Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современности в связи с высокой распространенностью, ростом заболеваемости и развитием микро- и макроваскулярных осложнений. По прогнозам Международной диабетической ассоциации, к 2035 г. число больных СД в мире увеличится на 55% и достигнет 592 млн. Официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации на 01.01.2015 - 4094 млн больных, что составляет 2,8% населения [1].
Наряду с СД заболевания щитовидной железы имеют высокую распространенность и тенденцию к росту. По данным различных эпидемиологических исследований общая частота манифестного гипотиреоза варьирует от 0,8 до 10%, субклинического - от 1 до 15% [2], зависит от пола, возраста, выше у представителей белой расы [3]. По данным Фремингемского исследования, среди лиц старше 60 лет уровень тиреотропного гормона (ТТГ) >10 мкМЕ/мл обнаружен у женщин в 5,9% случаев, у мужчин - в 2,3% [4].
Эпидемиология
Частота гипотиреоза у больных СД значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным разных авторов, от 6,9 до 35% [5, 6], субклинического - от 8,6 до 31,0% [7, 8]. В публикации P. Wu (Калифорния) приведены следующие данные о частоте тиреоидной патологии: распространенность в общей популяции - 6,6%, у больных СД - 10,8%, в том числе: манифестный гипотиреоз - 36%, субклинический гипотиреоз (СГ) - 51%, гипертиреоз - 13% [9]. В исследовании P. Perros наибольшая распространенность гипотиреоза выявлена у больных СД типа 1 женского пола, наименьшая - у мужчин с СД типа 2 [5].
Известна ассоциация СД типа 1 с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) как проявление аутоиммунного полигландулярного синдрома. Показано, что риск развития АИТ в 3,5 раза выше у GADA-позитивных пациентов. Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) обнаружены у 38% детей больных СД типа 1, у 8% выявлен гипотиреоз [10]. Показано, что у 25-30% беременных с СД типа 1 развивается послеродовой тиреоидит [11]. Некоторые клинические рекомендации предлагают всем пациентам с СД типа 1 проводить исследование уровня ТТГ и антител к щитовидной железе с последующим ежегодным определением ТТГ, особенно при повышении титра АТ-ТПО на предмет раннего выявления бессимптомных нарушений функции щитовидной железы.
Как и у пациентов с СД типа 1, так и при СД типа 2, распространенность первичного гипотиреоза выше у женщин: в исследовании l.A. Distiller гипотиреоз выявлен у 22,5% женщин и у 5,4% мужчин с СД типа 2, в среднем - 11,8%, причем выше у представителей белой расы [12].
Учитывая высокую распространенность данной сочетанной патологии, актуально изучение клинических, метаболических, иммунологических аспектов коморбидности, влияние гипотиреоза на формирование микро- и макроваскулярных осложнений СД.
Углеводный обмен, инсулинорезистентность
Влияние тиреоидных гормонов на углеводный обмен неоднозначно. С одной стороны, они стимулируют глюконеогенез в печени, оказывая прямое действие на транскрипцию генов, и непрямое - на центральный механизм через симпатические волокна, иннервирующие гепатоциты. С другой стороны, Т4 и Т3 стимулируют инсулинозависимый транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткань, воздействуя на компоненты клеточной мембраны и регулируя экспрессию генов, влияющих на транспорт глюкозы. В скелетных мышцах индукция транспортера ГЛЮТ-4 приводит к увеличению транспорта глюкозы в мышцы [13].
Содержание инсулина, С-пептида при сопутствующем гипотиреозе может быть нормальным, но чаще повышается, что связано с развитием инсулинорезистентности и повышением уровня свободных жирных кислот, с уменьшением активности ряда ферментов метаболизма глюкозы. Также было показано, что снижение экспрессии и активности дейодиназы типа 2 ассоциировано с инсулинорезистентностью [14].
У больных гипотиреозом и СД типа 1 отмечено увеличение эпизодов гипогликемии, связанное с уменьшением продукции глюкозы печенью, деградации инсулина и снижением потребности в инсулине [9], причем частота гипогликемий уменьшалась на фоне заместительной терапии левотироксином [15].
Что касается СД типа 2, в большинстве исследований, как in vitro, так и in vivo, в том числе с использованием эугликемического гиперинсулинемического клэмпа и расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA и Matsuda, показано снижение утилизации глюкозы в мышечной и жировой ткани при дефиците тиреоидных гормонов, обусловленное инсулинорезистентностью [16-21], но это подтверждается не всеми авторами [22]. Установлена отрицательная корреляция св.Т4 с уровнем инсулина и HOMA-IR [23]. Однако не во всех исследованиях выявлена корреляционная зависимость показателей углеводного обмена и параметров тиреоидного гормонального спектра [8], что требует дальнейшего изучения.
Метаболический синдром
Компоненты метаболического синдрома (МС), такие как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность, часто бывают и при гипотиреозе. Показано, что МС и абдоминальное ожирение чаще встречаются у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом. У лиц с метаболическим синдромом отмечен более высокий уровень ТТГ, в литературе приводятся данные о более частом развитии у них субклинического гипотиреоза [24]. Некоторые авторы считают субклинический гипотиреоз фактором риска МС [25].
Дислипидемия
Как известно, дислипидемия считается ведущим фактором развития атеросклероза и формирования диабетических макроангиопатий, а также одним из наиболее важных прогностических маркеров кардиоваскулярного риска у больных СД типа 2 [26]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что дислипидемия играет ключевую роль и в патогенезе микрососудистых осложнений: персистирующая гиперлипидемия стимулирует оксидативный стресс в тканях сетчатки, периферической нервной системе и в почках, что приводит к увеличению проницаемости сосудов, эндотелиальной дисфункции [27]. Для пациентов с гипотиреозом в эпидемиологических и патологоанатомических исследованиях подтвержден повышенный риск развития атеросклероза, что может быть объяснено наличием атерогенной дислипидемии [3, 28]. По данным большинства исследователей, наблюдается повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП [29], что объясняется уменьшением скорости распада липидов вследствие снижения активности липопротеидлипазы и ухудшением экскреции атерогенных фракций липидов с желчью [30]. Установлена положительная корреляция уровня ТТГ с концентрацией общего холестерина, триглицеридов, св.Т4 - с ХС ЛПВП [23]. В исследовании A.M. Kanaya и соавт. выявлена ассоциация гипертиреотропинемии (>5,5 мкМЕ/мл) c гиперхолестеролемией, а ТТГ <0,35 мкМЕ/мл - со сниженным уровнем холестерина [3]. Однако существует мнение, что более выраженные атеросклеротические изменения обнаруживаются у больных гипотиреозом только при сопутствующей АГ, и в этом случае гипотиреоз рассматривается как фактор риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [30].
Артериальная гипертензия АГ является одним из самых значимых факторов риска развития и прогрессирования диабетических микро- и макроангиопатий. У больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляционные значения, составляя 10-30% у больных СД типа 1 и 60-80% при СД типа 2 [31]. Вопреки традиционным представлениям о том, что гипотиреоз сопровождается артериальной гипотензией, в 1990-х гг. P. landerson впервые указал, что АГ при первичном гипотиреозе - распространенное явление и диагностируется у 15-28% больных. В настоящее время известно, что АГ при первичном гипотиреозе встречается в 23-67% случаев и носит преимущественно диастолический характер, что связано в основном с повышением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) (мукоидный отек, снижение эластичности сосудистой стенки), задержкой натрия и воды за счет избытка гликозаминогликанов и вазопрессина в тканях, снижением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и натрийуретического пептида, уменьшением прямого вазодилатирующего эффекта Т3 при недостатке тиреоидных гормонов. Большинством авторов отмечен низкорениновый характер АГ при гипотиреозе [30].
Эндотелиальная дисфункция
В последние годы в патогенезе развития поражения сердечно-сосудистой системы доминирующее место отводят эндотелиальной дисфункции. В настоящее время эндотелиальные клетки сосудов рассматриваются не только как барьерный, но и как мощный эндокринный орган, продуцирующий различные биологически активные вещества: сосудорасширяющие и сосудосуживающие, про- и антитромботические факторы, активаторы и ингибиторы фибринолиза, факторы роста и пролиферации и др. Показана роль дисфункции эндотелия (ДЭ) как патогенетического механизма и фактора риска развития атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. ДЭ играет ключевую роль и в патогенезе сосудистых осложнений СД. Метаболические нарушения -гипергликемия, инсулинорезистентность, увеличение свободных жирных кислот, оксидативный стресс, вызывают молекулярные изменения, приводящие к ДЭ и прогрессированию атеросклероза [27].
В настоящее время получены данные о нарушении функции эндотелия и на фоне гипотиреоза. Так, согласно публикации J. lekakis и соавт. [32], отмечено снижение ЭЗВД плечевой артерии не только у пациентов с ТТГ >10 мкМЕ/мл и от 4 до 10 мкМЕ/мл, но и с так называемым высоконормальным ТТГ (2,01-4,0 мкМЕ/мл) по сравнению с контрольной группой (0,4-2,0 мкМЕ/мл). Уровень ТТГ отрицательно коррелировал с параметром ЭЗВД. Обнаружены статистически значимо более высокие концентрации эн-дотелина-1, ингибитора активации плазминогена 1 (PAI-1) у пациентов с манифестным и СГ и положительная динамика данных показателей на фоне заместительной терапии левотироксином [28].
В исследовании K. Obuobie и соавт. [33] у пациентов с гипотиреозом и ТТГ >10 мкМЕ/мл выявлено увеличение жесткости артерий, что может быть связано с различными механизмами: нарушением эндотелиальной функции, гиперхолестеринемией, гипергомоцистеинемией. В другом исследовании выявлено повышение жесткости магистральных артерий при манифестном и субклиническом гипотиреозе (СГ) и положительное влияние заместительной терапии левотироксином на скорость пульсовой волны у пациенток с СГ. При этом наличие гипотиреоза увеличивало шанс повышения жесткости артерий почти в 3,5 раза после введения поправок на уровень артериального давления (АД) и возраст [34].
В исследовании С.Г. Касаткиной изучена динамика показателей ДЭ-растворимых молекул межклеточной адгезии 1-го типа (sICAM-1), растворимых молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVSAM-1) и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных СД типа 2 на фоне естественного течения СГ и заместительной терапии. В группе больных, получавших левотироксин в течение 1 года, уровень sVSAM-1 и КИМ достоверно уменьшились по сравнению с группой динамического наблюдения [35].
Микро- и макроангиопатии
Ухудшение показателей липидного спектра способствует прогрессированию макрососудистых осложнений СД. Кроме того, в качестве факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с первичным гипотиреозом, могут выступать диастолическая гипертензия вследствие увеличения ОПСС, увеличение жесткости стенок артерий, нарушения гемостаза и увеличение уровня С-реактивного белка [28]. В проведенном метаанализе было выявлено увеличение риска развития ИБС и смертности у лиц с СГ, при этом различий по риску между разными возрастными группами не получено [36]. Интересным представляется вопрос о влиянии гипотиреоза на формирование микрососудистых осложнений СД.
Диабетическая ретинопатия
Выявлено увеличение частоты диабетической ретинопатии (ДР) у больных СД типа 2 в группе пациентов с СГ [37], причем обнаружена зависимость тяжести ДР от уровня ТТГ [38]. В эксперименте гипотиреоз индуцировал неоваскуляризацию сетчатки [39]. Авторы рекомендуют проводить скрининг СГ - определение ТТГ всем больным СД с диабетической ретинопатией [38].
Диабетическая нефропатия
Известно, что дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению функции почек: снижению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, нарушению концентрационной функции, уменьшению экскреции мочевой кислоты. При гипотиреозе повышается ОПСС, в результате этого снижаются ренальный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [40]. Высказывается мнение, что функциональное состояние почек ухудшается вторично из-за гемодинамических нарушений при гипотиреозе: отрицательного инотропного эффекта, уменьшения объема циркулирующей крови, повышения ОПСС, почечной вазоконстрикции [41]. Гистологически при манифестном гипотиреозе выявляются утолщение базальной мембраны клубочков и канальцев, расширение мезангиального матрикса, включения эпителиальных и интерстициальных клеток. При гипотиреозе, индуцированном АИТ, выявлено повышение продукции провоспалительных цитокинов (интер-лейкина-6, интерлейкина-8), что позволяет предположить возможную роль воспаления в формировании патологии почек при данной патологии [42]. В литературе высказывается мнение о более раннем появлении протеинурии и микроальбуминурии (МАУ) у больных с сочетанной патологией - СД и гипотиреоз. В работе R. Gilles и соавт. пациенты с СД и протеинурией имели более высокие показатели ТТГ [43]. Исследование R. Srinidhi, целью которого было определение связи между тиреоидным статусом и уровнем НЬА1с, креатинина и МАУ у пациентов с СД типа 2 и диабетической нефропатией, выявило достоверно более высокие уровни ТТГ в группе больных с диабетической нефропатией (4,3±1,6 мкМЕ/мл), а также статистически значимую отрицательную корреляционную связь между уровнем Т3 и МАУ. Положительная корреляция между показателем ТТГ и НЬА1с, креатинином и МАУ также обнаружена, но данные были недостоверны [44].
В ряде публикаций отмечено увеличение частоты диабетической нефропатии при наличии сопутствующего манифестного и субклинического гипотиреоза, предложено проведение скрининга функции щитовидной железы у всех больных СД с диабетической нефропатией. Так, в исследовании J.A. Charnow частота диабетической нефропатии была значительно выше у больных СГ по сравнению с эутиреоидной группой (16,7 и 6,1% соответственно) [45]. Кроме того, было показано, что компенсация гипотиреоза приводит к улучшению функции почек у больных СД. При обследовании детей с компенсированным врожденным гипотиреозом (на фоне адекватной терапии препаратами левотироксина) не отмечено достоверных различий в уровне СКФ по сравнению со здоровыми детьми того же возраста и массы тела [46].
Диабетическая невропатия
Наиболее частое осложнение СД - дистальная невропатия (ДН). Частота выявления ДН у больных СД колеблется от 10 до 90%, в зависимости от применяемых методов исследования, распространенность в европейской популяции составляет около 50% [47]. По данным электрофизиологического исследования, ДН выявляется у 50-70% больных первичным гипотиреозом, проявляется легкими или умеренными сенсорными и сенсомоторными нарушениями в дистальных отделах конечностей, часто остается субклинической. При электронейромиографическом исследовании регистрируются снижение амплитуды и замедление скорости по чувствительным и двигательным нервам. Возникновение данного синдрома при гипотиреозе связывают с компрессией нервов в результате муцинозной инфильтрации, а также нарушением окислительных процессов, вызванном дефицитом тиреоидных гормонов. Вследствие метаболических нарушений в первую очередь страдают шванновские клетки, это приводит к сегментарной демиелинизации. Показано, что дистальная невропатия при комбинированной патологии - СД и первичный гипотиреоз имеют более выраженные клинические и инструментальные проявления, чем в группах с изолированным течением СД и гипотиреоза. Выявлена положительная корреляционная зависимость клинических проявлений ДН от ее длительности, показателей углеводного обмена и уровня ТТГ [48].
Однако не во всех исследованиях обнаружена ассоциация манифестного и субклинического гипотиреоза с развитием микроваскулярных осложнений (диабетической ретинопатии и нефропатии), а также невропатии [49].
Качество жизни
Гипотиреоз служит дополнительным фактором ухудшения качества жизни (КЖ) у больных СД. При оценке параметров КЖ с помощью опросника SF-36 у больных с сочетанной патологией отмечено ухудшение показателей по шкалам: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, социальное функционирование и жизнеспособность. Компенсация гипотиреоза под влиянием заместительной гормональной терапии левотироксином способствует улучшению большинства показателей [48].
Интересным представляется вопрос о влиянии СД на щитовидную железу. В ряде исследований отмечен пролиферативный эффект инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, приводящий к увеличению объема щитовидной железы и формированию узлового зоба [50].
Таким образом, в настоящее время актуален вопрос изучения аспектов коморбидности СД и первичного гипотиреоза, с учетом высокой распространенности данной сочетанной патологии. В большинстве исследований отечественных и зарубежных авторов отмечается, что гипотиреоз, как манифестный, так и субклинический, оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного обмена, функцию эндотелия, течение АГ у больных СД и способствует более раннему развитию микро-и макроваскулярных осложнений. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения данной научной проблемы и оптимизации лечения пациентов с полиэндокринной патологией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития // Сахарный диабет. 2015. № 3. С. 5-22.
2. Bensenor I.M., Olmos R.D., Lotufo P.A. Hypothyroidism in elderly: diagnosis and management // Clin. Interv. Aging. 2012. Vol. 7. P. 97-111.
3. Kanaya A.M., Harris F., Volpato S., Perez-Stable E.J. et al. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162, N 7. P. 773.
4. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M., McNamara P. et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study // Arch. Intern. Med. 1985. Vol. 145, N 8. P. 1386-1388.
5. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G. et al. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening // Diabet. Med. 1995. Vol. 12. P. 622-627.
6. Umpierrez G.E., latif K.A., Murphy M.B. et al. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a longitudinal study // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1181-1185.
7. Chubba S.A., Dawis V.A., Ihman Z., Dawis T.M. Prevalence and progression of subclinical hypothyroidism in women with type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study // Clin. Endocrinol. 2005. Vol. 62, N 4. P. 480-486.
8. Swamy R.M., Naveen K., Srinivasa K., Manjunath G.N. et al. Evaluation of hypothyroidism as a complication in Type 2 Diabetes Mellitus // Biomed. Res. 2012. Vol. 23, N 2. P. 170-172.
9. Wu P. Thyroid disease and diabetes // Clin. Diabetes. 2000. Vol. 18, N 1. P. 1-4.
10. Kordonouri O., Charpentier N., Hartmann R. GADA positivity at onset of type 1 diabetes is a risk factor for the development of autoimmune thyroiditis // Pediatr. Diabetes. 2011. Vol. 12, N 1. P. 31-33.
11. Okosieme O.E., Marx H., lazarus J.H. Medical management of thyroid dysfunction in pregnancy and the postpartum // Expert Opin. Pharmacother. 2008. Vol. 13, N 9. P. 2281-2293.
12. Distiller l.A., Polakow E.S., Joffe B.I. Type 2 diabetes mellitus and hypothyroidism: the possible influence of metformin therapy // Diabet. Med. 2014. Vol. 31, N 2. P. 172-175.
13. Brenta G. Diabetes and Thyroid disorders // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2010. Vol. 10, N 4. P. 172-177.
14. Dora J.M., Machado W.E., Rheinheimer J. et al. Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes: case-control study and meta-analysis // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 3. P. 427-434.
15. leong K. S., Wallymahmed M., Wilding J., MacFarlane I. Clinical presentation of thyroid dysfunction and Addison's disease in young adults with type 1 diabetes // Postgrad. Med. J. 1999. Vol. 75, N 886. P. 467-470.
16. Brenta G., Celi F.S., Pisarev M. et al. Acute thyroid hormone withdrawal in athyreotic patients results in a state of insulin resistance // Thyroid. 2009. Vol. 19. P. 665-669.
17. Cettour-Rose P., Theander-Carrillo C., Asensio C. et al. Hypothy-roidism in rats decreases peripheral glucose utilization, a defect partially corrected by central leptin infusion // Diabetologia. 2005. Vol. 48, N 4. P. 624-663.
18. Dimitriadis G., Mitrou P., lambadiari V. et al. Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 12. P. 4930-4937.
19. Maratou E., Hadjidakis D. J., Kollias A. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160, N 5. P. 785-790.
20. Rochon C., Tauveron I., Dejax C. et al. Response of glucose disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism // Clin. Sci. 2003. Vol. 104, N 1. P. 7-15.
21. Stanicka S., Vondra K., Pelikanova T. et al. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and during thyroid hormone replacement therapy // Clin. Chem. lab. Med. 2005. Vol. 43. P. 715-720.
22. Owecki M., Nikisch E., Sowinski J. Hypothyroidism has no impact on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized patients // Acta Clin. Belg. 2006. Vol. 61. P. 69-73.
23. Garduno-Garcia Jde J., Alvirde-Garcia U., lopez-Carrasco G. et al. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 2. P. 273-278.
24. Uzunlulu M., Yorulmaz E., Oguz A. Prevalance of subclinical hypothyroidism in patients with metabolic syndrome // Endocr. J. 2007. Vol. 54. P. 71-76.
25. lai Y., Wang J., Jiang F. et al. The relationship between serum thyrotropin and components of metabolic syndrome // Endocr. J. 2011. Vol. 58, N 1. P. 23-30.
26. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Острые и хронические осложнения. М. : МИА, 2011. С. 107-113.
27. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 429-435.
28. Самитин В.В., Родионова Т.И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия при субклиническом гипотиреозе // Клин. и экспер. тиреоидология. 2009. № 1. С. 26-29.
29. Петунина Н.А., Альтшулер Н.Э. Сравнительный анализ уровней адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 27-31.
30. Трошина Е.А, Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Е.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста. Метод. пособие для врачей. М., 2003. С. 39-41.
31. Hypertension in Diabetes Study Group. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients // Hypertension. 1993. Vol. 11. P. 319-325.
32. lekakis J., Paramichael C., Alevizaki M., Pireringos G. et al. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotrohin (TSH) values // Thyroid. 1997. Vol. 7, N 3. P. 411-414.
33. Obuobie K., Smith J. Evans l.M., Davies J.S. et al. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 4662-4666.
34. Рябцева О.Ю., Бланкова З.Н., Орлова Я.А., Чазова Т.Е., Агеев Ф.Т. Влияние заместительной терапии левотироксином на состояние сосудистой стенки у женщин в постменопаузе с гипотиреозом и артериальной гипертонией // Рос. мед. журн. 2014. № 1. С. 47-53.
35. Касаткина С.Г., Панова Т.Н. Влияние заместительной терапии субклинического гипотиреоза у больных сахарным диабетом 2-го типа на маркеры риска развития сердечно-сосудистых осложнений // Тер. арх. 2012. № 11. С. 47-50.
36. Rodondi N., den Elzen W.P.J., Bauer D.C. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA. 2010. Vol. 304, N 12. P. 1365-1374.
37. Kim B., Kim C., Jung C. et al. Association between subclinical hypothyroidism and severe diabetic retinopathy in Korean patients with type 2 diabetes // Endocr. J. 2012. Vol. 12. P. 1065-1070.
38. Khodeir, S.A., Raouf Y.M., Farouk G., Allam W.A. A Study on the Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetic Patients // J. Am. Sci. 2012. Vol. 8, N 1. P. 525-530.
39. Mookadam M., leske D.A., Fautsch M.P., lanier W.l. et al. The anti-thyroid drug metimazole induces neovascularization in the neonatal rat analogous to ROP // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45. P. 41454150.
40. Asvold B.O., Bjoro T., Vatten l.J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. P. 101-105.
41. Diekman M. J., Harms M.P., Endert E. et al. Endocrine factors related to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients // Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 144. P. 339-343.
42. Орлова М.М., Родионова Т.И. Функциональное состояние почек у больных манифестным гипотиреозом // Сарат. науч.-мед. журн. 2012. № 2 С. 333-338.
43. Gilles R., Hejier D., Ross A.H., Sweep E.S. et al. Thyroid function in patient with proteinuria // Neth. J. Med. 2008. Vol. 66, N 11. P. 483485.
44. Srinidhi R., Ashok K.J., Prajna K., Shobith K.S. et al. Thyroid function in type 2 diabetes mellitus and in diabetic nephropathy // J. Clin. Diagn. Res. 2013. Vol. 7, N 8. P. 1583-1685.
45. Charnow J.A. Diabetic nephropathy linked to hypothyroidism // News in Brief. 2014. Aug 11. Issue of Renal Urology News.
46. Gheissari A., Hashemipour, Khosravi P., Abidi Atoosa. Different aspect of kidney function in well-controlled congenital hypothyroidism // J. Clin. Pediatr. Endocrinol. 2012. Vol. 4, N 4. P. 193-198.
47. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин Р.Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // Рус. мед. журн. 2005. № 6. С. 339-343.
48. Дубинина И.И., Урясьев О.М., Карапыш Т.В. Оценка качества жизни и корреляция углеводного обмена, гормонального спектра у больных сахарным диабетом 2 типа с первичным гипотиреозом, осложненным дистальной нейропатией // Рос. мед.-биол. вестн. 2011. № 4. С. 1-4.
49. Gao F., Poulle N.P., Zafar M.I., Shafgat R.A. Assotiation among subclinical hypothyroidism, TSH level and microvascular complication in Type 2 diabetic patient // IOSR-JDMS (IOSR Journal of Dental and Medical Sciences). 2014. Vol. 13, N 3. P. 1-6.
50. Gursoy A., Kut A., Anil C., Nar A., Tutuncu N.B. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161, N 4. P. 599-605.