Роль препаратов для снижения массы тела в поэтапном управлении сахарным диабетом типа 2: фокус на сибутрамин

РезюмеВ статье рассматриваются эпидемиологические и патогенетические аспекты взаимосвязи сахарного диабета типа 2 (СД2) и ожирения. Приводятся доводы в пользу возможности включения препаратов для снижения массы тела в текущие рекомендации по лечению СД2 в сочетании с ожирением. Рассматривается реальный клинический случай назначения сибутрамина в сочетании с метформином (Редуксин®Мет) пациенту с впервые выявленным СД2.

Ключевые слова:сахарный диабет, ожирение, сибутрамин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 52-59.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00025


Ожирение и сахарный диабет типа 2 (СД2) стали неин­фекционными эпидемиями XXI в. Распространенность этих заболеваний продолжает увеличиваться даже в тех странах, где низкий уровень жизни и недоедание явля­ются основными социальными проблемами.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается свыше 1,9 млрд людей с избыточной массой тела [индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м2)], из них 600 млн человек страдают ожирением (ИМТ >30 кг/м2) [1].

В экономически развитых странах в среднем каждый 3-й житель имеет массу тела, превышающую допустимые значения. Анализ данных за 1976-2008 гг. показал, что рас­пространенность избыточной массы тела среди взрослых в США за этот период увеличилась с 36,9 до 62%, ожирения -с 8,7 до 27,4% [2].

Важно отметить, что при этом отмечается значительное несоответствие регистрируемой и фактической распростра­ненности ожирения, что ведет к недооценке ожирения как фактора риска развития метаболических нарушений [3].

Широко известно, что с увеличением ИМТ риск развития СД2 прогрессирующе увеличивается [4]. Согласно результа­там недавнего отечественного эпидемиологического иссле­дования, у лиц с избыточной массой тела в течение 3-лет­него периода наблюдения частота впервые возникшего СД была в 2,5 раза выше, а у пациентов с ожирением - в 6 раз выше, чем в выборке с ИМТ <25 кг/м2 [5].

Более 2/3 пациентов с СД2 типа имеют ИМТ ≥27 кг/м2, а более 50% страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) [6]. При этом увеличение степени ожирения у больных с СД2 тес­но ассоциировано со снижением качества жизни [7, 8]. И ожирение, и СД существенно влияют на распространен­ность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и показатели смертности [9].

Так, у европейцев наиболее низкие показатели общей смертности отмечаются при ИМТ=20-24,9 кг/м2 [10], при этом повышение массы тела на 1 кг выше нормы увеличивает риск развития ССЗ в среднем на 3,1%. То же касается гликированного гемоглобина (HbA1c) - повышение данного пока­зателя всего на 1% увеличивает риск ССЗ в 1,31 раза [11].

И напротив, снижение массы тела приводит к улучшению показателей гликемического контроля при СД2 и, соответ­ственно, улучшению показателей общей и сердечно-сосу­дистой смертности. Например, в работе K. Fujioka и соавт. (2000), снижение массы тела на 4,5 кг в среднем приводило к снижению уровня HbA1c на 0,5% [13]. Есть данные о том, что снижение массы тела всего на 10% приводит к 10-про­центному снижению общей смертности и оказывает выра­женное благоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с СД2 [12]. Наиболее эффективно снижение массы тела на ранних стадиях заболевания, когда дисфунк­ция β-клеток еще обратима.

Таким образом, согласно современным представлени­ям, неотъемлемой составляющей терапии СД2 в сочетании с ожирением является достижение и поддержание опти­мальной массы тела.

Роль дисфункция жировой ткани в развитии сахарного диабета типа 2

Для поддержания баланса энергии организм должен ути­лизировать столько же калорий, сколько потребляет. В слу­чае преобладания потребления калорий над энергозатрата­ми избыточная энергия запасается в жировых депо.

Накопление триглицеридов приводит к изменению структуры и, как следствие, нарушению нормальной функ­ции адипоцитов [14]. В частности в гипертрофированных жировых клетках нарушается передача сигналов инсулина, что приводит к развитию инсулинорезистентности, степень которой существенно увеличивается вместе с увеличением массы тела (особенно при увеличении объема висцеральной жировой ткани).

Не в последнюю очередь снижение чувствительности к инсулину связано с развитием хронического вялотекущего воспаления жировой ткани, протекающего с образованием значительного числа провоспалительных цитокинов. Так, до­казано, что фактор некроза опухоли α (ФНОа), содержание которого в адипоцитах напрямую коррелирует с размерами жирового депо [15], обладает способностью повышать уро­вень свободных жирных кислот и снижать чувствительность к инсулину в печени [16].

Повреждение жировых клеток приводит к высвобожде­нию свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток с их по­следующим накоплением в печени, поджелудочной железе и мышцах. Накопление СЖК в гепатоцитах приводит к сни­жению ингибирующего влияния инсулина на гликогенолиз, угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла и способствует развитию инсулинорезистентности в печеночной ткани [8].

На сегодняшний день не остается сомнений в том, что жировая ткань является самостоятельным эндокринным ор­ганом, вырабатывающим значительное число биологически активных веществ (адипокины), которые с кровотоком по­ступают к другим метаболически активным органам и тка­ням, модулируя системный метаболизм и усугубляя имеющи­еся нарушения [17].

На рис. 1 схематически представлены основные аспекты развития СД2 на фоне ожирения.

Таким образом, ключевыми дефектами, способствующи­ми прогрессии СД на фоне ожирения, являются инсулино-резистентность и липотоксичность, в основе эффективной коррекции которых лежат достижение и поддержание нор­мальной массы тела.

Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные представления о фармакотерапии

Как и СД, ожирение является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения [6], в то же время сниже­ние массы тела у многих больных СД2 представляется более сложной задачей, чем у людей без нарушений углеводного обмена.

Отчасти это связано с тем, что большая часть существу­ющих групп сахароснижающих препаратов при длительном приеме способствует увеличению массы тела [18]. Терапия производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидионами, глинидами, препаратами инсулина практически всегда со­провождается набором массы тела. Нейтральное влияние на массу тела оказывают бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидаз и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Следует отметить, что в настоящее время разработаны и активно продвигаются в клиническую практику сахароснижающие средства, способствующие снижению массы тела: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и инги­биторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа [19].

В связи с этим при выборе варианта сахароснижающей терапии крайне важно учитывать наличие избыточной массы тела/ожирения и отдавать предпочтение средствам, снижа­ющим массу тела или не влияющим на данный показатель.

Современные алгоритмы медицинской помощи пациен­там с СД2 составлены с учетом данной потребности. Препа­ратами выбора на начальных этапах лечения являются нейтральные по отношению к массе тела метформин и иДПП-4, а также инъекционные формы аГПП-1, способствующие сни­жению массы тела [19, 20].

В основе управления СД2 в сочетании с ожирением лежат немедикаментозные методы: диета, оптимизация физической активности, терапевтическое обучение, поведенческая тера­пия. При этом крайне важны индивидуальный подход к вы­бору терапии (в первую очередь постановка реальных целей), непрерывность и системность терапевтических мер, своевре­менное выявление и коррекция коморбидных состояний.

На сегодняшний день не только клиницисты, но и паци­енты признают целесообразность использования медика­ментозных средств в терапии ожирения: согласно результа­там опроса 2016 г., 57,4% пациентов пожилого и старческого возраста согласны принимать медикаментозные препараты для снижения массы тела [32].

Показания к назначению данной группы лекарственных средств в настоящее время пересмотрены: применение пре­паратов для снижения массы тела считается обоснованным у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 или ИМТ >27 кг/м2 в сочетании с одним из факторов риска и/или ассоциированных заболе­ваний (к которым относится и СД2).

Таким образом, у пациентов с СД2 инициировать меди­каментозную терапию, направленную на уменьшение массы тела, следует уже при ИМТ >27 кг/м2.

Учитывая, что практически 80% пациентов с СД2 имеют ожирение или избыточную массу тела [21], можно считать вполне обоснованным добавление препаратов для сниже­ния массы тела в текущие алгоритмы лечения СД2 (рис. 2).

Как следует из рис. 2, в число терапевтических опций для снижения массы тела у пациентов с СД2 входят:

1. аГПП-1 лираглутид. Выпускается в шприц-ручках, предварительно заполненных раствором препарата. Лираглутид был зарегистрирован для лечения ожирения в Российской Федерации в 2016 г.

В долгосрочных клинических исследованиях (LEAD-3) при­менение препарата в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к сниже­нию массы тела в среднем на 2,5 кг к 16-й неделе наблюдения, в отечественном исследовании 2012 г. пациенты с СД2 на фоне терапии препаратом теряли в среднем 8,1 кг за 6 мес [22].

Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом было наиболее выражено у пациентов с ИМТ >35 кг/м2.

Преимущества использования данного препарата у па­циентов с СД2 несомненны, однако есть некоторые препят­ствия: побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся -тошнота и рвота, а также риск развития гипогликемии. К тому же стоит обратить внимание, что на сегодняшний день существует форма препарата только для инъекционного вве­дения, а это неизбежно снижает приверженность пациентов к лечению. Вторым существенным недостатком является вы­сокая стоимость препарата.

2. Орлистат - специфический ингибитор желудочно-ки­шечных липаз; выпускается в дозировке 120 мг, принимают препарат по 1 капсуле 3 раза в сутки вместе с едой в основ­ные приемы пищи.

В украинском исследовании 2013 г. пациенты с СД2 и ожирением на фоне приема препарата снижали массу тела в среднем на 5,17±0,6 кг за 6 мес [23]. Несмотря на то что препарат обладает высоким профилем безопасности, его прием сопровождается неприятными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

3. Сибутрамин [в настоящее время распространена форма с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), Редуксин®], выпускается в дозировках 10 и 15 мг. Препарат дли­тельное время с успехом используется в лечении ожирения у пациентов с СД2.

В рамках программы "Весна", проводившейся в Рос­сии с 2011 по 2012 г. (n= 34 719), среднее снижение массы тела за 6 мес терапии препаратом составило 13,7 кг, 44% больных на фоне терапии Редуксином избавились от ожи­рения [27].

Прием препарата в исследованиях с участием пациентов с СД2 сопровождался улучшением показателей гликемического контроля.

Так, в испанском исследовании снижение HbA1c при до­бавлении сибутрамина к глибенкламиду в среднем состав­ляло 0,6% [24]. Сходные результаты были получены при добавлении сибутрамина к максимальным дозам ПСМ и метформина [25], а также к другим пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) [26]. Стоит отметить, что, помимо основного действия, сибутрамин обладает потенциальной способностью снижать уровень С-реактивного белка и дру­гих провоспалительных факторов [28], а также усиливать транспорт лептина к головному мозгу [29].

Изучению эффективности сибутрамина у лиц с СД2 был посвящен целый ряд исследований, проводимых на кафе­дре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Согласно полученным данным, добав­ление сибутрамина к комплексному лечению больных с СД и ожирением, включающему диету и прием ПССП, позволя­ло не только добиться существенного снижения массы тела (~на 11,5 кг за 6 мес наблюдения), но и значительно улуч­шить показатели гликемического контроля (среднее сниже­ние HbA1c на 0,5%) и липидный состав крови [30, 31].

Из рис. 2 следует, что патогенетически обоснованным представляется совместное использование метформина, об­ладающего гипогликемическим действием, и сибутрамина как средства для лечения ожирения центрального действия. Такая комбинация позволяет добиться и эффективного сни­жения массы тела, и нормализации гликемического профиля, что повышает эффективность проводимой терапии. В россий­ском исследовании, проведенном И.Г. Шуваловой и соавт., было показано, что по сравнению с монотерапией метформином применение метформина в сочетании с сибутрамином (Редуксин®Мет) являлось достоверно более выраженное сни­жение массы тела (p<0,001), гликемии натощак (p<0,001), HbA1c (р<0,05) и постпрандиальной гликемии (p<0,001). Также наблю­далось снижение АД и улучшение липидного профиля [34].

Ниже приведен клинический случай (пациентка с СД2 и ожирением), наглядно демонстрирующий эффективность совместного применения сахароснижающего средства метформина и средства для лечения ожирения сибутрамина в виде комбинированного препарата.

Клинический случай

Пациентка К., 52 года, обратилась на клиническую базу ка­федры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России с жалобами на сухость во рту, учащенное мочеиспускание, повышенное потоотделение, утомляемость.

Семейный анамнез: у матери пациентки - СД2, экзогенно-конституциональное ожирение III степени.

Анамнез заболевания: пациентка отмечает увеличение массы тела на 22 кг за последние 15 лет. Связывает это с пре­имущественно малоподвижным образом жизни и нарушени­ем режима питания (обильные приемы пищи 1-2 раза в день, чаще перед сном).

До обращения к специалисту пациентка пыталась сни­жать массу тела с помощью монодиет и различных биологи­ческих добавок, занималась лечебным голоданием. Лекар­ственных препаратов для снижения массы тела не принимала.

2 года назад во время диспансеризации у нее было выяв­лено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекоменда­ции по рациональному питанию. Настоящие симптомы бес­покоят в течение 6 мес.

Объективный статус

Рост - 162 см, масса тела - 83 кг. ИМТ - 31,6 кг/м2.

Окружность талии - 93 см, окружность бедер - 95 см.

Кожа нормальной окраски и влажности. АД - 117/83 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 75 в минуту.

Щитовидная железа расположена типично, не увеличена, при пальпации безболезненная.

Результаты лабораторных исследований:

Пероральный глюкозотолерантный тест - натощак 7,5 ммоль/л, через 2 ч после приема внутрь 75 г декстрозы -11,6 ммоль/л.

HbA1c - 7,8%. ТТГ - 1,69 мкМЕ/мл.

Диагноз: СД2. Экзогенно-конституциональное ожи­рение I степени.

Индивидуальный целевой показатель гликемического контроля HbA1c <7%.

Рекомендовано

1. Соблюдение основных принципов рационального пи­тания с ограничением суточного потребления калорий до 1300 ккал/сут, ведение дневника питания, обучение в школе для пациентов с СД.

2. Регулярные аэробные физические нагрузки в объеме не менее 150 мин/нед.

3. Редуксин®Мет, метформин - 850 мг, по 1 таблетке 1 раз в сутки, сибутрамин - 10 мг, по 1 капсуле 1 раз в сутки во время завтрака с последующей оценкой эффективности терапии через 2 нед.

Спустя 2 нед доза метформина была увеличена до 850 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Спустя 4 нед отмечалось снижение массы тела на 3 кг от исходного значения, показатели гликемии натощак при само­контроле колебались в диапазоне 5,3-6,1 ммоль/л, после еды - до 8 ммоль/л, в связи с чем было принято решение продолжить текущую терапию.

Спустя 3 мес от старта указанной терапии:

снижение массы тела составило 8,5 кг от исходного;

уровень HbA1c снизился до 6,9%;

показатели гликемии натощак и после еды при само­контроле находились в пределах целевого диапа­зона;

пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия;

прием препаратов не сопровождался никакими по­бочными эффектами, терапия была продолжена.

Таким образом, наш клинический опыт использования сибутрамина в сочетании с метформином у пациентки с СД2 и ожирением соотносится с данными предыдущих отече­ственных и зарубежных исследований [24-26, 30, 31].

Заключение

В современном мире все больше практикующих клиници­стов отдают предпочтение патогенетически обоснованным методам лечения. Только уменьшив патологические измене­ния, лежащие в самой основе заболевания, можно замедлить его прогрессию и улучшить прогноз пациента. Ожирение яв­ляется одной из основных причин нарушения углеводного обмена и потому требует обязательной коррекции у пациен­тов с СД2.

Вместе с тем снижение массы тела является трудной, порой невыполнимой задачей, требующей комплексного решения. Пациентам важно помочь сформировать долго­срочную приверженность к новому образу жизни, особенно учитывая сопутствующую патологию. В большинстве случаев это невозможно без медикаментозного вмешательства. В на­стоящее время мы располагаем достаточным числом эффек­тивных терапевтических опций, чтобы облегчить процесс снижения массы тела у каждого пациента с СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO obesity and overweight fact sheet, updated in June 2016. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

2. Singh G.K., Siahpush M., Hiatt R.A., Timsina L.R. Dramatic increases in obesity and overweight prevaLence and body mass index among ethnic-immigrant and sociaL cLass groups in the United States, 1976-2008 // J. Community HeaLth. 2010. VoL. 36, N 1. P. 94-110.

3. Суплотова Л.А., Сметанина С.А. Регистрируемая и фактическая рас­пространенность ожирения, как фактора риска сахарного диабета на уровне первичной медико-санитарной помощи // Сборник тезисов VII Всероссий­ского диабетологического конгресса / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; ОО "Российская Ассоциация Эндокринологов"; Министерство здравоохранения Российской Федерации. М., 2015. С. 257.

4. Hjerkind K.V., Stenehjem J.S., NiLsen T.I.L. Adiposity, physicaL ac­tivity and risk of diabetes meLLitus: prospective data from the popuLation-based HUNT study. Norway // BMJ Open. 2017. VoL. 7, N 1. P. 142.

5. Мустафина С.В., Малютина С.К., Рымар О.Д., Щербакова Л.В. и др. Эпидемиология ожирения и развитие нарушений углеводного об­мена по данным проспективного исследования в Сибири // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 4. С. 24-28.

6. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Меди­цинское информационное агентство, 2009. 496 с.

7. Болотина Т.П. Влияние степени ожирения на качество жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; Министер­ство здравоохранения Российской Федерации; Общественная органи­зация "Российская ассоциация эндокринологов". М., 2016. С. 107.

8. Аметов А.С., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Ожи­рение, фактор ухудшающий прогноз и качество жизни пациентов с са­харным диабетом 2 типа // Медико-социальная экспертиза и реабили­тация. 2014. № 3. С. 48-52.

9. Аметов А.С., Прудникова М.А. Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные аспекты фармакотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 15-21.

10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Капустина А.В., Баланова Ю.А. и др. Масса тела и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболе­ваний и всех причин среди российского населения // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. № 13 (1). С. 44-48.

11. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R. et aL. Association of hemogLobin A1c with cardiovascuLar disease and mortaLity in aduLts: the European prospective investigation into cancer in NorfoLk // Ann. Intern. Med. 2004. VoL. 141, N 6. P. 413-420.

12. TuomiLehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et aL. Prevention of type 2 diabetes meLLitus by changes in LifestyLe among subjects with impaired gLucose toLerance // N. EngL. J. Med. 2001. VoL. 344. P. 1343-1350.

13. Fujioka K., Seaton T.B. et aL. Weight Loss with sibutramine improves gLycaemic controL and other metaboLic parameters in obese patients with type 2 diabetes meLLitus // Diabetes Obes. Metab. 2000. VoL. 2. P. 175-187.

14. Tan C.Y., VidaL-Puig A. Adipose tissue expandabiLity: the metaboLic probLems of obesity may arise from the inabiLity to become more obese // Biochem. Soc. Trans. 2008. VoL. 36. P. 935-940.

15. WinkLer G., Kiss S., KesztheLyi L. et aL. Expression of tumor necrosis factor (TNF)-a protein in the subcutaneous and visceraL adipose tissue in correLation with adipocyte ceLL voLume, serum TNF-α, soLubLe serum TNF-receptor-2 concentrations and C-peptide LeveL // Eur. J. EndocrinoL. 2003. VoL. 149, N 2. P. 129-135.

16. HotamisLigiL G.S. InfLammation and metaboLic disorders // Nature. 2006. VoL. 444, N 7121. P. 860-867.

17. Scherer P.E. Adipose tissue: from Lipid storage compartment to endocrine organ // Diabetes. 2006. VoL. 55. P. 1537-1545.

18. The Diabetes ControL and CompLications TriaL Research GrouP. The effect of intensive treatment of diabetes on the deveLopment and progres­sion of Longterm compLications in insuLin-dependent diabetes meLLitus // N. EngL. J. Med. 1993. VoL. 329. P. 977-986.

19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. М. : Дипак, 2015.

20. American Diabetes Association. Standards of medicaL care in dia­betes - 2016 // Diabetes Care. 2016. VoL. 39. P. S1-S106.

21. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р. Опыт применения Редуксина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология. 2014. № 2. С. 32-37.

22. Саприна Т.В., Гудкова Т.К., Столярова В.А. Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального ме­таболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа // Пробл. эндокринол. 2012. № 5. С. 75-79.

23. Панькив И.В. Влияние орлистата на эффективность комплекс­ного лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Междунар. эндокринол. журн. 2013. № 5. С. 71-74.

24. Sanchez-Reyes L., FanghaneL G., Yamamoto J. et aL. Use of sibutra­mine in overweight aduLt hispanic patients with type 2 diabetes meLLitus: a 12-month, randomized, doubLebLind, pLacebo-controLLed cLinicaL triaL // CLin. Ther. 2004. VoL. 26. P. 1427-1435.

25. GokceL A., Karakose H., Ertorer E.M. et aL. Effects of sibutramine in obese femaLe subjects with type 2 diabetes and poor bLood gLucose controL // Diabetes Care. 2001. VoL. 24. P. 1957-1960.

26. Matreja P.S., BadyaL D.K., Gupta A.K. Efficacy of Low dose sibutramine in obese Type 2 Diabetes MeLLitus (T2DM ) Indian patients // WorLd Fam. Med. J. 2012. VoL. 10, N 3. P. 29-35.

27. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с Diabetus meLLipidus // Эффективная фармакотер. Эндокринология. 2013. Спецвып. С. 7-11.

28. Shechter M., BeigeL R., Freimark D. et aL. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight Loss and improved endotheLiaL function in obese pa­tients with coronary artery disease // Am. J. CardioL. 2006. VoL. 97. P. 1650-1653.

29. Rodrigues A.M., Radominski R.B., SupLicy H.deL. et aL. The cerebrospinaL fLuid/serum Leptin ratio during pharmacoLogicaL therapy for obe­sity // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2002. VoL. 87. P. 1621-1626.

30. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р., Черникова Н.А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мед. совет. 2013. № 6. С. 84-91.

31. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Глюколипотоксичность в дебюте са­харного диабета 2-го типа // Лечение и профилактика. 2014. № 3 (11). С. 32-35.

32. MacMiLLan M., Cummins K., Fujioka K. What weight Loss treatment options do geriatric patients with overweight and obesity want to con­sider? // Obes. Sci. Pract. 2016. VoL. 2, N 4. P. 477-482.

33. Mukherjee B., Hossain C.M., MondaL L., PauL P., et aL. Obesity and in­suLin resistance: an abridged moLecuLar correLation // Lipid insights. 2013, N 6. P. 1-11. doi:10.4137/LPI.S10805.

34. Шувалова И.Г., Гребнева И.В. Оптимизация лечения сахарного диабета типа 2 в дебюте заболевания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. C. 76-81.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»