Новости
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 5-14.
Влияние лираглутида на стабильность клинического состояния у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса: рандомизированное клиническое исследование
Источник: Margulies K.B., Hernandez A.F., Redfield M.M., Givertz M.M., et al. JAMA. 2016; Vol. 316 (5): 500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260
PMID: 27483064
Отклонения сердечного метаболизма от нормы способствуют развитию патофизиологических изменений в рамках прогрессирующей сердечной недостаточности со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) продемонстрировали кардиопротекторное действие в условиях клинических исследований с участием пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью, вне зависимости от статуса сахарного диабета (СД) типа 2.
Цель - изучить, действительно ли терапия с использованием агониста ГПП-1 повышает стабильность клинического течения заболевания после госпитализации по поводу острой сердечной недостаточности.
Материал и методы. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование II фазы с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью и снижением ФВЛЖ, госпитализированных незадолго до его начала. Набор участников исследования проводился с августа 2013 г. по март 2015 г. в 24 центрах на территории США.
Ежедневно назначали подкожные инъекции либо агониста ГПП-1 лираглутида (n=154), либо плацебо (n=146); при хорошем уровне переносимости дозу исследуемого препарата увеличивали до 1,8 мг/сут в течение первых 30 дней, после чего продолжали курс в течение 180 дней.
Основной конечной точкой являлась глобальная шкала ранжирования, в которой все пациенты независимо от распределения в группу лечения или плацебо ранжировались по 3 иерархическим рядам: время до момента смерти, время до повторной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и усредненное по времени пропорциональное изменение уровня про-натрийуретического N-концевого пептида В-типа: от исходных значений до показателей, полученных через 180 дней. Более высокие значения свидетельствуют о более высоких показателях здоровья (стабильности). К вторичным исходам исследователи отнесли компоненты основной конечной точки; структуру и функцию сердца; расстояние, которое может пройти пациент во время 6-минутной прогулки; уровень жизни и комбинированные события.
Результаты. Из 300 пациентов, прошедших рандомизацию [медиана возраста - 61 год (межквартильный диапазон (МКД) 52-68 лет), 64 (21%) женщины; 178 (59%) пациентов с СД типа 2; медиана ФВЛЖ 25% (МКД 19-33%); медиана уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида: 2049 пг/мл (МКД 1054-4235 пг/мл)], 271 пациент завершил программу исследования. По сравнению с плацебо лираглутид не оказывал значительного действия в отношении основной конечной точки (в группе лираглутида среднее ранговое значение составило 146 по сравнению со 156 в группе плацебо; р=0,31). Также не выявлено статистически значимых различий между группами терапии и плацебо в отношении таких параметров, как число летальных исходов [19 (12%) в группе лираглутида против 16 (11%) в группе плацебо; отношение рисков 1,10 (95% ДИ 0,57-2,14); р=0,78], число случаев повторной госпитализации по поводу сердечной недостаточности [63 (41%) против 50 (34%) соответственно; отношение рисков 1,30 (95% ДИ 0,89-1,88); р=0,17]; дополнительные конечные точки. Анализ заранее определенных параметров в подгруппах пациентов с СД не выявил каких-либо различий между группами. В группе лираглутида было отмечено 16 (10%) случаев гипергликемии против 27 (18%) в группе плацебо. Что касается случаев гипогликемии, то они выявлялись еще реже [2 (1%) против 4 (3%) соответственно].
Выводы. Прием лираглутида пациентами, недавно госпитализированными по поводу сердечной недостаточности со снижением ФВЛЖ, не привел к стабилизации состояния больного после госпитализации. Полученные результаты не свидетельствуют в пользу назначения лираглутида в такого рода клинической ситуации.
Эмпаглифлозин и прогрессирование почечной патологии при сахарном диабете типа 2
Источник: Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M., Fitchett D., et al. N Engl J Med. 2016; Vol. 375 (4): 323-34. doi:10.1056/ NEJMoa1515920
PMID: 27299675 Epub 2016 Jun 14.
Сахарный диабет (СД) обусловливает повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME применение эмпаглифлозина, представляющего собой ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа, снижало риск развития серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, страдающих СД типа 2 с высоким риском развития сердечнососудистой патологии. Цель исследования заключалась в выявлении долгосрочных почечных эффектов эмпаглифлозина. Для этого был проведен анализ вторичных микрососудистых осложнений, выявляемых в ходе приема препарата.
Методы. В исследовании приняли участие пациенты с СД типа 2 и расчетной скоростью клубочковой фильтрации не менее 30 мл в минуту на 1,73 м2 поверхности тела. Все они были случайным образом распределены либо в группу приема эмпаглифлозина (в дозе 10 или 25 мг), либо плацебо 1 раз в сутки. К заранее определенным клиническим исходам со стороны почек относились: впервые выявленная нефропатия, прогрессирование ранее выявленной нефропатии (прогрессирование макроальбуминурии, удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, начало заместительной почечной терапии или смерть от заболевания почек), впервые выявленная альбуминурия.
Результаты. Впервые выявленная нефропатия или ухудшение ранее выявленной нефропатии были диагностированы у 525 (12,7%) из 4124 пациентов в группе эмпаглифлозина и у 388 (18,8%) из 2061 в группе плацебо (отношение рисков в группе эмпаглифлозина составило 0,61; 95% доверительный интервал - от 0,53 до 0,70; p<0,001). Удвоение уровня креатинина в сыворотке крови было выявлено у 70 (1,5%) из 4645 пациентов в группе эмпаглифлозина и у 60 (2,6%) из 2323 в группе плацебо с достоверным снижением относительного риска на 44%. Заместительная почечная терапия была начата у 13 (0,3%) из 4687 пациентов в группе эмпаглифлозина и у 14 (0,6%) из 2333 в группе плацебо, что указывало на снижение отношения рисков в группе эмпаглифлозина на 55%. Статистически достоверные межгрупповые различия в отношении частоты диагностирования впервые выявленной альбуминурии отсутствовали. Профиль нежелательных явлений для эмпаглифлозина у пациентов с выявленным до начала исследования нарушением функции почек был сходным с таковым в исследуемой популяции в целом.
Выводы. Применение эмпаглифлозина в группе пациентов с СД типа 2 с высоким сердечнососудистым риском, при его добавлении к стандартному лечению, сопровождалось более медленным прогрессированием заболевания почек и более низкой частотой развития клинически значимых почечных явлений, чем в группе плацебо.
Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы сахарного диабета типа 2
Источник: Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., et al. N Engl J Med. 2016; Vol. 375 (4): 311-22. doi: 10.1056/ NEJMoa1603827
PMID:27295427 Epub 2016 Jun 13.
Сердечно-сосудистые эффекты лираглутида (аналога глюкагоноподобного пептида-1) при его добавлении к стандартной терапии пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 не изучены.
Методы. В ходе двойного слепого исследования авторы случайным образом распределили пациентов с СД типа 2 и высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии в группы назначения лираглутида или плацебо. В число основных сочетанных исходов в ходе анализа времени до наступления клинического явления входили: летальный исход в результате сердечно-сосудистого осложнения, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода.
Результаты. Всего были рандомизированы 9340 пациентов. Медиана длительности периода последующего наблюдения составила 3,8 года. Основной исход в группе лираглутида был зарегистрирован у значительно меньшего количества пациентов [608 из 4668 (13,0%) пациентов], чем в группе плацебо [694 (14,9%) из 4672] [отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) - от 0,78 до 0,97; p<0,001 для не меньшей эффективности; p=0,01 для большей эффективности]. В группе лираглутида от сердечно-сосудистых осложнений умерло меньше пациентов [219 (4,7%) пациентов], чем в группе плацебо [278 (6,0%)] (отношение рисков 0,78; 95% ДИ - от 0,66 до 0,93; p=0,007). Частота летальных исходов по любой причине в группе лираглутида также была меньше [381 (8,2%) пациент], чем в группе плацебо [447 (9,6%)] (отношение рисков 0,85; 95% ДИ - от 0,74 до 0,97; р=0,02). Частота развития нелетальных инфарктов миокарда и нелетальных инсультов и случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лираглутида была недостоверно ниже, чем в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными эффектами, которые приводили к прекращению лечения лираглутидом, были явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота развития панкреатитов в группе лираглутида была статистически недостоверно ниже, чем в группе плацебо.
Выводы. При анализе времени до наступления клинического исхода время до регистрации летального исхода в результате сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда без летального исхода или инсульта без летального исхода у пациентов с СД типа 2 при назначении лираглутида была меньше, чем при назначении плацебо.
Сравнение клинических исходов и нежелательных явлений, связанных с применением гипогликемических лекарственные средств у пациентов с сахарным диабетом типа 2: метаанализ
Источник: Palmer S.C., Mavridis D., Nicolucci A., Johnson D.W., et al. JAMA. 2016; Vol. 316 (3): 313-24. doi:10.1001/jama.2016.9400.
PMID: 27434443
Для лечения сахарного диабета (СД) типа 2 применяется множество гипогликемических препаратов.
Цель исследования - оценить относительную эффективность и безопасность приема гипогликемических лекарственных средств, в число которых входит инсулин.
Источники данных. Центральный реестр контролируемых исследований Библиотеки Кохрана, базы данных MEDLINE и EMBASE за период до 21 марта 2016 г.
Отбор исследований. Рандомизированные клинические исследования, длившиеся 24 нед и более.
Извлечение и синтез данных. Сетевой метаанализ случайных эффектов.
Основные показатели и исходы. Основным исходом являлась смертность от сердечнососудистых заболеваний. К дополнительным исходам относились смертность от любых причин, серьезные нежелательные явления, инфаркт миокарда, инсульт, уровень гемоглобина A1c (НbА1с), неэффективность лечения (неотложное лечение или недостаточно эффективное лечение), гипогликемия и изменения массы тела.
Результаты. Проанализированы результаты 301 клинического исследования (1 417 367 пациентов); в 177 исследованиях (56 598 пациентов) лекарственные средства применялись в качестве монотерапии; в 109 исследованиях (53 030 пациентов) лекарственные средства добавляли к базовой терапии метформином (двойная терапия); в 29 исследованиях (10 598 пациентов) лекарственные средства добавляли к терапии метформином и сульфонил-мочевиной (тройная терапия). Статистически значимых различий в уровнях корреляции между назначением исследуемых лекарственных средств любого класса в качестве монотерапии, а также как составной части двойной или тройной терапии и риском сердечно-сосудистой смертности или смертности от любых причин выявлено не было. По сравнению с применением метформина монотерапия сульфонилмочевиной [стандартизированная средняя разница (ССР) 0,18 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,01 до 0,34)], тиазолидиндионом [ССР 0,16 (95% ДИ от 0,00 до 0,31)], ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) [ССР 0,33 (95% ДИ от 0,13 до 0,52)] и ингибитором α-глюкозидазы [ССР 0,35 (95% ДИ от 0,12 до 0,58)] сопровождалась более высокими уровнями НbА1с. Применение сульфонилмочевины [отношение шансов (ОШ) 3,13 (95% ДИ от 2,39 до 4,12); разность рисков (РР) 10% (95% ДИ от 7 до 13%)] и базального инсулина [ОШ=17,9 (95% ДИ от 1,97 до 162); РР 10% (95% ДИ от 0,08 до 20%)] характеризовалось более высоким риском развития гипогликемии. Добавление лекарственных средств к терапии метформином характеризовалось схожими уровнями НbА1с, тогда как применение ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы-2 (НЗПГ-2) предположительно снижало риск развития гипогликемии [ОШ=0,12 (95% ДИ от 0,08 до 0,18); РР -22% (от -27 до -18%)]. Добавление агонистов рецепторов ГПП-1 к лечению метформином и сульфонилмочевиной привело к снижению риска развития гипогликемии [ОШ=0,60 (95% ДИ от 0,39 до 0,94); РР -10% (95% ДИ от -18 до -2%)].
Выводы. У взрослых пациентов с СД типа 2 отсутствовали статистически значимые различия в уровнях корреляции между назначением любого из 9 исследованных классов гипогликемических лекарственных средств (в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами) и риском сердечно-сосудистой смертности или смертности от любой причины. Назначение метформина приводило к снижению либо отсутствию статистически значимых изменений со стороны уровней HbA1c (при сравнении данных с результатами применения препаратов любых других классов). При добавлении к метформину действие всех лекарственных средств расценивалось как эффективное. Полученные данные согласуются с рекомендациями Американской диабетологической ассоциации по назначению монотерапии метформином для первой линии терапии пациентов с СД типа 2 и подбору видов дополнительной терапии, исходя из принципа индивидуального подхода к лечению каждого пациента.
Длительность течения диабета и типы противодиабетической терапии пациентов с сахарным диабетом типа 2 в Японии: проспективное исследование осложнений диабета и их профилактики в Японии (исследование JDCP 3)
Источник: Yasuaki Hayashino, Kazuo Izumi, Shintaro Okamura, Rimei Nishimura, et al. J Diabetes Investig. 2016. doi: 10.1111/jdi.12550.
PMID: 27390272 Epub ahead of print
Цель - проанализировать связь между длительностью течения сахарного диабета (СД) и подбором противодиабетической терапии на основе анализа информации из крупной базы данных пациентов с СД типа 2 в Японии.
Материал и методы. Авторы включили в анализ данные 5844 пациентов с СД типа 2 для оценки уровня корреляции между длительностью течения СД и типами используемой противодиабетической терапии. Авторы использовали модель логистической регрессии.
Результаты. Среди участников исследования 39,9% были женщины со средним возрастом 61,4 года, средней длительностью течения СД 9 лет, средним уровнем гликированного гемоглобина 7,4% (57,0 ммоль/моль) и средним индексом массы тела 24,5 кг/м2. По сравнению с первым квартилем длительности течения СД многофакторная коррекция шансов любой противодиабетической терапии (пероральные противодиабетические средства или инсулин) во втором, третьем и четвертом квартилях составила 2,17 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,68-2,80]; 3,39 (95% ДИ 2,53-4,54); 4,99 (95% ДИ 3,64-6,84) соответственно (P для критерия хи-квадрат <0,001), данные корреляции были менее выражены после проведения коррекции на возможные искажающие факторы. Аналогичный показатель в ходе проведения терапии инсулином составил 1,48 (95% ДИ 1,20-1,84); 2,16 (95% ДИ 1,77-2,64); 4,94 (95% ДИ 4,04-6,04) соответственно (P для критерия хи-квадрат <0,001). Схематическое представление в виде ограниченных кривых кубического сплайна показало, что более длительное течение СД линейно коррелировало с возможностью применения инсулинотерапии.
Вывод. Полученные данные показали, что при более длительном течении заболевания у пациентов с СД типа 2 требуется применение комплексных лекарственных режимов терапии.
Идеальные точки разделения по уровню гликированного гемоглобина при скрининге диабета и преддиабета в популяции пациентов Китая
Источник: Yujia Liu, Xianchao Xiao, Chenglin Sun, Suyan Tian, et al. J Diabetes Investig. 2016; Vol. 7 (5): 695-702. doi: 10.1111/jdi.12498.
PMID: 27181567 Epub 2016 May 3.
Целью настоящего исследования было оценить диагностическую ценность определения таких показателей, как уровень глюкозы в плазме натощак, уровень глюкозы в плазме через 2 ч после еды и уровень гликозилированного гемоглобина (НbА1с), для скрининга диабета и преддиабета и определить точки разделения по уровню НbА1с для диагностики диабета и преддиабета в популяции пациентов Китая.
Материал и методы. В исследовании приняли участие 7611 человек в возрасте от 40 лет и старше из области Чанчунь без диагноза сахарного диабета в анамнезе. Каждый участник заполнил опросник, после чего были проведены физикальное обследование и пероральный тест толерантности к глюкозе. Показатели уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме через 2 ч после еды и уровня НbА1с сравнивали, исходя из изменения площадей под рабочими характеристическими кривыми. Исследователи использовали индекс Юдена для определения оптимальной точки разделения преддиабета и диабета по уровню НbА1с.
Результаты. Уровни распространенности впервые диагностированного диабета и преддиабета составляли 12,71 и 29,39% соответственно. У участников с впервые диагностированным диабетом значения площади под рабочими характеристическими кривыми составили: 0,8368 для уровня глюкозы плазмы натощак, 0,9330 для уровня глюкозы в плазме через 2 часа после еды и 0,8064 для уровня НbА1с. В то же время в случае преддиабета эти показатели составили: 0,8022, 0,9288 и 0,6895 соответственно. Пороговый уровень НbА1с в 6,3% случаев продемонстрировал самый высокий индекс Юдена (0,4799) в отношении выявления диабета; в 5,8% случаев пороговый уровень НbА1с продемонстрировал самый высокий индекс Юдена (0,2866) в отношении выявления преддиабета.
Выводы. Уровни НbА1с >6,3% (45 ммоль/моль), а также значения, попадавшие в диапазон между 5,8 и 6,2% (40-44 ммоль/моль), представляли собой оптимальные точки разделения для диагностики диабета и преддиабета соответственно в популяции пациентов из Китая.
Избыточная масса тела и ожирение у женщин, получающих лечение по поводу гестационного диабета тяжелой степени
Источник: Hilden K., Hanson U., Persson M., Fadl H. Diabet Med. 2016; Vol. 33 (8): 1045-51. doi: 10.1111/dme.13156.
PMID:27172974 Epub 2016 Jun 13.
Цель - проанализировать влияние избыточной массы тела и ожирения на риск нежелательных исходов для матери и риск фетальной макросомии при беременностях в группе женщин, получавших лечение по поводу гестационного диабета тяжелой степени.
Методы. Проведено популяционное когортное исследование, в ходе проведения которого были проанализированы все одноплодные беременности в Швеции за период 1998-2012 гг. у женщин без диабета в анамнезе. В анализ были включены только матери с ИМТ>18,5 кг/м2, находившиеся на ранних сроках беременности. Для определения отношения шансов с 95% ДИ в отношении исходов для матерей и показателей роста плода исследователи применяли логистический регрессионный анализ. Для определения степени влияния избыточной массы тела и ожирения в каждой из групп проводилась стратификация данных по наличию у матери гестационного/негестационного диабета.
Результаты. Из 1 249 908 одноплодных беременностей в 13 057 случаев был диагностирован гестационный диабет (1,0%). Избыточная масса тела/ожирение оказывали одинаковое влияние на риск необходимости проведения кесарева сечения и риск развития макросомии плода у беременных с гестационным диабетом или без него. Однако влияние ИМТ матери на риск развития преэклампсии был меньше в группе женщин с гестационным диабетом. У женщин с гестационным диабетом и нормальной массой тела был повышен риск: необходимости в проведении кесарева сечения [отношение шансов 1,26 (95% ДИ 1,16-1,37)], развития преэклампсии [отношение шансов 2,03 (95% ДИ 1,71-2,41)] и рождения крупных для своего гестационного возраста детей [отношение шансов 2,25 (95% ДИ 2,06-2,46)]. В группе пациенток с избыточной массой тела без гестационного диабета степени риска были схожи в отношении необходимости проведения кесарева сечения [отношение шансов 1,34 (95% ДИ 1,33-1,36)], развития преэклампсии [отношение шансов 1,76 (95% ДИ 1,72-1,81)] и рождения крупных для своего гестационного возраста плодов [отношение шансов 1,76 (95% ДИ 1,74-1,79)].
Выводы. Избыточная масса тела и ожирение у матери дают примерно одинаковую степень повышения риска развития нежелательных исходов для организма матери, а также рождения крупных для своего гестационного возраста детей как в отношении женщин с гестационным диабетом, так и без него. Женщин с ожирением и гестационным диабетом относят к группе высокого риска. Для женщин с гестационным диабетом и нормальной массой тела риск нежелательных исходов схож с таковым у женщин с избыточной массой тела без гестационного диабета.
Разности рисков между преддиабетом и диабетом в зависимости от молекулярных подтипов рака молочной железы
Источник: Crispo A., Augustin L.S.A., Grimaldi M., Nocerino F., et al. J Cell Physiol. 2016. doi: 10.1002/jcp.25579.
PMID:27579809 Epub ahead of print.
Гипергликемия и гиперинсулинемия могут играть роль в канцерогенезе рака молочной железы, а преддиабет и диабет сопровождаются повышением риска развития рака молочной железы (РМЖ). Однако не совсем ясно, способны ли молекулярные подтипы РМЖ влиять на такого рода корреляции. Авторы провели изучение данного вопроса в популяции женщин, живущих в Южной Италии как для всех пациенток в целом, так и для каждого молекулярного подтипа РМЖ в частности.
В исследование были включены данные 557 пациенток с впервые выявленным неметастатическим РМЖ. В качестве группы контроля были отобраны 592 амбулаторные пациентки, принявшие участие в исследовании в то же самое время и находившиеся в той же самой больнице, что и пациентки исследуемой группы, по поводу различных кожных состояний незлокачественного характера. Для оценки риска развития РМЖ на фоне преддиабета или диабета были построены скорректированные модели множественной логистической регрессии. Анализы повторяли в различных слоях молекулярных подтипов РМЖ: люминальный-А, люминальный-В, HER2+ и трижды негативный (ТН).
После учета известных факторов риска было установлено, что преддиабет и диабет статически значимо ассоциировались с повышенной частотой развития новых случаев РМЖ [отношение шансов (ОШ)=1,94, 95% ДИ 1,32-2,87 и ОШ=2,46, 95% ДИ 1,38-4,37, соответственно]. Схожие результаты наблюдались в отношении люминального-А и люминального-В подтипов РМЖ, тогда как в случае ТН-подтипа только преддиабет ассоциировался с риском развития РМЖ (ОШ=2,43, 95% ДИ 1,11-5,32). У пациентов с подтипом HER2+ только диабет ассоциировался с риском развития РМЖ (ОШ=3,04, 95% ДИ 1,24-7,47). При этом при разделении случаев постменопаузального HER2+ рака на гормон-рецептор-положительные и гормон-рецептор-негативные, корреляция с диабетом остается статистически достоверной лишь в первом случае (ОШ=5,13, 95% ДИ 1,53-17,22).
Полученные результаты позволяют предположить, что преддиабет и диабет тесно связаны с частотой развития новых случаев РМЖ и что данные метаболические состояния могут иметь большую релевантность в отношении гормон-рецептор-положительных молекулярных подтипов РМЖ.
Прогноз риска развития серьезных осложнений у лиц, страдающих диабетом: исследование ARIC
Источник: Parrinello C.M., Matsushita K., Woodward M., Wagenknecht L.E., et al. Diabetes Obes Metab. 2016; Vol. 18 (9): 899-906. doi: 10.1111/dom.12686.
PMID:27161077 Epub 2016 Jun 14.
Цели - вывести прогностическую формулу 10-летнего риска развития комбинированной конечной точки (впервые выявленная ишемическая болезнь сердца, инсульт, сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, госпитализации из-за патологии нижних конечностей) у лиц с диабетом, с использованием демографической и клинической информации, а также панели традиционных и нетрадиционных биомаркеров.
Методы. Авторы включили в исследование данные 654 участников проспективного когортного исследования "Риск атеросклероза в ограниченных популяциях" ("Atherosclerosis Risk in Communities" - ARIC), у которых был диагностирован диабет (визит 2; 1990-1992 гг.). В число моделей были включены модели, построенные на самостоятельно сообщенных пациентами показателях (1-я модель), клинических показателях (2-я модель) и данных об уровне гликированного гемоглобина (3-я модель). В 4-й модели изучали добавление 12 биомаркеров препаратов крови. Авторы сравнивали модели при помощи статистических моделей, основанных на прогнозировании и избирательности.
Результаты. В последовательных стадиях развития моделей вероятность прогнозирования риска увеличивалась. Площади под рабочими характеристическими кривыми (95% доверительный интервал) 1, 2 и 3-й моделей составили 0,667 (0,64, 0,70), 0,683 (0,65, 0,71) и 0,694 (0,66, 0,72), соответственно (p<0,05 для разностей). Добавление 3 традиционных и 3 нетрадиционных биомаркеров [β-2 микроглобулин, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) креатинина и рСКФ цистанина С] в 3-ю модель существенно повышало уровень установления дифференциации (площадь под рабочей характеристической кривой = 0,716; p = 0,003) и точность 10-летнего прогнозирования риска развития серьезных осложнений у лиц с диабетом (выявлено изменение центральных перцентилей наименьшего и наибольшего децилей прогнозируемого риска с 18-68 до 12-87%).
Выводы. Изученные биомаркеры, в особенности те, которые отражают состояние почечной фильтрации, могут помочь дифференцировать пациентов с низкой и высокой степенью риска развития серьезных осложнений в долгосрочной перспективе.
Биомаркеры как факторы риска развития гипогликемии тяжелой степени и летального исхода. исследование accord
Источник: Chow L.S., Chen H., Miller M.E., Marcovina S.M., Seaquist E.R. Diabet Med. 2016; Vol. 33 (8): 1076-83. doi: 10.1111/dme.12883.
PMID: 26261902 Epub 2015 Sep 6.
Цели - интенсивный контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 коррелирует с развитием гипогликемии и возможным увеличением уровня смертности. На данный момент биомаркеры для прогнозирования подобных исходов не известны. Ученые проанализировали данные участников исследования "Действия по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете" ("Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes" - ACCORD) и выдвинули гипотезу о том, что дефицит инсулина и наличие аутоантител к клеткам островков поджелудочной железы у пациентов с клинически диагностированным СД типа 2 могут быть связаны с риском развития тяжелой гипогликемии и летальным исходом.
Методы. Проведено когортное исследование типа "случай-контроль". В качестве клинического "случая" (n=86) рассматривали данные больного, умершего на фоне развития как минимум 1 эпизода гипогликемии тяжелой степени (определялась как "гипогликемия, для купирования которой требовалась помощь другого человека") в любой точке последующего наблюдения в ходе поведения исследования ACCORD. Под "контролем" (n=344) подразумевались данные выживших пациентов, у которых не были зарегистрированы эпизоды гипогликемии тяжелой степени на протяжении периода последующего наблюдения. Каждому "случаю" соответствовали 4 "контроля" [группа гликемических вмешательств, раса, возраст и индекс массы тела (ИМТ)]. Исследователи определяли исходные уровни дефицита инсулина (уровень С-пептида натощак ≤0,15 нмоль/л) и аутоантител к клеткам островков Лангерганса [глутамат-декарбоксилаза (ГАД), тирозинфосфатаза (IA-2) - аутоантиген островковых клеток, антитела к инсулину (IAA) и переносчику цинка 8 (ZnT8)]. Был использован метод условной логистической регрессии с коррекцией по возрасту, ИМТ и длительности течения СД или без коррекции.
Результаты. Летальные исходы, зарегистрированные в ходе исследования ACCORD в группе участников, перенесших как минимум 1 эпизод гипогликемии тяжелой степени, были ассоциированы с дефицитом инсулина [ОШ 4,8 (2,1, 11,1): p<0,0001], наличием антител к ГАД [ОШ 2,3 (1,1, 5,1): p=0,04], наличием аутоантител к инсулину или с применением инсулина в исходный момент исследования [ОШ 6,1 (3,5, 10,7): р<0,0001]. Полученные результаты были верны после проведения коррекции по возрасту, ИМТ и длительности течения СД. Статистически значимой корреляции исследуемых параметров с наличием антител IA2 или ZnT8 не выявлено.
Выводы. У пациентов с СД типа 2 уровни С-пептида или антител к ГАД в крови могут служить биомаркерами риска развития гипогликемии тяжелой степени и летального исхода.
Результативность и безопасность применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при сахарном диабете типа 2: систематический обзор и сетевой метаанализ
Источник: Zaccardi F., Webb D. R., Htike Z. Z., Youssef D., et al. Diabetes Obes Metab. 2016; Vol. 18 (8): 783-94. doi: 10.1111/dom.12670.
PMID: 27059700. Epub 2016 May 13.
Цель. Оценить сравнительную эффективность и безопасность применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) в группе взрослых пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2.
Методы. Авторы провели поиск по электронным базам данных рандомизированных контролируемых исследований (≥24 нед) с применением канаглифлозина, дапаглифлозина или эмпаглифлозина, опубликованных вплоть до 3 ноября 2015 г. Данные были собраны для изучения кардиометаболических исходов и поиска свидетельств в пользу безопасности применения исследуемых препаратов. В дальнейшем авторы провели сетевой метаанализ.
Результаты. Всего в анализ были включены данные 38 исследований (23 997 участников). По сравнению с группой плацебо применение всех ингибиторов SGLT2 приводило к снижению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы натощак (ГПН), массы тела и артериального давления, а также, к незначительному повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Применение канаглифлозина в дозе 300 мг приводило к снижению уровней HbA1c, ГПН и систолического артериального давления, а также к повышению уровня холестерина ЛПНП в большей степени, чем при применении любых доз других ингибиторов. Применение канаглифлозина в максимальных дозах (300 мг) способствовало снижению уровня HbA1c на 0,2% эффективнее [95% доверительный интервал (ДИ) 0,1-0,3] по сравнению с применением 10 мг дапаглифлозина, либо 25 мг эмпаглифлозина; уровня ГПН на 0,6 ммоль/л (95% ДИ 0,3-0,9) и на 0,5 ммоль/л (95% ДИ 0,1-0,8) сильнее, чем при применении дапаглифлозина и эмпаглифлозина, соответственно; систолическое артериальное давление на 2 мм рт.ст. (95% ДИ 1,0-3,0) сильнее, чем при применении дапаглифлозина; а также повышало уровень холестерина ЛПНП на 0,13 ммоль/л (95% ДИ 0,03-0,23) и 0,15 ммоль/л (95% ДИ 0,06-0,23) сильнее, чем применение дапаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно. Применение ингибиторов в максимальных дозах оказывало схожее действие в отношении снижения массы тела. Применение канаглифлозина в дозах 300 и 100 мг увеличивало риск развития гипогликемии по сравнению с использованием плацебо, 10 мг дапаглифлозина и 10 мг эмпаглифлозина [отношения шансов (ОШ) 1,4-1,6]. Прием дапаглифлозина в дозе 10 мг увеличивал риск развития инфекционного поражения мочевыводящих путей по сравнению с использованием плацебо и 25 мг эмпаглифлозина (ОШ 1,4). Применение всех ингибиторов схожим образом увеличивало риск развития генитальных инфекций (ОШ 4-6) по сравнению с плацебо.
Выводы. Несмотря на повышение риска развития генитальных инфекций, ингибиторы SGLT2 - эффективное средство улучшения кардиометаболических показателей-маркеров при сахарном диабете типа 2. Причем применение 300 мг канаглифлозина дает в этом отношении оптимальный результат, нежели прием других ингибиторов.
Уход в сторону от сахарного диабета типа 2 (walking away from type 2 diabetes): кластерное рандомизированное контролируемое исследование
Источник: Yates T., Edwardson C.L., Henson J., Gray L.J., et al. Diabet Med. 2016. doi: 10.1111/dme.13254.
PMID:27589017 Epub ahead of print.
Цель данного исследования заключалась в изучении того, насколько устойчивые поведенческие вмешательства "Уход в сторону от сахарного диабета типа 2" (Walking Аwау from Type 2 DiaЬetes) эффективны с точки зрения улучшения и поддержания повышенной двигательной активности в рамках проводимого основного лечения.
Методы. Проведено кластерное рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие пациенты, проходившие наблюдение в 10 кабинетах общеврачебной практики Лестершира, Великобритания (2009-2010 гг.). В исследование были включены данные 808 человек (36% женщин) с высоким риском развития сахарного диабета типа 2, определенного путем использования валидированной шкалы рисков. Пациенты, проходившие наблюдение в 5 кабинетах общеврачебной практики, были рандомизированы для выполнения 3-часовой групповой структурированной обучающей программы "WaLking Аwау from Type 2 Diabetes", в которую входило использование шагомера, с последующим ежегодным проведением постоянно обновляемых сессий. Основным исходом являлась оцениваемая с помощью акселерометра внебольничная активность (количество шагов в день) за 12 мес. Также оценивались данные более длительных периодов наблюдения - 24 и 36 мес. Результаты анализировали с помощью моделей обобщенных оценочных уравнений, с учетом объединения в кластеры.
Результаты. Полные данные акселерометрии для анализа основного исхода были получены от 571 (71%) участника. Через 12 мес после начала исследования в экспериментальной группе (по сравнению с группой контроля) наблюдалось повышение внебольничной активности на 411 шагов в день [95% доверительный интервал (ДИ): 117, 704], физической деятельности (данные получены со слов пациентов) на 218 МЭ (метаболический эквивалент: мин/нед) (95% ДИ: 6, 425). Через 36 мес после начала исследования отличия между группой контроля и исследуемой популяцией не сохранялись. Различий между группами по маркерам кардиометаболического здоровья не выявлено. Восстановление пропущенных данных методом множественного восстановления на результаты не повлияло.
Выводы. Проведение прагматической низкозатратной групповой структурированной обучающей программы с использованием шагомеров привело к умеренному увеличению внебольничной активности (по сравнению с результатами группы контроля) спустя 12 мес после ее начала у лиц с высоким риском развития сахарного диабета типа 2. Программа осуществлялась в рамках основного лечения, однако достигнутые результаты держались не более 36 мес.
Пациент-специфические предикторы достижения раннего гликемического контроля при сахарном диабете типа 2: популяционное исследование
Источник: Svensson E., Baggesen L.M., Thomse, Lyngaa Т., et al. Diabet Med. 2016. doi: 10.1111/dme.13184.
PMID: 27412570. Epub ahead of print.
Цели - выявить индивидуальные прогностические факторы раннего контроля гликемии у лиц с сахарным диабетом типа 2 после начала первой линии гипогликемической медикаментозной терапии в ходе ежедневной клинической практики.
Методы. С помощью данных медицинских реестров авторы выявили популяционную когорту лиц в Дании, которым в 2000-2012 гг. впервые была назначена гипогликемическая терапия. Авторы использовали регрессионный анализ Пуассона для изучения пациент-специфических прогностических факторов успешного достижения раннего контроля гликемии [целевой уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) <53 ммоль/моль (7%)] в период <6 мес с момента начала лечения.
Результаты. Из 38 418 человек (медиана возраста - 63 года), у 27 545 (72%) удалось добиться раннего контроля гликемии. Самым надежным прогностическим фактором достижения раннего контроля гликемии был уровень НbА1с до начала лечения. При сравнении итоговых показателей с уровнем НbА1с до начала лечения, составившего ≤58 ммоль/моль (7,5%), скорректированные относительные риски достижения раннего контроля гликемии составили 0,63 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,61-0,64] для исходных уровней НbА1с ≥ 58 и ≤75 ммоль/моль (>7,5 и ≤9%) и 0,58 (95% ДИ 0,57-0,59) для исходного уровня НbА1с >9% (>75 ммоль/моль). Все прочие изучаемые прогностические факторы слабо коррелировали с вероятностью достижения раннего контроля гликемии. После коррекции были отобраны лишь те характеристики, которые независимо коррелировали с достижением раннего контроля гликемии (в дополнение к высокому исходному уровню НbА1с) (скорректированный относительный риск 0,95; 95% ДИ 0,93-0,97) и имели высокие значения индекса коморбидности Чарльсона (>3; скорректированный относительный риск 0,94; 95% ДИ 0,90-0,97).
Выводы. В реальных клинических условиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2, которым начали проводить гипогликемическую терапию, вероятность достижения контроля гликемии была схожа, независимо от пола, возраста, сопутствующих заболеваний и других индивидуальных характеристик. Единственным надежным и потенциально модифицируемым прогностическим фактором являлся уровень НbА1, измеренный до начала терапии.
Выявление независимого влияния вариабельности уровня гликированного гемоглобина на развитие побочных эффектов в ходе терапии сахарного диабета типа 2
Источник: Prentice J.C., Pizer S.D., Conlin P.R. Diabet Med. 2016. doi: 10.1111/dme.13166.
PMID: 27279250. Epub ahead of print.
Цели - охарактеризовать связь между вариабельностью уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) и наступлением нежелательных клинических исходов у отставных военнослужащих армии США, страдающих сахарным диабетом типа 2.
Методы. В ходе данного ретроспективного когортного исследования авторы использовали данные Управления по делам отставных военнослужащих и Программы государственной бесплатной медицинской помощи для отставных военнослужащих с сахарным диабетом типа 2, о пациентах, получающих метформин и начавших прием второго противодиабетического средства (n =50 861). Основным изучаемым фактором являлась вариабельность уровня НbА1с в течение 3-летнего расчетного периода. Вариабельность уровня НbА1с, распределенная по квартилям, определялась как стандартное отклонение, коэффициент вариации и скорректированное стандартное отклонение, которые рассчитывали исходя из количества проб HbA1c и среднего количества дней между ними. Модели пропорциональных рисков Кокса прогнозировали: смертность; госпитализации по поводу заболеваний, лечение которых осуществимо на амбулаторном уровне; инфаркт миокарда; инсульт; и контролировались в отношении средних уровней HbA1c и направления их изменений на протяжении всего расчетного периода.
Результаты. В течение последующего наблюдения (в среднем 3,3 года) все критерии вариабельности уровней HbA1c позволяли в значительной степени прогнозировать наступление каждого из исходов. При использовании критерия скорректированного стандартного отклонения для вариабельности уровня HbA1c отношение рисков для третьего и четвертого квартилей в отношении прогнозирования: смертности составило 1,14 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,04; 1,25] и 1,42 (95% ДИ 1,28; 1,58); инфаркта миокарда или инсульта - 1,25 (95% ДИ 1,10; 1,41) и 1,23 (95% ДИ 1,07; 1,42); госпитализации по поводу состояний, поддающихся амбулаторному лечению - 1,10 (95% ДИ 1,03; 1,18) и 1,11 (95% ДИ 1,03; 1,20). Более высокие исходные уровни HbA1c позволяли независимо прогнозировать вероятность наступления каждого из клинических исходов.
Выводы. У отставных военнослужащих с сахарным диабетом типа 2 более высокая степень вариабельности уровней HbA1c ассоциировалась с повышенным риском нежелательных клинических исходов в долгосрочной перспективе, независимо от самих уровней HbA1c и направленности их изменений. Стабилизация уровня HbA1c в долгосрочной перспективе может снизить вероятность развития осложнений.
Схожий уровень эффективности и безопасности применения дулаглутида 1 раз в неделю в группе пациентов с сахарным диабетом типа 2 в возрасте >65 и <65 лет
Источник: Boustani M.A., Pittman I. IV, Yu M., Thieu V.T., et al. Diabetes Obes Metab. 2016; Vol. 18 (8): 820-8. doi: 10.1111/dom.12687.
PMID: 27161178. Epub 2016 Jun 7.
Цели - оценить эффективность и безопасность применения дулаглутида в дозах 1,5 и 0,75 мг в группе пожилых пациентов (возраст >65 лет) с сахарным диабетом (СД) типа 2 путем анализа результатов 6 клинических исследований III фазы.
Методы. Все пациенты были объединены в две возрастные группы: >65 и <65 лет. Был проведен совокупный анализ изменения уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) по сравнению с исходными значениями, а также анализ процентной доли пациентов, у которых удалось добиться целевых значений уровня НbА1с. На 26-й неделе для каждой дозы дулаглутида оценивали уровень желудочно-кишечной переносимости. В каждом отдельном исследовании оценивали изменение массы тела (по сравнению с исходными значениями) и частоту развития эпизодов гипогликемии.
Результаты. 958 (18,5%) из 5171 пациентов были в возрасте >65 лет. Степень снижения уровня НbА1с в обеих возрастных группах у пациентов, получавших дулаглутид в дозе 1,5 мг, на 26-й неделе была схожа [средние значения, полученные методом наименьших квадратов, для пациентов в возрасте ≥65 лет: -1,24 [95% доверительный интервал (ДИ) -1,36, -1,12]; для пациентов в возрасте <65 лет: -1,29 (95% ДИ -1,38, -1,20)]. То же касается пациентов, получавших дулаглутид в дозе 0,75 мг [средние значения, полученные методом наименьших квадратов, для пациентов в возрасте ≥65 лет: -1,16 (95% ДИ -1,29, -1,03), а для пациентов в возрасте <65 лет: -1,10 (95% ДИ -1,19, -1,01)]. Процентные доли пациентов, у которых удалось добиться целевых значений уровня НbА1с в <7, <8 или <9%, были схожи в обеих группах при применении дулаглутида в обеих дозах. Изменение массы тела у пациентов в возрасте ≥65 лет было сходным с таковым у пациентов в возрасте <65 лет. Тяжелые гипогликемические явления регистрировались редко. Также при применении обеих доз дулаглутида частота выявления нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была схожа в обеих группах.
Заключение. Уровень переносимости дулаглутида в обеих дозах был удовлетворительным, а результативность его применения у пациентов с СД типа 2 в возрасте >65 схожей с таковой у пациентов в возрасте <65 лет. Таким образом, применение дулаглутида можно рассматривать как безопасный и эффективный способ лечения пожилых пациентов.