Несмотря на прогресс современной медицины, сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее острых медико-социальных проблем, решение которой является приоритетным направлением национальных систем здравоохранения практически во всех странах мира. Так, по данным Международной диабетической федерации (IDF), в настоящее время СД страдают более 415 млн человек, а к 2040 г. число больных превысит 642 млн [9]. Достижение и поддержание целевых значений гликемии у таких пациентов во многом определяют прогноз заболевания. При этом, несмотря на высокий уровень современной медицины, одним из ведущих методов лечения пациентов с СД любого типа до сих пор остается инсулинотерапия, проводимая с помощью многократных инъекций [3, 6]. Однако было замечено, что частые инъекции в одни и те же участки кожи могут приводить к уплотнению подкожной жировой клетчатки (ПЖК), получившему название "липогипертрофия" (ЛГ) [12]. Это достаточно частый побочный эффект подкожной инсулинотерапии, возникающий более чем у 50% пациентов с СД типа 1 (СД1). Известно, что ЛГ могут обнаруживаться в любом возрасте, при любой длительности инсулинотерапии, в любом месте, куда делается инъекция инсулина, и быть любых размеров. Очевидно, что абсорбция инсулина из участков ЛГ происходит неконтролируемо, вследствие чего у пациентов возникают трудности с достижением компенсации углеводного обмена [10]. Следовательно, патологически измененная ПЖК за счет нарушения всасывания инсулина становится непригодной для дальнейших инъекций. Учитывая ограниченное количество зон, доступных для инсулинотерапии (наружная поверхность плеч, передняя поверхность живота, передняя поверхность бедер и ягодицы), потеря даже нескольких участков доставляет немало трудностей в контроле уровня глюкозы крови.
Ранее ЛГ определялись на основании визуальной оценки мест инъекций. Основным критерием неизмененной ПЖК являлись отсутствие возвышений и впадин в типичных зонах инъекций. Другой способ предусматривает исследование на теле человека типичных зон, используемых для инъекций инсулина, с помощью пальпаторного метода. При отсутствии уплотнений в типичных зонах инъекции инсулина данные места определяют как разрешенные для инъекций [5]. Однако на сегодняшний день возникли сложности в верификации патологических участков ЛГ. Они заключаются в том, что внешние проявления, связанные с развитием ЛГ, сильно претерпели изменения и практически не видны невооруженным глазом, вероятно, из-за более высокого качества современных инсулинов и повышении его концентрации. В 2012 году нами был разработан и внедрен в практику новый метод диагностики ЛГ (патент № 2438585 "Способ определения мест инъекций инсулина"), посредством проведения ультразвукового исследования (УЗИ) ПЖК мест инъекций. Основным критерием ЛГ является наличие округлых аваскулярных образований различных размеров, без капсулы, гиперэхогенных, гомогенных по структуре [1, 2].
Несмотря на наличие различных доступных методов диагностики ЛГ, достаточно большого количества исследований, посвященных изучению этой проблемы, причины возникновения патологических изменений ПЖК в местах инъекций инсулина до сих пор остаются неясными [14]. В связи с этим огромное значение в профилактике развития ЛГ приобретает установление вклада различных факторов риска (ФР) ЛГ и их коррекция. Следует отметить, что на настоящий момент не только существуют крайне противоречивые данные о роли различных ФР ЛГ, но и ставятся под сомнение известные ФР и появляются новые. Так, ряд авторов к ФР развития патологически измененной ПЖК отнесли возраст [7, 8], редкую смену мест инъекций [8, 13, 15], частоту смены игл [15], количество инъекций в день [15], стаж инсулинотерапии [7, 11], дозу вводимого инсулина [11], уровень знаний пациента о заболевании [7, 15] и даже тип СД [7, 13]. Однако другие исследователи это не подтверждают. Наибольшие споры возникли вокруг индекса массы тела и половой принадлежности [7, 8, 11, 13].
Таким образом, несмотря на несомненную актуальность обсуждаемой проблемы, она далека от завершения. В связи с этим целью нашего исследования было изучение вклада различных факторов риска в развитие ЛГ и разработка мер вторичной профилактики развития ЛГ у больных СД.
Материал и методы
В исследование были включены 140 пациентов: 100 (71,4%) человек с СД1 и 40 (28,6%) больных СД типа 2 (СД2), получающих инсулинотерапию, среди них 89 женщин и 51 мужчина. Все пациенты получали инсулин в базис-болюсном режиме, т.е. совершали инъекции короткого либо ультракороткого инсулина перед основными приемами пищи, а продленного инсулина - перед сном. При этом длительность инсулинотерапии составила 8±1,9 года. Для инъекций пациенты использовали как человеческие инсулины, так и его аналоги. Для верификации ЛГ всем больным проводили осмотр и пальпацию типичных для введения инсулина зон согласно национальным рекомендациям по технике инъекций при лечении СД: параумбиликальная область с радиусом 2 см, латеральные поверхности бедер, плеч и области ягодиц. В местах ЛГ отмечались уплотнения ПЖК, в связи с чем кожу над данными участками нельзя было ущипнуть [4]. После этого выполнялось УЗИ ПЖК тех же мест инъекций. Исследование типичных зон проводилось с помощью универсального ультразвукового сканирующего прибора (Caris Plus) (ТУ 9442-001-07509215-2004), изготовленного Уральским приборостроительным заводом с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц, через стандартный ультразвуковой гель. Места, где лоцировались округлые аваскулярные образования различных размеров, без капсулы, гиперэхогенные, гомогенные по структуре, нами были расценены как зоны ЛГ. При выявлении патологически измененной ПЖК с пациентом проводилась беседа о технике инъекций и указывались места, разрешенные для введения инсулина.
Исследование было выполнено в несколько этапов. На I этапе все включенные в исследование больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 117 (83,6%) больных с верифицированными ЛГ; во 2-ю - 23 (16,4%) пациента без патологически измененной ПЖК.
Поскольку в современной литературе описано большое количество ФР развития ЛГ, то в ходе работы мы разделили их следующим образом. В 1-ю группу вошли ФР, установленные большинством авторов в ходе научных исследований и считающиеся "установленными" (доказанными). К ним были отнесены возраст [7, 8], индекс массы тела (ИМТ) [7, 8, 11, 13], редкая смена мест инъекций [8, 13, 15], пол [7, 13], тип СД [7, 13], доза вводимого инсулина [11], уровень знаний пациента [7, 15], количество инъекций одной иглой [15], длительность инсулинотерапии [7, 11], а также места инъекций [7].
2-ю группу составили ФР, которые потенциально способны вызвать развитие ЛГ, названные нами "дополнительными", поскольку их роль в развитии ЛГ была показана в ряде работ. К ним мы отнесли длительность СД, показатели гликемии натощак и через 2 ч после еды (глюкозооксидазный метод в плазме капиллярной крови); уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1с), определяемый методом боратного аффинного анализа на анализаторе "NycoCard Reader II" ("Axis-Shield", Норвегия), схему инсулинотерапии, устройства для введения инсулина, тип вводимого инсулина, смену длины игл в течение заболевания, условие хранения открытого флакона инсулина, длину игл, воздействие на место инъекции, удержание иглы в коже после инъекции, каплю на конце иглы после инъекции, а также болезненность инъекций. Для оценки всех вышеуказанных факторов риска был разработан опросник, в основу которого легла анкета по оценке техники инъекции Эндокринологического научного центра г. Москвы. Таким образом, суммарно в работе было проанализировано 24 фактора: 10 "основных" и 14 "дополнительных". Следует отметить, что изучаемые ФР являлись как качественными, так и количественными признаками.
На II этапе из 1-й группы были отобраны простым случайным образом 65 больных с СД с ЛГ, которые были разделены на 2 группы. В группу А вошли 50 больных СД с ЛГ, которым даны рекомендации по коррекции выявленных ФР ЛГ (1-й визит); в Б группу (контроль) - 15 больных СД c ЛГ, которым не даны рекомендации по коррекции выявленных ФР ЛГ (1-й визит). Затем всем пациентам была выполнена диагностика ЛГ спустя 3 (2-й визит) и 6 мес (3-й визит), включающая осмотр, пальпацию и УЗИ ПЖК мест инъекций.
Исследование проводили на базе ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Статистическая обработка результатов была выполнена при помощи программы Statistica 7.0 ("StatSoft", США). Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Характер распределения данных оценивался критериями Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро-Уилкса. Качественные переменные описывались абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Поскольку в исследовании распределение признаков носило ненормальный характер, при сравнении количественных показателей использовался критерий Манна-Уитни. Различия признавались статистически значимыми на уровне р<0,05. Полученные результаты были оценены при помощи Receiver Operator Characteristic (ROQ-анализа, регрессионного анализа с использованием логистической регрессии и метода прямого пошагового включения, корреляционного анализа с применением коэффициентов корреляции Gamma и численного показателя площади под кривой AUC (Area Under Curve) [14].
Результаты и обсуждение
На I этапе всем больным СД, получающим инсулино-терапию, были выполнены осмотр и пальпация типичных зон введения инсулина. При наличии уплотнений в данных местах верифицировались ЛГ. Оказалось, что на основании пальпаторных данных патологически измененная ПЖК была обнаружена у 27 пациентов (19,3%), в то время как у 113 больных (80,7%) уплотнений в данных участках выявлено не было, что позволяло продолжить инъекций инсулина в эти места. Однако всем пациентам, включая и 113 пациентов, у которых не было обнаружено клинически ЛГ, выполнили УЗИ ПЖК мест инъекций инсулина. И ЛГ были обнаружены у 117 пациентов (83,6%) (рис. 1), включая тех 27 больных с пальпаторными изменениями.
&hide_Cookie=yes)
Таким образом, нами было показано, что в настоящих условиях для верификации ЛГ недостаточно проводить лишь осмотр и пальпацию мест иньекций инсулина, поскольку такими методами можно выявить ЛГ только у 19,3%, а если проводить УЗИ ПЖК мест иньекций инсулина, выявляемость ЛГ возрастает до 83,6%.
Далее все рассматриваемые ФР, которые являются как количественными, так и качественными признаками, были проанализированы с помощью метода корреляционного анализа с использованием коэффициентов ранговой корреляции, в ходе которого установлена различная теснота связи ЛГ с некоторыми показателями. В результате чего нами были отобраны 10 ФР возникновения ЛГ, обладающие статистически значимой теснотой связи с ЛГ (p<0,05): отсутствие обучения в Школе диабета, ИМТ, использование человеческого инсулина, смена мест инъекций, количество инъекций одной иглой, наличие капли на конце иглы после инъекции, болезненность инъекции инсулина, длительность заболевания СД и инсулинотерапии, а также использование игл различной длины. Далее, с целью оценки их влияния на развитие ЛГ они были подвергнуты ROC-анализу, а также для каждого из них был вычислен показатель AUC. Результаты ROC-анализа представлены на рис. 2 и 3.
&hide_Cookie=yes)
Стоит отметить, что для идеального классификатора график ROC-кривой проходит через верхний левый угол, где доля истинно положительных случаев составляет 100% (идеальная чувствительность). Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу графика, тем выше предсказательная способность ФР. Чем ближе кривая расположена к диагональной прямой, тем менее эффективен выбранный показатель, поскольку диагональная линия соответствует "бесполезному" классификатору, т.е. полной неразличимости двух классов.
В то же время по данным показателей AUC полученные 10 ФР имели статистически значимое влияние на развитие ЛГ (см. таблицу).
На II этапе у всех пациентов групп А и Б было подтверждено наличие патологически измененной ПЖК. Далее пациенты обеих групп прошли обучение в Школе диабета. При этом больные группы А были проинформированы о технике инъекций с особым вниманием на необходимость регулярной смены мест инъекций, однократной инъекции одной иглой, а также использование игл одинаковой длины. Кроме того, пациентам группы А были указаны имеющиеся у них ФР и даны рекомендации по их коррекции. В то время как больные группы Б получили лишь общую информацию о технике инъекций в рамках обучения в Школе диабета. Кроме того, больные группы А были переведены на аналоговый тип инсулинов, а пациенты группы Б продолжили инъекции инсулинами, получаемыми до начала исследования. Таким образом, в группе А все корригируемые ФР были исправлены, а в группе Б - остались неизмененными, однако пациенты были о них проинформированы. После чего всем пациентам групп А и Б были указаны зоны ПЖК для инъекций без ЛГ.
Для оценки соблюдения полученных рекомендаций по коррекции ФР возникновения ЛГ пациенты группы А были проанкетированы с помощью модифицированной анкеты по оценке техники инъекции у больных СД, получающих инсулинотерапию, спустя 3 мес (визит 2) и 6 мес (визит 3). По результатам опроса оказалось, что спустя 3 мес 48 пациентов (96%) продолжают инъекции в неизмененную ПЖК. При этом 44 больных (88%) соблюдают регулярную смену мест инъекций, а 42 пациента (84%) используют иглы одинаковой длины. Однако 36 больных (72%) совершают инъекции одной иглой более одного раза (рис. 4).
&hide_Cookie=yes)
По данным анкетирования, на визите 3 оказалось, что 47 (94%) больных совершают инъекции в неизмененную ПЖК. При этом 42 (84%) пациента соблюдают регулярную смену мест инъекций, а 40 (80%) больных используют иглы одинаковой длины. Однако 38 (76%) пациентов продолжают инъекции одной иглой более одного раза (рис. 5).
Hа наш взгляд, наиболее важные результаты были получены при оценке развития новых участков ЛГ у больных СД, получающих инсулинотерапию. Для этого в ходе реализации II этапа пациентам групп А и Б была выполнена диагностика ЛГ спустя 3 (2-й визит) и 6 мес (3-й визит), включающая осмотр, пальпацию и УЗИ ПЖК новых мест инъекций без патологических изменений на 1-м визите. По результатам верификации патологически измененной ПЖК было установлено, что ко 2-му визиту в группе А у 48 пациентов (96%) новых участков ЛГ не появилось. При этом у 2 больных (4%) были выявлены новые участки с УЗ-изменениями ПЖК. В то же время в группе А лишь у 6 пациентов (40%) новых участков ЛГ не появилось спустя 3 мес, а у 9 больных (60%) были верифицированы новые участки с УЗ-изменениями ПЖК. Более того, у 1 пациента (6,6%) ЛГ были обнаружены уже при пальпации (рис. 6).
По данным диагностики ЛГ в группе А, оказалось, что к 6 мес у 44 (88%) пациентов новых патологических изменений ПЖК так и не появилось. Только у 6 (12%) больных были верифицированы новые участки с УЗ-изменениями, характерные для ЛГ. В то же время в группе Б к 3-му визиту лишь у 3 (20%) пациентов новых участков ЛГ не появилось, а у 12 (80%) больных были верифицированы новые участки с УЗ-изменениями ПЖК. Более того, у 2 (13,3%) пациентов ЛГ были обнаружены уже при пальпации (рис. 7).
Заключение
На сегодняшний день проблема ЛГ не только не утратила своей актуальности, но и существенно видоизменилась. Ввиду более высокого качества современных инсулинов и повышения их концентрации ЛГ претерпели ряд изменений и в большинстве случаев не видны невооруженным глазом, что приводит к появлению иллюзии по поводу их отсутствия. Как показало наше исследование, пальпаторно ЛГ были выявлены у 19,3% пациентов, в то время как по данным УЗИ патологически измененная ПЖК встречалась у 83,6%.
При изучении вклада различных ФР в возникновение патологически измененной ПЖК оказалось, что наибольшее значение в развитии ЛГ у больных СД, получающих инсулинотерапию имеют 10 факторов: отсутствие обучения в Школе диабета, ИМТ, использование человеческого инсулина, смена мест инъекций, количество инъекций одной иглой, наличие капли на конце иглы после инъекции, болезненность инъекции инсулина, длительность заболевания СД и инсулинотерапии, а также использование игл различной длины. Подтверждением значимости этих ФР является то, что их коррекция данных профилактирует возникновение новых участков ЛГ. Так, спустя 6 мес у 88% больных группы А новых ЛГ верифицировано не было. При этом лишь у 3 (20%) пациентов контрольной группы новых участков патологических изменений ПЖК обнаружено не было. В то же время 80% пациентов группы А соблюдали все рекомендации по коррекции ФР, кроме совершения каждой инъекции новой иглой.
Таким образом, коррекция таких ФР ЛГ, как отсутствие обучения в Школе диабета, использование человеческого инсулина, смена мест инъекций, количество инъекций одной иглой и использование игл различной длины, не приводит к возникновению новых участков патологически измененной ПЖК и, следовательно, может быть использована в качестве вторичной профилактики ЛГ у больных СД, получающих инсулинотерапию, в реальной клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Липогипертрофии у больных, получающих инсулинотерапию: современное состояние проблемы // Сахарный диабет. 2011. № 2. С. 80-83.
2. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Рудакова Ю.А. УЗИ подкожно-жировой клетчатки как метод диагностики липогипертрофий у больных сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию // Медицинский вестник юга России. 2013. № 1. С. 13-15.
3. Дедов И.И. и др. Алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2015. № 18 (1S). C. 11-26.
4. Майоров А.Ю., Мельникова О.Г. Национальные рекомендации для медицинских работников по технике инъекций при лечении сахарного диабета. М. : ФГБУ ЭНЦ МЗСР РФ, 2012. С. 16-20.
5. Руководство по внутренним болезням. Т. VII. Болезни эндокринной системы / под ред. А.А. Багдасарова. М. : Медгиз, 1966. С. 573-598.
6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения: учеб. пособие. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 31-100.
7. Hajheydari Z., Kashi Z., Akha O., Akbarzadeh S. Frequency of Lipodystrophy induced by recombinant human insuLin // Eur. Rev. Med. PharmacoL. Sci. 2011. VoL. 15, N 10. P. 1196-1201.
8. Hauner H., Stockamp B., Haastert B. PrevaLence of Lipohypertrophy in insuLin treated diabetic patients and predisposing factors // Exp. CLin. EndocrinoL. Diabetes. 1996. VoL. 104, N 2. P. 106-110.
9. InternationaL Diabetes Federation, Diabetes AtLas. 7th edition [Электронный ресурс]. URL: http://www.idf.org/diabetesatLas. (дата обращения: 30.09.2016) 10. Kordonouri O., Lauterborn R., Deiss D. Lipohypertrophy in young patients with type 1 diabetes (Letter) // Diabetes Care. 2002. VoL. 25, N 3. P. 634.
11. Omar M.A., EL-Kafoury A.A., EL-Araby R.I. Lipohypertrophy in chiLdren and adoLescents with type 1 diabetes and the associated factors // BMC Res. Notes. 2011. VoL. 12, N 4. P. 290.
12. Rowe A.H., Garrison O.H. Lipodystrophy: atrophy and tumefaction of subcutaneous tissue due to insuLin injections // JAMA. 1932. N 99. P. 16-18.
13. Saez-de Ibarra L., GaLLego F. Factors reLated to Lipohypertrophy in insuLintreated diabetic patients: roLe of educationaL intervention // PracticaL. Diab. Int. 1998. N 15. P. 9-11.
14. Sauvanet J.P., Tubiana-Rufi N., Strauss K. The third injection technique workshop in Athens (TITAN) // Diabetes Metab. 2010. VoL. 36, SuppL. 2. P. 19-29.
15. Vardar B., KiziLci S. Incidence of Lipohypertrophy in diabetic patients and a study of infLuencing factors // Diabetes Res. CLin. Pract. 2007. VoL. 77, N 2. P. 231-236.
16. Zweig M.H., CampbeLL G. Receiver-operating characteristic (ROC) pLots: a fundamentaL evaLuation tooL in cLinicaL medicine // CLinicaL Chemistry. 1993. VoL. 39, N 4. Р. 561-577.