Согласно данным Международной федерации диабета, в 2015 г. число заболевших сахарным диабетом (СД) превысило 415 млн человек [1]. Наиболее распространенным осложнением СД является диабетическое поражение периферических отделов нервной системы. По результатам российского эпидемиологического исследования федеральной подпрограммы "Сахарный диабет", распространенность диабетической невропатии (ДН) при СД типа 2 (СД2) составляет 59,5% [2], что чревато развитием диабетической стопы и целого ряда других серьезных осложнений [3].
В последние годы появились данные, свидетельствующие об участии системного хронического вялотекущего воспаления в развитии ДН. Показано, что воспалительные цитокины способны вызывать повреждение миелиновой оболочки и сенсибилизировать периферические рецепторы, вызывая невропатическую боль [4].
В частности известно, что повышение экспрессии фактора некроза опухоли α (ФНОα ) приводит к токсическому поражению и демиелинизации олигодендроцитов. Кроме того, ФНО стимулирует секрецию ИЛ-1β и ИЛ-6, а также других воспалительных факторов, что опосредованно усиливает его пагубное действие на периферические отделы нервной системы [5].
Кроме того, ФНОα ингибирует активность синтазы оксида азота (NOS) в эндотелиальных клетках, приводя к снижению NO-индуцированной вазодилатации. Это, в свою очередь, способствует экспрессии факторов роста и молекул клеточной адгезии, в результате чего развиваются эндотелиальная дисфункция и ряд патологических изменений эндоневрального микроваскуляторного русла, приводящих к нарушению трофики нервной ткани [6].
Одновременно были получены сведения о том, что способностью снижать интенсивность хронического воспаления обладают некоторые гиполипидемические препараты, в том числе производное фиброевой кислоты - фенофибрат. Кроме того, в зарубежных многоцентровых исследованиях показано, что прием фенофибрата снижает риск развития периферической формы ДН на 70% [7].
Несмотря на высокую распространенность ДН, к настоящему времени отсутствует единый международный стандарт медицинской помощи таким пациентам. Основным ограничением в проведенных исследованиях, посвященных применению препаратов с противовоспалительным эффектом, было отсутствие объективных нейрофизиологических тестов. Исходя из указанного выше, целью настоящего исследования стала объективизация результатов терапии ДН у пациентов с СД2, проводимой посредством влияния на хроническое системное воспаление с помощью препарата фенофибрат.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 87 пациентов в возрасте от 35 до 77 лет. Методом простой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: 1) в основную группу вошли 42 пациента с клиническим диагнозом СД2, продолжительностью заболевания не более 10 лет, показателями гликированного гемоглобина (HbA1c) <8%, наличием гипертриглицеридемии; 2) группу сравнения составили 45 пациентов на терапии ПССП, сопоставимые с пациентами основной группы по возрасту, полу и клинико-функциональным показателям. После рандомизации пациентам основной группы был назначен фенофибрат в добавление к текущей терапии, пациентам группы сравнения в течение всего периода наблюдения никакие коррективы в схему лечения не вносились. Средний возраст пациентов основной группы составил 61,02±6,94 года, группы сравнения -61,13±6,12 года.
Всем пациентам проведено комплексное клиническое обследование на старте и через 24 нед исследования, включающее подробный анамнез жизни и заболевания пациента. Проведено физикальное обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии; расчет индекса массы тела (ИМТ); измерение АД по методу Н.С. Короткова. При необходимости дополнительная информация была получена из медицинских документов пациентов.
Для оценки состояния периферической нервной системы (ПНС) использовалась общая шкала симптомов TotaL symptom score (TSS), исследующая интенсивность и частоту возникновения колющей боли, чувства жжения, парестезий и онемения [8]. Для количественной оценки неврологических нарушений нижних конечностей при ДН применялась шкала неврологических нарушений нижних конечностей Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL). Кроме того, оценивался результат проведения нервного импульса по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов с помощью стимуляционной электронейромиография нижних конечностей (ЭНМГ) на приборе "Нейроэлектромиограф-2" МБН (Россия). Определялись показатели: М-ответ n. sxtensor digitorum brevis, скорость распространения возбуждения (СРВ) по n. sxtensor digitorum brevis на голени, СРВ по n. Sxtensor digitorum brevis на уровне колена, резидуальная латентность (РЛ) n. extensor digitorum brevis, М-ответ n. suralis на участке S1-S2, СРВ n. suralis на участке S1-S2.
Лабораторное обследование включало определение на автоматическом биохимическом анализаторе ADVIA 2400 ("Siemens HeaLthcare Diagnostics", США) следующих показателей: HbA1c (норма 4,0-6,5%), мочевой кислоты (норма 80-350 мкмоль/л), общего холестерина (норма 2,3-6,5 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, норма 0,3-2,29 ммоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, норма 1,00-4,10 ммоль/л), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, норма 0,9-2,5 ммоль/л), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП, норма 0,1-1,0 ммоль/л). Уровень ФНОα - определялся иммуноферментным методом на автоматическом иммунологическом хемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 ("Siemens Healthcare Diagnostics Inc.", США). Референсные значения ФНОα : 0-8,1 пг/мл.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся с помощью пакета статистических программ
Microsoft ExceL 2010, Statistica ("StatSoft Inc.", 2000, США, версия 10.0). Результаты статистического анализа приведены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью простого непараметрического ϋ-критерия Манна-Уитни. Достоверность различий внутри группы, полученных за период наблюдения, оценивалась с помощью непараметрического статистического теста Г-критерия Вилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты и обсуждение
На старте исследования отсутствовали достоверные отличия исследуемых показателей в обеих группах (р>0,05). Большинство пациентов имели избыточную массу тела или страдали ожирением (100% в основной группе и 95,6% пациентов в группе сравнения).
В основной группе в качестве противодиабетической терапии 24 пациента получали монотерапию метформином, 18 пациентов - препараты сульфонилмочевины (СМ) (гликлазид или глимепирид) и метформин. В группе сравнения 23 пациента получили метформин, 22 пациента - препараты СМ (гликлазид или глимепирид) и метформин.
В начале исследования средний уровень HbA1c в основной группе и группе сравнения составил 6,81±0,6 и 7,19±1,1% соответственно. Параметры липидного обмена в основной группе: общий холестерин - 4,872±0,421 ммоль/л, ТГ -2,616±1,897 ммоль/л, холестерин ЛПНП 2,749+0,720 ммоль/л, холестерин ЛПВП 1,181±0,41 ммоль/л. В группе сравнения: общий холестерин - 4,898±0,309 ммоль/л, ТГ - 2,602± 0,963 ммоль/л, холестерин ЛПНП 2,543±0,505 ммоль/л, холестерин ЛПВП 1,407±1,005 ммоль/л.
У пациентов основной группы на начало исследования средний уровень ФНОα составил 10,37±3,797 пг/мл, у пациентов группы сравнения - 8,745±2,291 пг/мл, что превышает референсные значения (0-8,1).
При проведении корреляционного анализа были обнаружены статистически достоверные корреляционные зависимости между уровнем ФНОα и СРВ по n. extensor digitorum brevis r =-0,3043 (p=0,0042) и n. suralis r=-0,4565 (p<0,0001). Кроме того, уровень ФНОα положительно коррелировал с оценкой по шкале неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS-LL) r=0,2946 (π=0,041). Суммарно эти данные указывают на участие хронического вялотекущего воспаления в повреждении периферических нервов при СД2.
Клинические проявления ДН у обследованных пациентов с СД2. У всех пациентов при осмотре обнаружены клинические признаки ДН с преобладанием сенсорной дисфункции в нижних конечностях. Согласно существующим критериям ДН, у включенных пациентов на старте исследования была диагностирована стадия процесса N2a, характеризующаяся субъективными проявлениями полиневропатии, минимальными параклиническими (ЭНМГ) проявлениями и снижением силы тыльного сгибания стопы менее чем на 50% с обеих сторон [9]. Кроме того, неврологические проявления ДН у этих пациентов с СД2 подтверждены результатами обследования с использованием шкалы TSS. После заполнения пациентами опросника определенного вида по данной шкале оценивалась выраженность четырех основных симптомов невропатии (парестезии, жжения, стреляющей боли, онемения) (табл. 1).
На старте исследования средняя оценка по шкале TSS в основной группе составила 10,1±2,35 балла (среди них выраженность парестезий в среднем составила 3,034± 0,466, жжения - 2,763±0,563, стреляющей боли - 1,809± 1,054, онемения - 2,482±0,669); в группе сравнения -9,480±1,77 балла (из них выраженность парестезий -2,76±0,56, жжения - 2,46±0,617, стреляющей боли -1,86±0,689, онемения - 2,38±0,665).
Нами проведено неврологическое обследование с определением: мышечной силы в нижних конечностях (сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопного сустава, сгибания и разгибания пальцев стопы); сухожильных рефлексов -коленного и ахиллового; тактильной, болевой, вибрационной и проприоцептивной чувствительности на терминальной фаланге большого пальца [10]. Для получения конечного (итогового) балла по шкале NIS-LL мы складывали результаты, полученные на правой и левой стороне. В основной группе на старте исследования средний результат оценки с использованием шкалы неврологического дефицита в ногах (NIS-LL) составил 10,57+2,39 балла, в группе сравнения -9,556±2,417.
Результаты оценки функционального состояния ПНС с помощью ЭНМГ нижних конечностей у обследованных пациентов обеих групп приведены в табл. 2. Представленные данные свидетельствуют о признаках умеренно выраженных неврологических нарушений, что соответствует диагнозу ДН.
На фоне проводимого лечения в основной группе отмечалась положительная динамика по ряду показателей липидного и пуринового обмена, представленных в табл. 3.
В группе сравнения на фоне базовой сахароснижающей терапии без добавления фенофибрата достоверные изменения указанных показателей за период наблюдения отсутствовали. Показатели гликемического контроля (HbA1c) за период наблюдения достоверно не изменились ни в основной группе, ни в группе сравнения, оставаясь в пределах целевых значений для данной категории пациентов (<7,5%), что свидетельствует о правильно подобранной сахароснижающей терапии.
Также на фоне терапии фенофибратом отмечалось достоверное снижение уровня ФНОα с 10,37±3,797 до 8,172±2,466 пмоль/л (р=0,0004), тогда как в группе сравнения данный показатель достоверно не изменился (р=0,1266) (см. рисунок).
В основной группе на фоне лечения отмечалось улучшение результатов ЭНМГ нижних конечностей: оно проявлялось статистически достоверным повышением СРВ по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов. Кроме того, на фоне терапии фенофибратом обнаружено достоверное улучшение результатов показателей по используемым шкалам невропатического счета. Эти данные представлены в табл. 4.
В группе сравнения за период наблюдения выявлено ухудшение показателей состояния ПНС - статистически достоверное снижение СРВ по n. suralis и увеличение частоты парестезий по шкале TSS (табл. 5). Таким образом, даже при достижении целевых показателей гликемического контроля ДН продолжает медленно, но неуклонно прогрессировать, чем и обусловлена необходимость применения сопутствующей терапии, направленной на различные звенья патогенеза ДН.
При сравнении всего комплекса показателей, отражающих функциональное состояние ПНС в конце курса лечения и указанных в табл. 4 и 5, между основной группой и группой сравнения были выявлены статистически значимые различия по следующим параметрам: СРВ по n. suralis на участке S1-S2 (достоверно выше в основной группе, р=0,0082) и данные по шкале NIS-LL (достоверно ниже в основной группе, р=0,0478).
Таким образом, согласно нашему опыту, у пациентов с СД2 и ДН наиболее значимым с диагностической точки зрения клиническим проявлением вовлечения периферических нервов являются расстройства чувствительности, оцениваемые по шкале TSS. В развитии ДН при СД2 важным патогенетическим фактором служит хроническое системное воспаление, что подтверждается более благоприятными результатами лечения при включении в терапевтическую схему препарата фенофибрата, способствующего улучшению функционального состояния ПНС.
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes atlas. 6th ed. Springer, 2015. P. 32-34.
2.Сунцов Ю.И., Маслова О.В., Дедов И.И. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным // Клин. эндокринол. 2010. № 1. С. 3-8.
3. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot uLcers in patients with diabetes // JAMA. 2005. VoL. 293. P. 217-228.
4. Wang X.-M., Lehky T.J., BreLL J.M., Dorsey S.G. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painfuL peripheraL neuropathy // Cytokine. 2012. VoL. 59. P. 3-9.
5. Fromont A., De Seze J., FLeury M.C., MaiLLefert J.F. et aL. Inflammatory demyeLinating events foLLowing treatment with anti-tumor necrosis factor // Cytokine. 2009. VoL. 45. P. 55-57.
6. MaLik R.A., Newrick P.G., Sharma A.K., Jennings A. et aL. Microangiopathy in human diabetic neuropathy: reLationship between capiLLary abnormaLities and the severity of neuropathy // DiabetoLogia. 1989. VoL. 32. P. 92-102.
7. Davis T.M., Yeap B.B., Davis W.A., Bruce D.G. Lipid-Lowering therapy and peripheraL sensory neuropathy in type 2 diabetes: the FremantLe Diabetes Study // DiabetoLogia. 2008. VoL. 4. P. 562-566.
8. Bastyr E.J., Price K.L., BriL V., MBBQ Study Group. DeveLopment and vaLidity testing of the neuropathy totaL symptom score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheraL neuropathy // CLin. Ther. 2005. VoL. 27. P. 1278-1294.
9. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et aL. The prevaLence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a popuLation-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study // NeuroLogy. 1993. VoL. 43. P. 817824.
10. BriL V. NIS-LL: the Primary Measurement ScaLe for CLinicaL TriaL Endpoints in Diabetic PeripheraL Neuropathy // Eur. NeuroL. 1999. VoL. 41. suppL. 1. P. 8-13.