Пренилирование белков в β-клетках островков Лангерганса в норме и при сахарном диабете: решение задач
РезюмеВ посттрансляционное пренилирование входят включение в 15-(фарнезил) или 20-(геранилгеранил) производных углерода мевалоновой кислоты и образование высокоустойчивых С-концевых цистеинов белков. Фарнезилтрансфераза (ФТрансфераза) и геранилгеранилтрансфераза (ГГТрансфераза) присоединяют группы фарнезил и геранилгеранил соответственно. По крайней мере 300 белков пренилируются в геноме человека; большинство из них участвуют в таких клеточных процессах, как рост, дифференцировка, функционирование цитоскелета, а также в везикулярном транспорте. С функциональной точки зрения изопренилирование необходимо для направленного взаимодействия модифицированных белков с соответствующими клеточными компартментами для регуляции эффекторных белков. В ходе фармакологических и молекулярно-биологических исследований были получены доказательства ключевой роли данного сигнального пути в поддержании физиологического уровня секреции инсулина как у грызунов, так и в клетках островков Лангерганса человека. Последние данные показывают, что ингибирование пренилирования приводит к неправильному присоединению непренилированных белков, но они остаются в активной (ГТФ-связанной) форме. После достижения устойчивой активации G-белков у мышей с отсутствовавшей ГГТрансферазой было выдвинуто предположение об альтернативных механизмах активации непренилированных G-белков. Эти данные натолкнули ученых на вопрос о том, могут ли неправильно расположенные, непренилированные и функционально активные G-белки опосредовать развитие клеточной патологии. Ведь известно, что аномальное пренилирование белков приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. В данном обзоре представлены доказательства влияния процесса пренилирования на функцию островков Лангерганса и риск развития нарушения сигнальных путей β-клеток при сахарном диабете. В данной работе также были выявлены критические пробелы в знаниях, которые необходимо восполнить для дальнейшего развития терапии в целях восстановления путей передачи сигнала в β-клетках в испытуемых моделях с нарушением синтеза инсулина, метаболическим стрессом и сахарным диабетом.
Biochem Pharmacol. 2015; Vol. 98 (3): 363-70.
doi: 10.1016/j.bcp.2015.07.004.
Ключевые слова:пренилирование, G-белки, β-клетки островков Лангерганса, синтез инсулина, сахарный диабет
Уважаемые читатели!
Полнотекстовый вариант данной статьи доступен только в бумажной версии журнала.