Синдром гиперпролактинемии представляет собой симптомокомплекс, возникающий на фоне патологического повышения уровня пролактина, наиболее характерное проявление которого - нарушение функции репродуктивной системы. Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы (нейротрансмиттеры, посредники) и гормоны периферических эндокринных желез.
Патологическое повышение уровня пролактина - один из основных показателей дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате этого ослабляется влияние дофамина на лактофоры гипофиза, что приводит к их персистирующей гиперплазии и формированию функционально активных микро- и макроаденом с последующим повышением уровня пролактина [1, 2]. По статистическим данным, пролактиномы обнаруживаются у 25-30% женщин с патологической гиперпролактинемией. Следует также учитывать, что повышение уровня пролактина может стать следствием физического или психологического стресса, а также ряда соматических заболеваний: гипотиреоза, синдрома поликистозных яичников, тяжелой функциональной недостаточности печени и почек [3-8].
Молочные железы женщины называют "зеркалом эндокринной системы". Влияние пролактина на молочную железу заключается в воздействии на рост железы, инициации и стимуляции секреции молока [9-12]. Под влиянием пролактина происходит развитие протоков из первичной протоковой системы. Начало развития молочных желез и пики секреции пролактина у девочек определяются в 4-7 и 9-11 лет. В пубертатном периоде секреция пролактина вновь усиливается, протоки молочной железы удлиняются и становятся ветвистыми, образуются железистые дольки. Во время беременности под действием пролактина растет число альвеол, долек, протоков, увеличиваются размеры желез и они достигают полной морфологической зрелости [9, 13].
При нормальном состоянии в структуре молочных желез смена процессов пролиферации и инволюции хорошо скоординирована. Эти процессы зависят от фазы менструального цикла и отсутствия патологии в других звеньях эндокринной системы. В случаях возникновения патологии, а именно снижения или неадекватного повышения уровней циркулирующих гормонов, при нарушении нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы происходит раскоординация физиологических преобразований в тканях и появление очагов патологической пролиферации эпителия. Это явление провоцирует развитие диффузных дисгормональных состояний молочных желез, что является фактором риска развития дисплазии ткани, вплоть до образования рака молочной железы [14].
Вне беременности и лактации патологическое повышение пролактина может явиться причиной дискомфорта в молочных железах, связанного с мастодинией, масталгией и галактореей. Галакторея является частым (до 78% пациенток), но необязательным симптомом. Более чем у 97% женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями выявлена патологическая перестройка молочных желез. При вторичной аменорее патология молочных желез встречается у 43,6% пациенток, среди пациенток с синдромом поликистозных яичников - в 25% случаев [9, 15, 16]. У женщин с нерегулярным менструальным циклом по типу олигоменореи поражение молочных желез отмечается в 64,5% случаев. При генитальной патологии, сопровождающейся дисфункциональными маточными кровотечениями, сопутствующее поражение молочной железы обнаруживается в 57,6% случаев. Частота и выраженность патологических изменений молочных желез коррелируют с частотой и длительностью гинекологических заболеваний. При гиперпролактинемии степень выраженности галактореи может варьировать от обильного спонтанного выделения молозива до периодического появления единичных капель.
Состояние, называемое гиперпролактинемией, известно медицине с древних времен. Гиппократ, наблюдая гиперпролактинемию, писал: "Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращаются менструации". Во второй половине XIX века вышли 2 работы: J. Chiari и соавт. (1855) и R. Frommel (1882), в которых были описаны клинические наблюдения пациенток, на протяжении многих лет после родов страдавших от обильного выделения молозива, отсутствия менструации, снижения массы тела, депрессии и атрофии внутренних половых органов. Это состояние получило название "молочная сухотка" (синдром Киари-Фроммеля).
Первыми, кто предположил, что у больных с галактореей вырабатывается избыток определенного гипофизарного гормона, подавляющего секрецию гонадотропинов, были J. Argonz и E. del Castillo (1953). Позднее A. Forbes и F. Albright (1954) показали связь синдрома галактореи-аменореи с наличием аденомы гипофиза.
С открытием пролактина, на рубеже 1970-1980-х гг., были сформулированы современные концепции патофизиологических процессов, связанных с повышением его секрецией, и возможные пути коррекции данного патологического процесса [6, 12, 17-19].
Медикаментозная коррекция гиперпролактинемии при доброкачественной дисплазии молочных желез
История вопроса свидетельствует о разнонаправленных попытках влияния на повышенный уровень пролактина. Лечению больных с гиперпролактиновой аменореей посвящено большое число исследований, и прогресс в этой области является бесспорным.
Гиперпролактинемию подавляли с помощью гонадотропинов, восполняя их дефицит, антиэстрогенов для торможения положительной обратной связи эстрогенов и пролактина, тиреоидином, регулируя тиреотропин-рилизинг гормон [15, 20, 21]. Но только с описанием дофамина, ингибирующего синтез пролактина, начался период "расцвета" медикаментозной терапии гиперпролактинемических состояний [1, 21-24].
Препараты первых поколений (бромокриптин, парлодел и т.д.) долгие годы демонстрировали свою эффективность в коррекции повышенного уровня пролактина. Бромокриптин уменьшает секрецию пролактина, не влияя на нормаль ные уровни других гормонов гипофиза. Препарат подавляет физиологическую лактацию, уменьшает размеры и число кист в молочной железе за счет устранения дисбаланса между прогестероном и эстрогенами. Доза бромокриптина зависит от выраженности гиперпролактинемии, постепенно снижается под контролем уровня пролактина с последующим длительным использованием минимальной поддерживающей дозировки. На этом фоне у больных восстанавливаются овуляторные циклы, прекращается галакторея, улучшается общее самочувствие, претерпевают обратное развитие пролактиномы [25-27].
Однако следует отметить, что у большинства пациенток на фоне приема больших доз (3-7 таблеток в день) отмечались побочные эффекты: слабость, головокружение, головные боли, снижение остроты зрения, галлюцинации, боли в эпигастральной области, диспептические расстройства, ортостатическая гипотензия, аритмия. Это значительно снижает качество жизни пациентов и в большинстве случаев приводит к редукции дозы с последующим снижением лечебного эффекта. Кроме того, существует так называемая парлодел-резистентная форма гиперпролактинемии, когда применение больших доз традиционных препаратов не приводит к нормализации уровня пролактина [5, 19, 21, 28, 29].
С 1982 г. в клинической практике используется селективный блокатор D2-рецепторов каберголин (достинекс), обладающий высоким сродством к последним, длительным периодом полувыведения и выраженной пролактин-ингибирующей активностью при кратности приема препарата 1-2 раза в неделю и средней терапевтической дозе 0,5-1,0 мг/сут [1, 5, 19, 20]. В России лекарственное средство зарегистрировано в 1997 г. Снижение уровня пролактина в плазме крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией и до 14-21 дня у женщин в послеродовом периоде. Каберголин обладает избирательным действием и не оказывает влияния на секрецию других гормонов гипофиза. Препарат обладает приемлемым профилем токсичности. Обычно побочные эффекты при использовании каберголина умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 нед приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. Побочные эффекты препарата дозозависимы. В случае развития выраженных или непрекращающихся побочных эффектов необходимо временное снижение дозы с последующим постепенным ее повышением (например, на 0,25 мг в неделю в течение 2 нед). При отмене препарата нежелательные реакции исчезают в течение нескольких дней. Резистентность к каберголину составляет 10-15%. В связи с более высокой эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с бромокриптином каберголин является препаратом выбора при гиперпролактинемии и необходимости подавления лактации [28]. Эффективность каберголина в терапии гиперпролактинемических состояний различного генеза уже доказана в значительном количестве исследований [1, 19, 29, 30].
В маммологической практике препарат с успехом применяется для купирования синдрома масталгии, мастодинии на фоне гиперпролактинемии. Ниже мы приводим несколько достаточно показательных исследований.
Проанализированы результаты лечения каберголином 137 пациенток в возрасте 18-55 лет с доброкачественными заболеваниями молочных желез и гиперпролактинемией разной степени выраженности [31]. Основными жалобами больных были: масталгия, лакторея. У 105 больных отмечена выраженная гиперпролактинемия (1-я группа), у 32 пациентов уровень пролактина соответствовал верхней границе нормы (2-я группа). Достинекс назначали по 0,25 и 0,5 мг 1 раз в неделю в течение 8-16 или 24 нед. У всех пациенток в динамике лечения проводили мониторинг уровня пролактина. Длительность наблюдения составила 12-24 мес. В результате проведенного исследования выявлено, что у 99 (94%) пациентов 1-й группы достигнута стабильная нормализация уровня пролактина, у всех больных 2-й группы - снижение уровня пролактина до средних значений показателей нормы. У всех пациенток после лечения отмечено клиническое улучшение состояния ткани молочных желез и отсутствие болевого синдрома (Тарутинов В.И., Носа В.П.).
При обследовании 120 женщин в возрасте 20-50 лет, предъявляющих жалобы на дискомфорт в молочных железах, нагрубание, болезненность и патологическую секрецию, был поставлен клинико-рентгенологический диагноз диффузной дисгормональной дисплазии. В зависимости от использованных методов коррекции пациентки разделены на 3 группы (по 40 человек). До и после лечения проводились следующие обследования:
■ клинические объективные данные (наличие уплотнений и нагрубания молочных желез пpи пальпации, выделения из сосков пpи надавливании);
■ данные ультразвукового исследования (УЗИ) молочных желез;
■ данные маммографии;
■ гормональные обследования (определение уровня пpогестеpона, эстрадиола, пролактина). Гормональные обследования проводились на 18-22-й день менструального цикла.
Пациентки 1-й группы получали базисное лечение препаратами ременс 20 капель 2 раза в сутки (3 мес), аевит по 1 капсуле 3 раза в сутки с 15-го дня 10 дней (3 цикла), индометацин по 1 таблетке 3 раза в сутки с 15-го дня цикла 10 дней (на протяжении 3 циклов).
Женщинам 2-й группы назначали базисную терапию и бромокриптин по 0,75-1,25 мг в сутки с 15-го дня цикла 10 дней (3 цикла).
Терапия 3-й группы пациенток состояла из аналогичной предыдущим базисной схемы с присоединением приема достинекса по 0,25 мг/сут на 18-й и 24-й день цикла (3 цикла).
В результате исследования в 1-й группе больных отмечалось субъективное улучшение: уменьшение болей в молочных железах, нагрубание молочных желез, как правило, только в III цикле лечения. Во 2-й группе (бромокриптин + базисное лечение) субъективное улучшение состояния отмечалось на втором, III цикле лечения. Наибольший эффект достигнут при лечении пациенток в 3-й группе с применением достинекса на фоне базисной терапии, притом субъективный эффект проявлялся после первого цикла лечения, и отказов от терапии из-за побочных эффектов не отмечалось. По данным объективного обследования (УЗИ молочных желез или маммографии), в 1-й группе больных картина не изменилась в 12% случаев, улучшилась в 62% случаев, исчезновение признаков заболевания - 26% случаев. Во 2-й группе больных нет изменений в 8% случаев, улучшение - 64%, исчезновение признаков заболевания - 28% случаев. В 3-й группе без динамики - 5% больных, улучшение - 63% случаев, исчезновение признаков заболевания - у 32% пациенток [16].
Таким образом, наибольшая эффективность и приемлемый профиль токсичности, а также удобство использования делают препарат каберголин (достинекс) более привлекательной терапевтической опцией в лечении мастопатии на фоне гиперпролактинемии.
Нельзя не отметить, что в определенных клинических случаях применение классических лекарственных форм невозможно или требует более "мягкого" лечения. Существует ли альтернатива? В маммологической практике -несомненно.
В этом смысле интересны лекарственные растительные препараты, содержащие экстракт Vitex agnus castus (VAC). Допаминергический эффект этого компонента, имеющего химическую структуру дитерпена, заключается в дозозависимом торможении образования цАМФ лактотрофами передней доли гипофиза и, благодаря этому, ингибировании синтеза пролактина. Благодаря VAC препараты нормализуют гормональный дисбаланс путем влияния на гипоталамо-гипофизарную систему, в том числе при феномене "латентной гиперпролактинемии". VAC (витекс священный, прутняк, монаший перец, авраамово дерево) принадлежит к семейству вербеновых (Verbenaceae). Природный ареал произрастания - Средиземноморье. Для лечебных целей используются плоды VAC, содержащие иридоиды, флавоноиды и эфирные масла [32]. Первые упоминания об использовании вытяжек из плодов VAC относят к античным временам.
В ряде исследований показана клиническая эффективность фитопрепаратов на основе VAC (циклодинон, мастодинон) у женщин с умеренной гиперпролактинемией неопухолевого генеза, развившейся на фоне приема гормональных контрацептивов, с предменструальным синдромом, мастопатией, психоэмоциональными расстройствами [25, 33-39].
В сравнительном исследовании лечения умеренной гиперпролактинемии, сопровождающейся масталгией, препаратом на основе VAC и бромокриптином, было отмечено уменьшение выраженности масталгии и снижение уровня пролактина в обеих группах. Однако в группе, где лечение проводилось препаратом на основе VAC, выявлено значительно меньше побочных эффектов, что может повысить комплайентность к лечению [27].
По данным В.П. Сметник [32], при комплексном клинико-лабораторном обследовании, проведенном среди 20 пациенток в возрасте от 25 до 41 года (средний возраст 30,0± 0,9 года), выявлены относительная гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла различного характера, а в 8 случаях отмечались выраженная масталгия и нагрубание молочных желез. Все пациентки получали циклодинон в стандартной дозе 40 капель 1-2 раза в день. При оценке результатов терапии автор приходит к выводу, что при относительной функциональной гиперпролактинемии (600-700 мМЕ/л) пролактин-ингибирующий эффект агнукастона (циклодинона) может достигать 100%, при более высоких показателях (от 800 до 1000 мМЕ/л) он не превышает 40%, что, по-видимому, служит показанием для увеличения используемых доз и (или) более продолжительной терапии. Под влиянием агнукастона (циклодинона) наблюдается повышение циклической секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации ритма менструаций. Циклодинон может рассматриваться в качестве альтернативы лечению другими стимуляторами дофаминовых рецепторов при их непереносимости у больных с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.
Сходные результаты демонстрирует исследование Л.В. Су-туриной и Л.Н. Поповой (2010) [25]. Всего в исследовании участвовали 48 пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Критериями исключения были: наличие микро- и макроаденомы гипофиза, нарушения функции щитовидной железы, ожирение, беременность, период лактации, прием препаратов, влияющих на уровень пролактина. Для достижения поставленной цели женщины случайным образом были распределены на 2 группы в зависимости от применения бромокриптина (2,5 мг 2 раза в сутки) (1-я группа, n=24) или циклодинона (40 мг 1 раз в сутки) (2-я группа, n=24) продолжительностью 3 мес. По частоте и структуре причин первичного и вторичного бесплодия, нарушений менструального цикла, лактореи, перенесенных и сопутствующих заболеваний, а также по возрасту (26,6±3,7 года - в 1-й группе и 26,3±2,9 года -во 2-й группе, р>0,05), индексу массы тела (21,7±3,0 и 22,6±3,9 кг/м2 соответственно, р>0,05) и выраженности гиперпролактинемии (782±55 и 600±55 мЕд/мл соответственно, р>0,05, при норме 72-480 мЕд/мл) пациентки обеих групп были сопоставимы.
В результате проведенного исследования установлено, что в обеих группах женщин через 3 мес после начала приема как бромокриптина, так и циклодинона существенно снизилась частота нарушений менструального цикла, психоэмоциональных нарушений и масталгии (все р<0,05). В то же время при оценке частоты масталгии более выраженный клинический эффект отмечен у пациенток 2-й группы, получавших циклодинон. На фоне проводимого лечения 21% женщин 1-й группы, получавших бромокриптин, предъявляли жалобы на головную боль, 15,8% отмечали тошноту, 12,3% -запоры, тогда как во 2-й группе эти побочные эффекты регистрировались значительно реже или не отмечались (8,3; 5,8 и 0% соответственно, р<0,05) (см. таблицу) [25].
&hide_Cookie=yes)
Существенное снижение содержания пролактина в сыворотке крови после лечения в сравнении с исходными его значениями, а также уменьшение частоты психоэмоциональных расстройств и нарушений менструального цикла у женщин с гиперпролактинемией неопухолевого генеза отмечаются как при использовании "золотого стандарта" терапии - бромокриптина - в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес, так и при применении фитопрепарата циклодинон в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес. В группе пациенток, получавших циклодинон, отмечена большая эффективность коррекции масталгии и меньшая частота побочных эффектов.
В одном из исследований, проведенном по стандартам GCP, где оценивали результаты лечения умеренно выраженных и тяжелых проявлений предменструального синдрома (ПМС) препаратом на основе VAC, было выявлено уменьшение выраженности симптомов ПМС. Особенно четко это отслеживалось у пациенток, продолжающих лечение не менее 3 мес [40].
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что пролактин вызывает активный рост эпителиальных клеток и повышает количество собственных и эстрогенных рецепторов в молочной железе. Длительное течение гиперпролактинемии провоцирует гиперпластические процессы и жировую трансформацию паренхимы, являясь одним из пусковых механизмов развития мастопатий и рака молочной железы.
Залогом правильного выбора лечебного алгоритма является взаимодействие профессионалов разных специальностей. Комплексный мультидисциплинарный подход к данной проблеме позволит проводить дифференцированную патогенетически обоснованную терапию с применением современных препаратов агонистов дофамина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., ДзерановаЛ.К., Пигарова Е.А. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения // Пробл. эндокринол. 2013. № 6. С. 19-26.
2. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 2. P. 273-288.
3. Максимова А.В., Пинигина Ю.И., Строев Ю.И. Аутоиммунный тироидит Хасимото, гипотиреоз, пролактин и женская репродуктивная система // Актуальные проблемы транспортной медицины. 2011. № 2 (24). С. 122-130.
4. Варламова Т. М., Соколова М.Ю. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции щитовидной железы // Гинекология. 2004. Т. 6, № 1. С. 29-31.
5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Гиперпролактинемия. Современные подходы и старые проблемы // Вестн. репродуктивного здоровья. 2009. № 2. С. 6-12.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М. : Триада-Х. 2004. 304 с.
7. Дзеранова Л.К., Иловайская И.А. Диагностика и лечение гипер-пролактинемии: клинические рекомендации Международного эндокринологического общества и взгляд российских экспертов // Эффектив. фармакотер. 2012. № 1.С. 2-7.
8. Duvan C.I., Cumaoglu A., Turhan N.O. et al. Oxidant/antioxidant status in premenstrual syndrome // Arch. Gynecol. Obstet. 2010. Vol. 177. P. 211-219.
9. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б., Руднева О.Д. Пролактин и молочные железы: норма и патология // Гинекология. 2012. Т. 14, № 6. С. 12-16.
10. Балан В.Е. Коррекция различных состояний, обусловленных гиперпролактинемией, растительными препаратами // Consilium Medicum. 2007. Т. 9, № 6. С. 80-84.
11. Веропотвелян П. Н., Веропотвелян Н.П., Бондаренко А.А. Влияние пролактина на состояние молочных желез // Мед. аспекты здоровья женщины. 2011. № 3/1(43). С. 29-37.
12. Сергеева Н.И., Дзеранова Л.К., Меских Е.В. Участие пролактина в формировании фиброзно-кистозной мастопатии. Пролактин и нормопролактинемическая галакторея // Акуш. и гин. 2005. № 2. С. 13-15.
13. Mansel R.E., Webster D.J.T., Sweetland H.M. Breast pain and nodularity // Benign Disorders and Diseases of the Breast. Philadelphia : Elsevier, 2009. Р. 107-139.
14. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007. Т. 18, № 3. С. 68-73.
15. Прилепская В.Н. Современные подходы к лечению фиброзно-кистозной мастопатии // Гинекология. 2007. Экстравыпуск. С. 9-14.
16. Пустовойченко М.Н., Коваленко А.В., Мякиньков В.Б. Комплексное лечение мастопатии с гиперпролактинемией и гипоэстрогенией с применением препарата Достинекс // Репродуктивное здоровье женщины. 2002. № 2. С. 69-70.
17. Попова С.С. Гиперпролактинемия: от теории к практике // Здоровія Укради. 2013. № 10/1.
18. Субхангулов З.М. Клинико-патогенетическое значение пролактина в крови в зависимости от массы щитовидной железы больных с узловым эутиреоидным зобом // Здравоохр. Башкортостана. 2005. № 5. С. 62-64.
19. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. М. : Практическая медицина, 2014. 208 с.
20. Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия: тридцатилетняя история изучения синдрома // Здоровія Укради. 2007. № 10/1.
21. Мокрышева Н.Г., Марова Е.И. Перспективы медикаментозного лечения гиперпролактинемии: обзор литературы // Пробл. репродукции. 2003. Т. 9, № 2. С. 33-41.
22. Болдырева Н.В., Уварова Е.В., Мелешко И.К. Сравнительная оценка результатов применения агонистов дофамина при гиперпролактинемии неопухолевого генеза // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2006. № 6. С. 36-43.
23. Daniele C., Thompson C.J., Pittler M.N. Vitex agnus castus: a systematic revive of adverse events // Drug Saf. 2005. Vol. 28. P. 319-332.
24. Прилепская В. Н. Гиперпролактиновая аменорея. Эффективность лечения бромокриптином // Гинекология. 2000. Т. 2, № 5. С. 145-146.
25. Сутурина Л.В., Попова Л.Н. Влияние бромокриптина и циклодинона на клинические симптомы и уровень пролактина с гиперпролактинемией репродуктивного возраста // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2010. Т 9, № 2. С. 41-43.
26. Aydin Y., Atis A., Kaleli S. et al. Cabergoline versus bromocriptine for symptomatic treatment of premenstrual mastalgia: a randomised, open-label study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 150, N 2. P. 203-206.
27. Kilicdag Е.В. et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2004. Vol. 85. P. 292-293.
28. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Резистентность к терапии агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией // Вестн. репродуктивного здоровья. 2007. № 1. С. 33-41.
29. Шилин Д.Е., Адамян Л.В. Каберголин: 25 лет в терапии патологической гиперпролактинемии // Гинекология. 2010. Т. 12, № 1. С. 34-39.
30. Дзеранова Л. К., Воротникова С.Ю. Каберголин: 30-летнее единство опыта и доверия. // Рос. вестн. акуш.-гин. 2013. Т. 13, № 6. С. 45-49.
31. Тарутинов В.И., Носа В.П. Опыт применения достинекса в лечении дисгормональных гиперплазий молочных желез у женщин с гиперпролактинемией // Укрінський медичний часопис. 2001. № 1 (21). I/II.
32. Сметник В.П., Бутарева А.Б. Опыт применения фито препарата агнукастон у пациенток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией // Пробл. репродукции. 2005. Т. 11, № 5. С. 50-54.
33. Артымук Н.В., Устинова Т.А., Власова В.В. Опыт применения Vitex Agnus Castus в комплексе лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников // Рос. вестн. акуш.-гин. 2011. № 2. С. 65-68.
34. Вуттке В., Ярри Г., Зайдлова-Вуттке Д.Терапевтические возможности экстрактов из Аврамова дерева (Vitex Agnus castus) в гинекологической практике // Пробл. репродукции. 2009. № 4. С. 53-57.
35. Мрочек Л.Н. Возможности применения препарата "Циклодинон" в лечении психоэмоциональных расстройств у женщин в климактерическом периоде // Мед. новости. 2008. № 12. С. 81-82.
36. Castillo E.E., Garibay M., Mirabent F. Effect of alpha dihydroergocryptine in patients with fibrocysticbreast disease // Gynecol. Obstet. Mex. 2006. Vol. 74. P. 580-584.
37. Prilepskaya V.N. et al. Vitex agnus castus: Successful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome // Maturitas. 2006. Vol. 55, suppl. 1. P. S55-S63.
38. Wuttke W., Jarry H., Christoffel V. et al. Chaste tree (Vitex agnus castus) - pharmacology and clinical indications // Phytomedicine. 2003. Vol. 10. P. 348-357.
39. Daniele C., Thompson Coon J., Pittler M.H., Ernst E. Vitex agnus castus: a systematic review of adverse events // Drug Saf. 2005. Vol. 28. P. 319-332.
40. Прилепская В.Н., Ледина А.В., Тагиева А.В., Ревазова Ф.С. Лечение предменструального синдрома препаратом на основе сухого экстракта авраамова дерева // Проблемы репродукции. 2007. № 2. С. 28-34.