Ожирение и сахарный диабет типа 2 (СД2) стали неинфекционными эпидемиями XXI в. Распространенность этих заболеваний продолжает увеличиваться даже в тех странах, где низкий уровень жизни и недоедание являются основными социальными проблемами.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается свыше 1,9 млрд людей с избыточной массой тела [индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м2)], из них 600 млн человек страдают ожирением (ИМТ >30 кг/м2) [1].
В экономически развитых странах в среднем каждый 3-й житель имеет массу тела, превышающую допустимые значения. Анализ данных за 1976-2008 гг. показал, что распространенность избыточной массы тела среди взрослых в США за этот период увеличилась с 36,9 до 62%, ожирения -с 8,7 до 27,4% [2].
Важно отметить, что при этом отмечается значительное несоответствие регистрируемой и фактической распространенности ожирения, что ведет к недооценке ожирения как фактора риска развития метаболических нарушений [3].
Широко известно, что с увеличением ИМТ риск развития СД2 прогрессирующе увеличивается [4]. Согласно результатам недавнего отечественного эпидемиологического исследования, у лиц с избыточной массой тела в течение 3-летнего периода наблюдения частота впервые возникшего СД была в 2,5 раза выше, а у пациентов с ожирением - в 6 раз выше, чем в выборке с ИМТ <25 кг/м2 [5].
Более 2/3 пациентов с СД2 типа имеют ИМТ ≥27 кг/м2, а более 50% страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) [6]. При этом увеличение степени ожирения у больных с СД2 тесно ассоциировано со снижением качества жизни [7, 8]. И ожирение, и СД существенно влияют на распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и показатели смертности [9].
Так, у европейцев наиболее низкие показатели общей смертности отмечаются при ИМТ=20-24,9 кг/м2 [10], при этом повышение массы тела на 1 кг выше нормы увеличивает риск развития ССЗ в среднем на 3,1%. То же касается гликированного гемоглобина (HbA1c) - повышение данного показателя всего на 1% увеличивает риск ССЗ в 1,31 раза [11].
И напротив, снижение массы тела приводит к улучшению показателей гликемического контроля при СД2 и, соответственно, улучшению показателей общей и сердечно-сосудистой смертности. Например, в работе K. Fujioka и соавт. (2000), снижение массы тела на 4,5 кг в среднем приводило к снижению уровня HbA1c на 0,5% [13]. Есть данные о том, что снижение массы тела всего на 10% приводит к 10-процентному снижению общей смертности и оказывает выраженное благоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с СД2 [12]. Наиболее эффективно снижение массы тела на ранних стадиях заболевания, когда дисфункция β-клеток еще обратима.
Таким образом, согласно современным представлениям, неотъемлемой составляющей терапии СД2 в сочетании с ожирением является достижение и поддержание оптимальной массы тела.
Роль дисфункция жировой ткани в развитии сахарного диабета типа 2
Для поддержания баланса энергии организм должен утилизировать столько же калорий, сколько потребляет. В случае преобладания потребления калорий над энергозатратами избыточная энергия запасается в жировых депо.
Накопление триглицеридов приводит к изменению структуры и, как следствие, нарушению нормальной функции адипоцитов [14]. В частности в гипертрофированных жировых клетках нарушается передача сигналов инсулина, что приводит к развитию инсулинорезистентности, степень которой существенно увеличивается вместе с увеличением массы тела (особенно при увеличении объема висцеральной жировой ткани).
Не в последнюю очередь снижение чувствительности к инсулину связано с развитием хронического вялотекущего воспаления жировой ткани, протекающего с образованием значительного числа провоспалительных цитокинов. Так, доказано, что фактор некроза опухоли α (ФНОа), содержание которого в адипоцитах напрямую коррелирует с размерами жирового депо [15], обладает способностью повышать уровень свободных жирных кислот и снижать чувствительность к инсулину в печени [16].
Повреждение жировых клеток приводит к высвобождению свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток с их последующим накоплением в печени, поджелудочной железе и мышцах. Накопление СЖК в гепатоцитах приводит к снижению ингибирующего влияния инсулина на гликогенолиз, угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла и способствует развитию инсулинорезистентности в печеночной ткани [8].
На сегодняшний день не остается сомнений в том, что жировая ткань является самостоятельным эндокринным органом, вырабатывающим значительное число биологически активных веществ (адипокины), которые с кровотоком поступают к другим метаболически активным органам и тканям, модулируя системный метаболизм и усугубляя имеющиеся нарушения [17].
На рис. 1 схематически представлены основные аспекты развития СД2 на фоне ожирения.
Таким образом, ключевыми дефектами, способствующими прогрессии СД на фоне ожирения, являются инсулино-резистентность и липотоксичность, в основе эффективной коррекции которых лежат достижение и поддержание нормальной массы тела.
Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные представления о фармакотерапии
Как и СД, ожирение является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения [6], в то же время снижение массы тела у многих больных СД2 представляется более сложной задачей, чем у людей без нарушений углеводного обмена.
Отчасти это связано с тем, что большая часть существующих групп сахароснижающих препаратов при длительном приеме способствует увеличению массы тела [18]. Терапия производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидионами, глинидами, препаратами инсулина практически всегда сопровождается набором массы тела. Нейтральное влияние на массу тела оказывают бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидаз и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Следует отметить, что в настоящее время разработаны и активно продвигаются в клиническую практику сахароснижающие средства, способствующие снижению массы тела: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа [19].
В связи с этим при выборе варианта сахароснижающей терапии крайне важно учитывать наличие избыточной массы тела/ожирения и отдавать предпочтение средствам, снижающим массу тела или не влияющим на данный показатель.
Современные алгоритмы медицинской помощи пациентам с СД2 составлены с учетом данной потребности. Препаратами выбора на начальных этапах лечения являются нейтральные по отношению к массе тела метформин и иДПП-4, а также инъекционные формы аГПП-1, способствующие снижению массы тела [19, 20].
В основе управления СД2 в сочетании с ожирением лежат немедикаментозные методы: диета, оптимизация физической активности, терапевтическое обучение, поведенческая терапия. При этом крайне важны индивидуальный подход к выбору терапии (в первую очередь постановка реальных целей), непрерывность и системность терапевтических мер, своевременное выявление и коррекция коморбидных состояний.
На сегодняшний день не только клиницисты, но и пациенты признают целесообразность использования медикаментозных средств в терапии ожирения: согласно результатам опроса 2016 г., 57,4% пациентов пожилого и старческого возраста согласны принимать медикаментозные препараты для снижения массы тела [32].
Показания к назначению данной группы лекарственных средств в настоящее время пересмотрены: применение препаратов для снижения массы тела считается обоснованным у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 или ИМТ >27 кг/м2 в сочетании с одним из факторов риска и/или ассоциированных заболеваний (к которым относится и СД2).
Таким образом, у пациентов с СД2 инициировать медикаментозную терапию, направленную на уменьшение массы тела, следует уже при ИМТ >27 кг/м2.
Учитывая, что практически 80% пациентов с СД2 имеют ожирение или избыточную массу тела [21], можно считать вполне обоснованным добавление препаратов для снижения массы тела в текущие алгоритмы лечения СД2 (рис. 2).
Как следует из рис. 2, в число терапевтических опций для снижения массы тела у пациентов с СД2 входят:
1. аГПП-1 лираглутид. Выпускается в шприц-ручках, предварительно заполненных раствором препарата. Лираглутид был зарегистрирован для лечения ожирения в Российской Федерации в 2016 г.
В долгосрочных клинических исследованиях (LEAD-3) применение препарата в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к снижению массы тела в среднем на 2,5 кг к 16-й неделе наблюдения, в отечественном исследовании 2012 г. пациенты с СД2 на фоне терапии препаратом теряли в среднем 8,1 кг за 6 мес [22].
Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом было наиболее выражено у пациентов с ИМТ >35 кг/м2.
Преимущества использования данного препарата у пациентов с СД2 несомненны, однако есть некоторые препятствия: побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся -тошнота и рвота, а также риск развития гипогликемии. К тому же стоит обратить внимание, что на сегодняшний день существует форма препарата только для инъекционного введения, а это неизбежно снижает приверженность пациентов к лечению. Вторым существенным недостатком является высокая стоимость препарата.
2. Орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз; выпускается в дозировке 120 мг, принимают препарат по 1 капсуле 3 раза в сутки вместе с едой в основные приемы пищи.
В украинском исследовании 2013 г. пациенты с СД2 и ожирением на фоне приема препарата снижали массу тела в среднем на 5,17±0,6 кг за 6 мес [23]. Несмотря на то что препарат обладает высоким профилем безопасности, его прием сопровождается неприятными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
3. Сибутрамин [в настоящее время распространена форма с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), Редуксин®], выпускается в дозировках 10 и 15 мг. Препарат длительное время с успехом используется в лечении ожирения у пациентов с СД2.
В рамках программы "Весна", проводившейся в России с 2011 по 2012 г. (n= 34 719), среднее снижение массы тела за 6 мес терапии препаратом составило 13,7 кг, 44% больных на фоне терапии Редуксином избавились от ожирения [27].
Прием препарата в исследованиях с участием пациентов с СД2 сопровождался улучшением показателей гликемического контроля.
Так, в испанском исследовании снижение HbA1c при добавлении сибутрамина к глибенкламиду в среднем составляло 0,6% [24]. Сходные результаты были получены при добавлении сибутрамина к максимальным дозам ПСМ и метформина [25], а также к другим пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) [26]. Стоит отметить, что, помимо основного действия, сибутрамин обладает потенциальной способностью снижать уровень С-реактивного белка и других провоспалительных факторов [28], а также усиливать транспорт лептина к головному мозгу [29].
Изучению эффективности сибутрамина у лиц с СД2 был посвящен целый ряд исследований, проводимых на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Согласно полученным данным, добавление сибутрамина к комплексному лечению больных с СД и ожирением, включающему диету и прием ПССП, позволяло не только добиться существенного снижения массы тела (~на 11,5 кг за 6 мес наблюдения), но и значительно улучшить показатели гликемического контроля (среднее снижение HbA1c на 0,5%) и липидный состав крови [30, 31].
Из рис. 2 следует, что патогенетически обоснованным представляется совместное использование метформина, обладающего гипогликемическим действием, и сибутрамина как средства для лечения ожирения центрального действия. Такая комбинация позволяет добиться и эффективного снижения массы тела, и нормализации гликемического профиля, что повышает эффективность проводимой терапии. В российском исследовании, проведенном И.Г. Шуваловой и соавт., было показано, что по сравнению с монотерапией метформином применение метформина в сочетании с сибутрамином (Редуксин®Мет) являлось достоверно более выраженное снижение массы тела (p<0,001), гликемии натощак (p<0,001), HbA1c (р<0,05) и постпрандиальной гликемии (p<0,001). Также наблюдалось снижение АД и улучшение липидного профиля [34].
Ниже приведен клинический случай (пациентка с СД2 и ожирением), наглядно демонстрирующий эффективность совместного применения сахароснижающего средства метформина и средства для лечения ожирения сибутрамина в виде комбинированного препарата.
Клинический случай
Пациентка К., 52 года, обратилась на клиническую базу кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России с жалобами на сухость во рту, учащенное мочеиспускание, повышенное потоотделение, утомляемость.
Семейный анамнез: у матери пациентки - СД2, экзогенно-конституциональное ожирение III степени.
Анамнез заболевания: пациентка отмечает увеличение массы тела на 22 кг за последние 15 лет. Связывает это с преимущественно малоподвижным образом жизни и нарушением режима питания (обильные приемы пищи 1-2 раза в день, чаще перед сном).
До обращения к специалисту пациентка пыталась снижать массу тела с помощью монодиет и различных биологических добавок, занималась лечебным голоданием. Лекарственных препаратов для снижения массы тела не принимала.
2 года назад во время диспансеризации у нее было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекомендации по рациональному питанию. Настоящие симптомы беспокоят в течение 6 мес.
Объективный статус
Рост - 162 см, масса тела - 83 кг. ИМТ - 31,6 кг/м2.
Окружность талии - 93 см, окружность бедер - 95 см.
Кожа нормальной окраски и влажности. АД - 117/83 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 75 в минуту.
Щитовидная железа расположена типично, не увеличена, при пальпации безболезненная.
Результаты лабораторных исследований:
Пероральный глюкозотолерантный тест - натощак 7,5 ммоль/л, через 2 ч после приема внутрь 75 г декстрозы -11,6 ммоль/л.
HbA1c - 7,8%. ТТГ - 1,69 мкМЕ/мл.
Диагноз: СД2. Экзогенно-конституциональное ожирение I степени.
Индивидуальный целевой показатель гликемического контроля HbA1c <7%.
Рекомендовано
1. Соблюдение основных принципов рационального питания с ограничением суточного потребления калорий до 1300 ккал/сут, ведение дневника питания, обучение в школе для пациентов с СД.
2. Регулярные аэробные физические нагрузки в объеме не менее 150 мин/нед.
3. Редуксин®Мет, метформин - 850 мг, по 1 таблетке 1 раз в сутки, сибутрамин - 10 мг, по 1 капсуле 1 раз в сутки во время завтрака с последующей оценкой эффективности терапии через 2 нед.
Спустя 2 нед доза метформина была увеличена до 850 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Спустя 4 нед отмечалось снижение массы тела на 3 кг от исходного значения, показатели гликемии натощак при самоконтроле колебались в диапазоне 5,3-6,1 ммоль/л, после еды - до 8 ммоль/л, в связи с чем было принято решение продолжить текущую терапию.
Спустя 3 мес от старта указанной терапии:
■ снижение массы тела составило 8,5 кг от исходного;
■ уровень HbA1c снизился до 6,9%;
■ показатели гликемии натощак и после еды при самоконтроле находились в пределах целевого диапазона;
■ пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия;
■ прием препаратов не сопровождался никакими побочными эффектами, терапия была продолжена.
Таким образом, наш клинический опыт использования сибутрамина в сочетании с метформином у пациентки с СД2 и ожирением соотносится с данными предыдущих отечественных и зарубежных исследований [24-26, 30, 31].
Заключение
В современном мире все больше практикующих клиницистов отдают предпочтение патогенетически обоснованным методам лечения. Только уменьшив патологические изменения, лежащие в самой основе заболевания, можно замедлить его прогрессию и улучшить прогноз пациента. Ожирение является одной из основных причин нарушения углеводного обмена и потому требует обязательной коррекции у пациентов с СД2.
Вместе с тем снижение массы тела является трудной, порой невыполнимой задачей, требующей комплексного решения. Пациентам важно помочь сформировать долгосрочную приверженность к новому образу жизни, особенно учитывая сопутствующую патологию. В большинстве случаев это невозможно без медикаментозного вмешательства. В настоящее время мы располагаем достаточным числом эффективных терапевтических опций, чтобы облегчить процесс снижения массы тела у каждого пациента с СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO obesity and overweight fact sheet, updated in June 2016. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
2. Singh G.K., Siahpush M., Hiatt R.A., Timsina L.R. Dramatic increases in obesity and overweight prevaLence and body mass index among ethnic-immigrant and sociaL cLass groups in the United States, 1976-2008 // J. Community HeaLth. 2010. VoL. 36, N 1. P. 94-110.
3. Суплотова Л.А., Сметанина С.А. Регистрируемая и фактическая распространенность ожирения, как фактора риска сахарного диабета на уровне первичной медико-санитарной помощи // Сборник тезисов VII Всероссийского диабетологического конгресса / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; ОО "Российская Ассоциация Эндокринологов"; Министерство здравоохранения Российской Федерации. М., 2015. С. 257.
4. Hjerkind K.V., Stenehjem J.S., NiLsen T.I.L. Adiposity, physicaL activity and risk of diabetes meLLitus: prospective data from the popuLation-based HUNT study. Norway // BMJ Open. 2017. VoL. 7, N 1. P. 142.
5. Мустафина С.В., Малютина С.К., Рымар О.Д., Щербакова Л.В. и др. Эпидемиология ожирения и развитие нарушений углеводного обмена по данным проспективного исследования в Сибири // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 4. С. 24-28.
6. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Медицинское информационное агентство, 2009. 496 с.
7. Болотина Т.П. Влияние степени ожирения на качество жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов / ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; Министерство здравоохранения Российской Федерации; Общественная организация "Российская ассоциация эндокринологов". М., 2016. С. 107.
8. Аметов А.С., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Ожирение, фактор ухудшающий прогноз и качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2014. № 3. С. 48-52.
9. Аметов А.С., Прудникова М.А. Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные аспекты фармакотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 15-21.
10. Шальнова С.А., Деев А.Д., Капустина А.В., Баланова Ю.А. и др. Масса тела и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин среди российского населения // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. № 13 (1). С. 44-48.
11. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R. et aL. Association of hemogLobin A1c with cardiovascuLar disease and mortaLity in aduLts: the European prospective investigation into cancer in NorfoLk // Ann. Intern. Med. 2004. VoL. 141, N 6. P. 413-420.
12. TuomiLehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et aL. Prevention of type 2 diabetes meLLitus by changes in LifestyLe among subjects with impaired gLucose toLerance // N. EngL. J. Med. 2001. VoL. 344. P. 1343-1350.
13. Fujioka K., Seaton T.B. et aL. Weight Loss with sibutramine improves gLycaemic controL and other metaboLic parameters in obese patients with type 2 diabetes meLLitus // Diabetes Obes. Metab. 2000. VoL. 2. P. 175-187.
14. Tan C.Y., VidaL-Puig A. Adipose tissue expandabiLity: the metaboLic probLems of obesity may arise from the inabiLity to become more obese // Biochem. Soc. Trans. 2008. VoL. 36. P. 935-940.
15. WinkLer G., Kiss S., KesztheLyi L. et aL. Expression of tumor necrosis factor (TNF)-a protein in the subcutaneous and visceraL adipose tissue in correLation with adipocyte ceLL voLume, serum TNF-α, soLubLe serum TNF-receptor-2 concentrations and C-peptide LeveL // Eur. J. EndocrinoL. 2003. VoL. 149, N 2. P. 129-135.
16. HotamisLigiL G.S. InfLammation and metaboLic disorders // Nature. 2006. VoL. 444, N 7121. P. 860-867.
17. Scherer P.E. Adipose tissue: from Lipid storage compartment to endocrine organ // Diabetes. 2006. VoL. 55. P. 1537-1545.
18. The Diabetes ControL and CompLications TriaL Research GrouP. The effect of intensive treatment of diabetes on the deveLopment and progression of Longterm compLications in insuLin-dependent diabetes meLLitus // N. EngL. J. Med. 1993. VoL. 329. P. 977-986.
19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. М. : Дипак, 2015.
20. American Diabetes Association. Standards of medicaL care in diabetes - 2016 // Diabetes Care. 2016. VoL. 39. P. S1-S106.
21. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р. Опыт применения Редуксина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология. 2014. № 2. С. 32-37.
22. Саприна Т.В., Гудкова Т.К., Столярова В.А. Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального метаболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа // Пробл. эндокринол. 2012. № 5. С. 75-79.
23. Панькив И.В. Влияние орлистата на эффективность комплексного лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Междунар. эндокринол. журн. 2013. № 5. С. 71-74.
24. Sanchez-Reyes L., FanghaneL G., Yamamoto J. et aL. Use of sibutramine in overweight aduLt hispanic patients with type 2 diabetes meLLitus: a 12-month, randomized, doubLebLind, pLacebo-controLLed cLinicaL triaL // CLin. Ther. 2004. VoL. 26. P. 1427-1435.
25. GokceL A., Karakose H., Ertorer E.M. et aL. Effects of sibutramine in obese femaLe subjects with type 2 diabetes and poor bLood gLucose controL // Diabetes Care. 2001. VoL. 24. P. 1957-1960.
26. Matreja P.S., BadyaL D.K., Gupta A.K. Efficacy of Low dose sibutramine in obese Type 2 Diabetes MeLLitus (T2DM ) Indian patients // WorLd Fam. Med. J. 2012. VoL. 10, N 3. P. 29-35.
27. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с Diabetus meLLipidus // Эффективная фармакотер. Эндокринология. 2013. Спецвып. С. 7-11.
28. Shechter M., BeigeL R., Freimark D. et aL. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight Loss and improved endotheLiaL function in obese patients with coronary artery disease // Am. J. CardioL. 2006. VoL. 97. P. 1650-1653.
29. Rodrigues A.M., Radominski R.B., SupLicy H.deL. et aL. The cerebrospinaL fLuid/serum Leptin ratio during pharmacoLogicaL therapy for obesity // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2002. VoL. 87. P. 1621-1626.
30. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р., Черникова Н.А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мед. совет. 2013. № 6. С. 84-91.
31. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Глюколипотоксичность в дебюте сахарного диабета 2-го типа // Лечение и профилактика. 2014. № 3 (11). С. 32-35.
32. MacMiLLan M., Cummins K., Fujioka K. What weight Loss treatment options do geriatric patients with overweight and obesity want to consider? // Obes. Sci. Pract. 2016. VoL. 2, N 4. P. 477-482.
33. Mukherjee B., Hossain C.M., MondaL L., PauL P., et aL. Obesity and insuLin resistance: an abridged moLecuLar correLation // Lipid insights. 2013, N 6. P. 1-11. doi:10.4137/LPI.S10805.
34. Шувалова И.Г., Гребнева И.В. Оптимизация лечения сахарного диабета типа 2 в дебюте заболевания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. C. 76-81.