Сахарный диабет (СД) - социально значимое заболевание, о чем заявлено в постановлении Правительства РФ от 06.04.2011 № 254 "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями". У большинства больных данной патологией (до 90%) диагностируется СД типа 2. По данным ВОЗ, распространенность СД типа 2 в мире приобретает характер пандемии. Диабетическая ретинопатия (ДР) относится к поздним микрососудистым осложнениям диабета и у больных СД типа 2 развивается в 60% случаев. Диабетический макулярный отек (ДМО) может присоединяться на любой стадии ДР, вызывает выраженное снижение центральной остроты зрения и приводит к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста по зрению. По данным ВОЗ, более 285 млн человек в мире страдают СД [1]. В России в 2015 г. возросла частота обращаемости пациентов с СД в лечебные учреждения, составив 3,7 млн [2]. Наиболее частая причина снижения зрения при СД типа 2 - это ДМО. Золотым стандартом лечения ДР c ДМО приняты лазерокоагуляция сетчатки (ЛКС) и анти-VEGF-терапия [3, 4]. В более тяжелых случаях ДМО приходится обращаться к хирургическим методам лечения -к закрытой витрэктомии с удалением эпиретинальной мембраны [5-7].
На современном этапе развития офтальмологии важен поиск новых подходов к прогнозированию развития ДР и ДМО, которые напрямую связаны с совершенствованием современного офтальмологического оборудования и возможностью получения объективных инструментальных данных о состоянии структур глазного дна (ретинальных и хориоидальных сосудов, слоев сетчатки).
Признанный в настоящее время во всем мире термин "оптическая когерентная томография" (ОКТ) впервые был сформулирован в работах, выполненных группой под руководством профессора J.G. Fujimoto, которая первой в мире продемонстрировала прижизненные ОКТ-изображения сетчатки. С тех пор ОКТ прошла интенсивный путь развития.
Оптический когерентный томограф действует на основе метода оптических измерений, называемого интерферометрией с низкой когерентностью [8, 9]. В современных приборах в качестве источников излучения используются фемтосекундные лазеры. С помощью ОКТ офтальмолог фактически может провести прижизненное морфологическое исследование сетчатки, так как данный метод позволяет проанализировать ее поперечный срез. Также метод ОКТ дает возможность с высокой точностью оценить толщину и объем сетчатки в макулярной области, что крайне важно для определения тактики ведения больного.
Оптический когерентный томограф RTVue-100 ("0ptoVue", США) был разработан специально для использования в клинической практике. Томограф обладает разрешением ОКТ-изображения 5 мкм (в ткани), скоростью сканирования ОКТ-изображения 26 000 А-сканов/с, глубиной сканирования в ткани 1,96 мм для области макулы, длиной скана сетчатки 2-12 мм (рис. 1). Благодаря ультравысокой скорости исследования и повышенной разрешающей способности прибор позволяет значительно расширить протокол исследования и повысить точность оценки состояния структур глазного дна.
Помимо высокой диагностической ценности метод ОКТ обеспечивает комфорт пациенту, так как является неинвазивной бесконтактной методикой и в большинстве случаев не требует расширения зрачка (минимальный диаметр зрачка - 3 мм), а также обеспечивает быстроту и точность исследования даже при отсутствии у пациента центральной фиксации взора. Безусловно, прибор RTVue-100 незаменим и удобен для врача, так как позволяет наблюдать изменение структуры сетчатки на фоне лечения в динамике, увидеть слои сетчатки в виде 3D-изображения (видеоизображение в формате AVI), а также хранить и сравнивать в автоматическом режиме различные карты одного больного.
ОКТ обладает наибольшей информативностью (чувствительностью и специфичностью) по сравнению с другими инструментальными методами исследования толщины сетчатки: конфокальной ретинальной томографией (на Гейдельбергском ретинальном томографе - HRT) и исследованием с помощью анализатора толщины сетчатки (RTA). Помимо этого ОКТ является единственной методикой, отражающей структуру сетчатки, что крайне важно для контроля эффективности лечения.
Отдельную проблему представляет собой диагностика ишемической макулопатии, которая не всегда визуализируется с помощью стандартных офтальмологических методик. Объективный признак ишемии макулы - расширение фовеолярной аваскулярной зоны - можно увидеть во время ФАГ. Между тем процедура ФАГ является инвазивной, имеет противопоказания и возможные побочные эффекты, требует длительного времени (30, 45 мин) и специально оборудованного кабинета и обученную медицинскую сестру.
На основе метода ОКТ А.В. Богомолов и соавт. разработали и запатентовали способ динамической калиброметрии ретинальных сосудов, позволяющий определять истинный (внутренний) диаметр сосудов сетчатки. Пациенту выполняют спектральную ОКТ с трехмерной реконструкцией исследуемого участка сетчатки, затем томографический срез позиционируют относительно устойчивых анатомических ориентиров глазного дна - бифуркация сосуда, сосудистый перекрест, край диска зрительного нерва - и измеряют ширину тени сосуда на уровне слоя пигментного эпителия, а при повторных исследованиях позиционирование оси скана выполняют по тому же устойчивому ориентиру на глазном дне.
Методика динамической калиброметрии ретинальных сосудов открывает новые возможности определения состояния артерий и вен в динамике на фоне лечения ДР и ДМО, оценки эффективности лечения ДР и ДМО, прогнозирования риска развития пролиферации и фиброза.
Цель исследования - оптимизировать раннюю диагностику ДР и ДМО при СД типа 2.
Задача исследования: провести клинико-морфологический анализ структуры сетчатки и предложить новый способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО при СД типа 2.
Материал и методы
Офтальмологическое обследование пациентов проведено на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России на базе поликлиники и стационара филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина. Всем пациентам проводили традиционное офтальмологическое обследование, включающее визометрию с анализом максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) с помощью проектора знаков OAP 311 ("Carl Zeiss", Германия), исследовали критическую частоту слияния мельканий (КЧСМ) на аппарате "Flash-test" (Россия), уровень внутриглазного давления (ВГД) исследовали по Маклакову с грузами массой 5,0 и 10,0 г, биомикроскопию переднего отрезка проводили на щелевой лампе AIA-12 2S "Appasamy Associates" (Индия), задний отрезок глаза исследовали в условиях медикаментозного мидриаза с помощью щелевой лампы с использованием бесконтактных линз +60D и +90D ("OcuLar instruments inc.", США), с использованием прямого офтальмоскопа и проводили обратную офтальмоскопию. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате ULtrasonic A/B Scanner UD-6000 TOMEY (Япония). Ключевым методом исследования был прижизненный анализ морфологической структуры сетчатки с использованием оптического когерентного томографа RTVue-100 ("OptoVue", США). Всем пациентам ОКТ проводили в условиях медикаментозного мидриаза. Фоторегистрацию глазного дна выполняли на фундус-камере NM-1000 ("Nidek", Германия). Флюоресцентную ангиографию (ФАГ) сетчатки проводили с помощью фундус-камеры FF 450 Plus ("Carl Zeiss", Германия) по показаниям в условиях медикаментозного мидриаза. Перед исследованием всем пациента внутривенно вводили 5 мл 10% раствора флуоресцеина натрия. ЛКС проводили с помощью фотокоагулятора Nidek GYC1000 (Япония), щелевой лампы NIDEK SL-1800 type (Япония).
Обследованы 300 пациентов (600 глаз) с СД типа 2 с ДР и ДМО: женщин (64,6%) и мужчин (35,4%). Средний возраст 62,3±2,3 года. Длительность течения СД типа 2 до 5 лет была отмечена в 26,8%, 6-10 лет - у 33,2%, 11-15 лет -у 23,1 %, более 15 лет - у 16,9 % пациентов. Средний уровень гликемии натощак составил 8,8±0,6 ммоль/л. По типу сахароснижающей терапии пациенты подразделялись следующим образом: принимающие инсулин - 36,4%, принимающие пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) - 46,2%, получающие инсулин и ПССП - 17,4% пациентов. Все пациенты были подразделены на группы, сопоставимые по полу и возрасту: контрольная группа - пациенты с СД типа 2 без диабетической ретинопатии (ДР0) (30 человек; 60 глаз) и здоровые лица (без СД) (30 человек; 60 глаз). Пациенты с СД типа 2 и ДР I, II, III и ДМО, получающие лазерное лечение (240 человек; 480 глаз).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 20. Результаты описательной статистики представлены в виде M±m, где M - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего. Для расчета достоверности отличий использован параметрический t-критерий Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) в данной группе пациентов колебалась от 0,1 до 1,0, в среднем - 0,51±0,03, что достоверно ниже МКОЗ пациентов группы контроля: 0,95±0,02 у здоровых пациентов (р<0,01). Средний показатель КЧСМ составил 38,2±0,3 Гц (Св). Средний показатель внутриглазного давления (ВГД) составил 18±0,21 мм рт.ст. Непролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР1) диагностирована в 60,4% случаев (рис. 2, 3), препролиферативная диабетическая ретинопатия (ДРП) в 18,6%, пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДРШ) в 21,0% случаев. При биомикроскопии прозрачная роговица отмечена на всех глазах (100%); передняя камера средней глубины в 81,5%, передняя камера мельче средней в 18,5%; влага прозрачна в 100%; субатрофия радужной оболочки в 85%, радужная оболочка структурна в 15,0%; начальные помутнения во всех слоях хрусталика в 75,0%, имплантирована заднекамерная ИОЛ в 8,3% случаев. При офтальмоскопии диск зрительного нерва с четкими границами, с бледно-розовым оттенком в 73,1,3%, монотонный диск зрительного нерва в 26,7%; сосудистый пучок находился в центре диска зрительного нерва в 100%. Микроаневризмы по ходу сосудистых аркад определялись в 96,7%, твердые экссудаты в 82,0%. Геморрагии различной степени выраженности выявлены в 56,7%. Только в 76,4% при офтальмоскопии выявлен ДМО. По результатам ОКТ у пациентов диагностирована ДР с ДМО в 100% случаев. Фокальный ДМО отмечали в 62,2% случаев, диффузный ДМО - в 37,8%. При биомикроскопии прозрачная роговица отмечена на всех глазах (100%); передняя камера средней глубины в 81,5%, передняя камера мельче средней в 18,5%; влага прозрачна в 100%; субатрофия радужной оболочки в 85%, радужная оболочка структурна в 15,0%; начальные помутнения во всех слоях хрусталика в 75,0%, имплантирована заднекамерная ИОЛ в 8,3% случаев. При офтальмоскопии диск зрительного нерва с четкими границами, с бледно-розовым оттенком в 73,1,3%, монотонный диск зрительного нерва в 26,7%; сосудистый пучок находился в центре диска зрительного нерва в 100%. Микроаневризмы по ходу сосудистых аркад определялись в 96,7%, твердые экссудаты в 82,0%. Геморрагии различной степени выраженности выявлены в 56,7%. Только в 76,4% при офтальмоскопии выявлен ДМО.
С использованием оптического когерентного томографа проведен анализ результатов исследования центральной толщины сетчатки в 9 зонах макулярной области. Были выявлены достоверные различия между здоровыми лицами и пациентами с СД типа 2 без диабетической ретинопатии ДР (ДР0) группы контроля. У здоровых лиц средняя центральная толщины сетчатки (ЦТС) составила 244,6±11,1 мкм, а у больных СД типа 2 без ДР (ДР0) средняя ЦТС составила 279,2±12,3 мкм (р<0,05). Средний показатель ЦТС в группе, получающей лечение лазером, составил 384,4±23,3 мкм, что было достоверно выше аналогичного показателя как у здоровых лиц (p<0,05), так и у больных СД типа 2 без диабетической ретинопатии (ДР0) (p<0,05).
Наблюдаясь в динамике, пациенты с ДР и ДМО в дальнейшем в зависимости от толщины сетчатки направлялись на различные методы лечения (хирургические, лазерные). Пациентам с толщиной сетчатки до 400 мкм рекомендовалась и выполнялась ЛКС в лазерном центре филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы, где выполнялась комбинированная коррекция - панретинальной ЛКС с "решеткой". Пациентам с клинически значимым макулярным отеком более 500 мкм назначали в дальнейшем хирургическое лечение, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза ранибизумаба.
Таким образом, из множества методов исследования, применяемых при ДР и диабетической макулопатии, наиболее высокой эффективностью обладает метод ОКТ, позволяющий оценивать толщину сетчатки, ее послойные структурные изменения, взаимоотношения со стекловидным телом, а также проводить калиброметрию ретинальных сосудов. Метод ОКТ незаменим для ранней диагностики и динамического наблюдения за больными СД типа 2 с ДР и ДМО (рис. 5, 6).
Однако, несмотря на проведенные исследования у больных с ДР и ДМО, осталось много вопросов, на которые нет четких ответов: Почему на ранней и доклинической стадии (ДР0) увеличивается толщина сетчатки по результатам ОКТ и почему и за счет чего толщина сетчатки достоверно уменьшается при проведении курсов консервативной терапии (ангиопротекторы, антиоксиданты, тканевые биорегуляторы и др.)? Почему после хирургического лечения лазерного - панретинальная и фокальная коагуляция (панретинальная и фокальная ЛКС) долго сохраняется отек сетчатки и в какие сроки ждать улучшения зрения у пациента врачу-офтальмологу и врачу-эндокринологу (дни, месяцы, годы)? В какие сроки (дни, месяцы, годы) уменьшится количество кровоизлияний в сетчатку, твердых экссудатов и уменьшится ли? При проведении хирургического введения в стекловидное тело ингибиторов ангиогенеза ранибизумаба какое количество инъекций необходимо каждому пациенту и как это определить (1, 2, 3, 10, 20)? И важнейший вопрос: связана ли толщина сетчатки со степенью тяжести СД по уровню гликированного гемоглобина (НвA1с) и многие другие вопросы.
Чтобы ответить на эти вопросы, ранее нами проведены доказательные биохимические исследования в информативной слезной жидкости и сыворотки крови, а именно: анализ ангиогенных факторов роста эндотелия сосудов (VEGF-A) [10, 11], матриксных металлопротеиназ [12], моноцитарного хемоатрактантного белка (МСР-1) [13], калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системы, активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [14], и доказана четкая корреляционная связь толщины сетчатки с этими показателями, а также со степенью тяжести СД по уровню гликогемоглобина.
На основе проведенных исследований впервые разработан новый способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО (патент РФ на изобретение № 2520826) [15]. Ключевым в исследовании является толщина сетчатки по результатам ОКТ, которая коррелирует с разными биохимическими показателями.
Именно зная толщину сетчатки по ОКТ, на разных стадиях диабетической ретинопатии можно применять различные методы лечения (консервативные, лазерные, интравитреальные введения ингибиторов ангиогенеза, витрэктомию и др.) и прогнозировать прогрессирование диабетической ретинопатии.
Применяя оригинальную методику [15] (Патент РФ на изобретение) в проведенной работе на оптическом когерентном томографе, используем понятие "сектор", так как макулярная область, расположенная в заднем полюсе глаза между сосудистыми аркадами, при проведении ОКТ делится на три зоны: фовеа, парафовеа, перифовеа, каждая из которых делится на секторы. Количество секторов зависит от технических характеристик и фирм-производителей томографов. В нашем изобретении применен томограф RTVue-100 ("OptoVue", США), который определяет толщину сетчатки в 9 секторах макулярной зоны (m=9). Разработанная формула применима для любого томографа с различным количеством секторов.
Впервые разработан новый способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО [15], который состоит в том, что пациенту проводят ОКТ макулярной зоны сетчатки с помощью томографа RTVue-100 и определяют объем отека сетчатки в 9 секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон.
Впервые по томографии рассчитывается критерий R1 (рис. 4).
Критерий R1 характеризует выраженность объема отека по толщине сетчатки в макулярной зоне. Значение R1 изменяется в пределах от 0 до 1.
где m - количество секторов, в которых томограф осуществляет сканирование макулярной зоны; hi - толщина сетчатки в каждом секторе сканирования макулярной зоны; hmin -толщина сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без учета центрального и крайнего секторов; hmax - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования.
Представляем пример расчета критерия R1 на основании результатов ОКТ:
Hi представляет собой толщину сетчатки в каждом из m-секторов сканирования макулярной зоны;
Hmin - минимальные значения определяются по цифровой (в мкм) и цветовой шкале, которая основана на нормативной базе именно при глазной патологии - ДМО, томографа RTVue-100 и описана в инструкции к прибору.
Без учета центральной точки, так как центральная точка (fovea centralis) - бессосудистая зона, куда собираются все световые лучи с наименьшей толщиной сетчатки с наименьшим количеством слоев сетчатки и несопоставима по толщине с толщиной сетчатки в других секторах макулы.
Без учета крайних цифровых значений (в мкм), согласно нормативной базе прибора с учетом рефракции глаза конкретного пациента (например, при миопии - истончение сетчатки), менее 300 мкм.
Эти данные коррелируют с биохимическими показателями. По результатам ОКТ возможно прогнозировать прогрессирование диабетической ретинопатии [15].
Hmax - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в m-секторах сканирования. Hmax индивидуален для каждого пациента и может варьировать от 300 до более 1000 мкм.
Способ является высокоинформативным и эффективным и дает возможность количественно оценить риск развития и прогрессирования ДР с ДМО, что необходимо для разработки адекватной тактики ведения, проведения своевременного лечения пациента с учетом клинических, инструментальных данных.
Результаты
Из множества методов исследования, применяемых при ДР и диабетической макулопатии, наиболее высокой эффективностью обладает метод ОКТ, позволяющий оценивать толщину сетчатки, ее послойные структурные изменения, взаимоотношения со стекловидным телом, а также проводить калиброметрию ретинальных сосудов.
У пациентов с СД типа 2 при ранней диагностике при отсутствии клинических проявлений уже формируются морфологические изменения сетчатки.
Впервые разработана система количественно-качественной оценки структур глазного дна, и предложен диагностический критерий, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в 9 секторах макулярной зоны, а также предложен новый способ прогнозирования прогрессирования ДР.
Выводы
1. Изучено клинико-морфологическое состояние сетчатки у больных СД типа 2 с разными стадиями ДР и ДМО.
2. Выявлены особенности анатомической структуры макулы по результатам ОКТ у больных СД типа 2 с разными стадиями ДР и диабетического макулярного отека.
3. Доказано, что у больных СД типа 2 в доклинической стадии диабетической ретинопатии (ДР0) формируются изменения морфологической структуры сетчатки, что затрудняет раннюю диагностику ДР.
4. На основе математического анализа впервые разработан и предложен новый способ прогнозирования прогрессирования ДР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Карпова Е.В. Ранняя комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 80-83.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б. и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) // Сахарный диабет. 2015. № 1. С. 5-23.
3. Chen E. et al. Burden of illness of diabetic macular edema: literature review // Curr. Med. Res. 0pin. 2010. Vol. 26, N 7. P. 1587-1597.
4. Al-Latayfeh M., Silva P.S., Sun J.K., Aiello L.P. Antiangiogenic therapy for ischemic retinopathy // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. Vol. 2, N 6. P. 64-74.
5. Diaz-llopis M., Udaondo P., Millan J.M., Arevalo J.F. Enzymatic vitrectomy for diabetic retinopathy and diabetic macular edema // World J. Diabetes. 2013. Vol. 4, N 6. P. 319-323. doi: 10.4239/wjd.v4.i6.319
6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 7-й вып. // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 1. С. 1-112.
7. Национальное руководство по глаукоме. 3-е изд. / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 452 с.
8. Garas A., Vargha P., Hollo G. Diagnostic accuracy of nerve fibre layer, macular thickness and optic disc measurements made with the RTVue-100 optical coherence tomograph to detect glaucoma // Eye. 2011. Vol. 25, N 1. P. 57-65. doi:10.1038/eye.2010.139.
9. Tanga L., Roberti G., 0ddone F. et al. Evaluating the effect of pupil dilation on spectral-domain optical coherence tomography measurements and their quality score // BMC 0phthalmol. 2015. Vol. 15. P. 175. doi:10.1186/s12886-015-0168-y.
10. Воробьева И.В., Парфенова Е.В., Меркушенкова Д.А., Мака-ревич П.И. Результаты сравнительного анализа антиангиогенной и лазерной терапии диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом второго типа // Офтальмология. 2013. Т. 10, № 2. С. 44-48.
11. Воробьева И.В., Меркушенкова Д.А., Эстрин Л.Г. Роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом второго типа // Вопр. биол. мед. и фармацевт. химии. 2012. № 3. С. 48-55.
12. Воробьева И.В., Меркушенкова Д.А., Эстрин Л.Г. Непролифе-ративная диабетическая ретинопатия с диабетическим макулярным отеком у больных сахарным диабетом второго типа: роль матриксных металлопротеиназ // Вопр. биол. мед. и фармацевт. химии. 2012. № 5. С. 57-64.
13. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алексеев И.Б., Михалева Л.Г. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными препаратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной ма-кулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа // Вестн. офтальмол. 2015. № 3. С. 15-21.
14. Мошетова Л. К., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Нешкова Е.А. и др. Активность ангиотензин-превращающего фермента в слезной жидкости и результаты влияния антиишемической и метаболической терапии на клинико-функциональное и морфологическое состояние сетчатки при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретинопатией и сопутствующей гипертонической болезнью // Катарактальная и рефракционная хир. 2013. Т. 13, № 3. С. 31-37.
15. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алехнович В.И., Подгузов Г.В. и др. Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека : пат. РФ на изобретение № 2520826 от 05.05.2014, приоритет от 14.02.2013 по заявке № 2013106360.