глулизин 1 раз в день (режим "Базал плюс") или глулизин 3 раза в день (режим "Базал-Болюс"). На рис. 6 приведены основные характеристики исследования на этапе скрининга, вводного этапа и рандомизации [35].
Популяция пациентов, которые прошли скрининг исследования GetGoal-Duo 2, соответствовала пациентам, имеющим неудовлетворительную степень контроля диабета на фоне применения базального инсулина и ПССП - ситуация, которая часто наблюдается в клинической практике. Участники исследования были среднего возраста или старше, подавляющее большинство из них имели избыточный вес, характеризовались длительным течением диабета и продолжительным применением инсулинотерапии.
Большинство из них получали метформин (табл. 3).
В течение 12-недельного вводного периода исследования была подобрана оптимальная доза препарата Лантус®, при этом его средняя ежедневная доза увеличилась с 40 до 66 Ед. В результате средний показатель уровня глюкозы крови натощак снизился с 168 до 122 мг/дл, а средний показатель HbA1С уменьшился с 8,5 до 7,9%.
В основной фазе исследования в течение 26 нед во всех трех исследуемых группах было отмечено снижение уровня HbA1С и доказана неменьшая эффективность ликсисенатида в отношении снижения этого показателя по сравнению с обеими группами глулизина: при применении ликсисенатида - на 0,6%, глулизина 1 раз в день - на 0,6%, глулизина 3 раза в день - на 0,8%; при этом клинически значимых отличий между группами исследования не выявлено (рис. 7). Снижение показателя HbA1С на фоне применения ликсисенатида по сравнению с глулизином, вводимым 3 раза в день, является значимой находкой, поскольку свидетельствует о том, что добавление ликсисенатида к оптимально подобранной дозе базального Лантуса® позволяет достичь того же уровня гликемического контроля, который достигается при добавлении 3 ежедневных инъекций инсулина глулизина к базальному Лантусу® (вместе с применением метформина или без него).
К моменту окончания исследования показатель массы тела увеличился в обеих группах, получавших глулизин, по сравнению с исходным значением (+1,0 кг на фоне применения глулизина 1 раз в день и +1,4 кг на фоне применения глулизина 3 раза в день). Напротив, в группе пациентов, получавших ликсисенатид, отмечалось уменьшение массы тела к моменту окончания исследования (-0,6 кг). Это различие было статистически значимым по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 8).
В течение 12-недельного вводного периода исследования на фоне подбора оптимальной дозы Лантуса® было достигнуто снижение среднего уровня глюкозы плазмы натощак. В течение фазы лечения уровень ГПН оставался стабильным во всех группах без дальнейшего увеличения дозы базального инсулина, следовательно, не показано значимого влияния никакого исследуемого варианта лечения на изменение ГПН к 26-й неделе исследования.
К 26-й неделе исследования средняя доза препарата Лантус® не изменилась в группе пациентов, получавших ликсисенатид, однако несколько снизилась в группе, получавшей глулизин 3 раза в день, что может быть следствием более высокой частоты случаев гипогликемии в данной группе участников.
Уровень ППГ измеряли через 2 ч после стандартного жидкого завтрака у пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, и во время завтрака у пациентов, получавших ликсисенатид или глулизин 1 раз в день. Применение ликсисенатида было ассоциировано с лучшим гликемическим контролем в течение постпрандиального периода (утром) по сравнению с применением глулизина 1 или 3 раза в день (рис. 9).
Исходные показатели 7-точечного самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови были близки во всех исследуемых группах. На 26-й неделе исследования (согласно результатам последнего успешного измерения) отмечались близкие значения снижения показателей гликемии по сравнению с исходным, после ужина и перед сном в группах пациентов, получавших ликсисенатид и глулизин 1 раз в день. Снижение данного показателя, измеренного после обеда, по сравнению с исходным значением, было больше в группе пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, по сравнению с группами, получавшими ликсисенатид или глулизин 1 раз в день (рис. 10).
Частота развития симптоматической гипогликемии, определенной согласно протоколу, была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 или 3 раза в день (на 25% (p=0,01) и 51% (p=0,0001) соответственно). В ходе исследования тяжелая гипогликемия была зарегистрирована только у 2 пациентов, при этом оба из них получали глулизин 1 раз в день. В группе ликсисенатида также реже отмечались случаи ночной гипогликемии: в период с 23.00 до 06.00 частота гипогликемий была ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 раз день (на 42%) и глулизин 3 раза в день (на 53%). Указанные данные свидетельствуют о более низкой частоте развития гипогликемии в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 11). Применение ликсисенатида позволяет избежать выполнения большого числа инъекций инсулина и необходимости частого самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови.
Частота развития желудочно-кишечных нежелательных явлений (НЯ) была выше в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин (35,2 против 8,6% на фоне глулизина, вводимого 1 раз в день, и 7,5% на фоне глулизина, вводимого 3 раза в день); при этом наблюдаемые на фоне применения ликсисенатида желудочно-кишечные НЯ, как правило, носили преходящий характер и имели легкую или умеренную степень тяжести. В группе пациентов, получавших ликсисенатид, наиболее частыми НЯ, приведшими к прекращению исследуемого лечения, были тошнота и/или рвота (6 пациентов против 0 в группах, получавших глулизин).
Общее число пациентов, из числа получавших ликсисенатид и прекративших лечение вследствие развития желудочно-кишечных НЯ, составило 11 [35].
Таким образом, ликсисенатид, применяемый в комбинации с оптимально подобранной дозой препарата Лантус®, показал неменьшую эффективность по сравнению с глулизином, вводимым 1 или 3 раза в день, в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1С) через 26 нед лечения. Результаты сравнения эффективности ликсисенатида и глулизина 1 или 3 раза в день свидетельствуют о том, что полученные в GetGoalDuo 2 данные будут иметь важное клиническое значение для пациентов с CД2, у которых наблюдается недостаточная степень гликемического контроля заболевания на фоне базальной инсулинотерапии. Ликсисенатид в качестве дополнения к базальному инсулину является полноценной альтернативой интенсификации терапии по сравнению с режимами "Базал плюс" или "БазалБолюс" и связан с более низким риском гипогликемии и прироста массы тела.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.
2. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2131-2157.
3. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.
4. Drucker D.J. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.
5. Christensen M., Knop F.K., Vilsboll T., Holst J.J. Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus // Expert. Opin. Invest. Drugs. 2011. Vol. 20. P. 549-557.
6. Nauck M.A., Petrie J.R., Sesti G., Mannucci E. et al. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1С and body weight in patients with type 2 diabetes (T2D) // Diabetologia. 2012. Vol. 55, suppl. 1. P. 2.
7. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contribution of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1С) // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 881-885.
8. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Chudleigh R. et al. Relative and absolute diurnal contributions of postprandial and fasting plasma glucose to daytime hyperglycemia and HbA(1С) in subjects with type 2 diabetes // Diabet. Med. 2009. Vol. 26. P. 974-980.
9. Woerle H.J., Neumann C., Zschau S. et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes: importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1С levels. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 77. P. 280-285.
10. Ceriello A., Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose; a review of recommendations. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. P. 1151-1156.
11. Werner U., Haschke G., Herling A.W., Kramer W. Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes // Regul. Pept. 2010. Vol. 164, N 2-3. P. 58-64.
12. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. 2005. Vol. 62, N 2. P. 173-181.
13. Thorkildsen C., Neve S., Larsen B.D., Meier E. et al. Glucagonlike peptide 1 receptor agonist ZP10A increases insulin mRNA expression and prevents diabetic progression in db/db mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307. P. 490-496.
14. Kim D., MacConell L., Zhuang D., Kothare P.A. et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 1487-1493.
15. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O., Johansen N.L. et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 1664-1669.
16. Elbrond B., Jakobsen G., Larsen S., Agerso H. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1398-1404.
17. Neumiller J.J. Clinical pharmacology of incretin therapies for type 2 diabetes mellitus: implications for treatment // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. P. 528-576.
18. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154. P. 103-112.
19. Riddle M., Forst T., Aronson R., Sauque-Reyna L. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine. A 24-week, randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo 1) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2497-2503.
20. Rosenstock J., Koranyi R.D.L. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus exenatide twice-daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X) // Diabetes Care. 2012. Vol. 10. P. 2945-2951.
21. Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K., Kendall D.M. et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study //Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1240-1250.
22. Nauck M.A., Kemmeries G., Holst J.J., Meier J.J. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1561-1565.
23. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, openlabel trial (LEAD-6) // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 39-47.
24. Kapitza C., Forst T., Coester H., Poitiers F. et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. 642-649.
25. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Owens D.R. Estimates of the relative and absolute diurnal contributions of fasting and post-prandial plasma glucose over a range of hyperglycaemia in type 2 diabetes // Diabet. Metab. 2013. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2013.07.001
26. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 140-149.
27. Fineman M.S., Cirincione B.B., Maggs D., Diamant M. GLP1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 675-688.
28. Fonseca V.A., Alvarado-Ruiz R., Raccah D. et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 6. P. 1225-1231.
29. Ahr n B., Leguizamo Dimas A., Miossec P. et al. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily morning or evening injections in type 2 diabetes in adequately controlled on metformin (GetGoal-M) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 9. P. 2543-2550.
30. Ratner R.E., Hanefeld M., Shamanna P. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus placebo in patients with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled on sulfonylurea ± metformin (GetGoal-S) // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. S317.
31. Riddle M.C., Aronson R., Home P.D. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin: a 24-week, randomized, placebocontrolled comparison (GetGoal-L) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 9. P. 2489-2496.
32. Seino Y., Min K.W., Niemoeller E. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia) // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, N 10. P. 910-917.
33. Pan C.Y., Niemoeller E. On behalf of the GetGoal-M Asia study investigators // Lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes (T2DM) uncontrolled on metformin ± sulfonylurea (SU): GetGoal-M-Asia. 2012.
34. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1364-1379.
35. Rosenstock J., Hanefeld M., Gentile S., Aronson R. et al. Advancing Basal Insulin Glargine with Prandial Lixisenatide QD vs Insulin Glulisine QD or TID in T2DM: The GetGoal-Duo2 Evidence-Based Trial (NCT01768559). Poster presented at the American Diabetes Association (ADA); June 5-9, 2015. Boston, MA, 2015.