Роль андрогенов у женщин в разные возрастные периоды привлекает все большее внимание исследователей. До недавнего времени андрогены рассматривались исключительно как мужские половые гормоны, но у женщин они являются предшественниками эстрогенов, а их концентрация в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов [1]. Общий тестостерон в организме представлен двумя фракциями:
I фракция - тестостерон, который циркулирует в крови в свободном состоянии. Этот тестостерон оказывает биологическое воздействие на клетки организма - миоциты мышечной ткани, костную, жировую ткань и т.д.;
II фракция - тестостерон, связанный с транспортными белками крови:
1) с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ);
2) с белком альбумином.
Количество тестостерона, доступного для использования тканями организма, зависит от колебания уровня ГСПГ. В нормальном состоянии с ГСПГ связано от 40 до 60% тестостерона, большая часть оставшегося слабо соединена с альбумином, и только около 2% свободного тестостерона непосредственно доступно для тканей. Таким образом, содержание фракций тестостерона зависит как от уровня тестостерона, так и от содержания белков. Белок плазмы крови, который участвует в связывании/транспорте половых гормонов, синтезирующийся в печени, называется ГСПГ. Уровень синтеза ГСПГ в печени прямо пропорционально зависит от концентрации половых гормонов в организме: эстрогены увеличивают, а андрогены снижают его продукцию. В связи с этим содержание ГСПГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин. При снижении продукции андрогенов увеличение синтеза ГСПГ обусловливает поддержание на постоянном уровне общего тестостерона, а концентрация его свободной фракции снижается. Исходя из вышесказанного для оценки биодоступного тестостерона используется простой непрямой параметр - свободный андрогенный индекс (САИ).
Тестостерон оказывает действие на организм путем связывания с внутриклеточными рецепторами, после чего он переходит в активированное состояние, а комплекс гормон-рецептор перемещается к гормончувствительному элементу в ядре. Связывание с определенными генами увеличивает уровень их транскрипции [1, 2]. Благодаря использованию иммуногистохимии со специфическими поли- и моноклональными антителами установлено, что рецепторы к андрогенам локализованы практически во всех типах тканей, в том числе и в мышечной оболочке сосудистой стенки [2].
Указанные половые гормоны, как известно, меняют свою концентрацию с возрастом. Одним из значимых периодов в жизни женщины является наступление менопаузы. Термин "естественная менопауза" подразумевает закономерное прекращение менструаций, вследствие снижения активности фолликулярного аппарата яичников. О наступившей менопаузе можно судить при наличии аменореи в течение 12 последовательных месяцев. Период после менопаузы считается постменопаузальным [3].
Несмотря на важную функцию андрогенов в жизнедеятельности организма женщин в разные возрастные периоды, их роль изучена недостаточно. Остаются нерешенными вопросы о влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему, так как результаты многочисленных исследований противоречивы [4, 5]. Bernini и соавт. обследовали пациенток с физиологической менопаузой. Исследовали уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измеряли толщину интима-медиа сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной интима-медиа. У женщин с наименьшей толщиной интима-медиа уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей -в нижней четверти. Авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [5, 6]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [7, 8]. В ряде исследований отмечено отрицательное воздействие тестостерона на липидный профиль у женщин. Действительно, во многих исследованиях отмечено, что более высокий уровень общего тестостерона и индекс свободных андрогенов прямо пропорционально связаны с более высоким уровнем атерогенных фракций и снижением антиатерогенных фракций [8].
R. Bell и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем липопротеинов высокой плотности, а уровень ГСПГ был обратно пропорционален уровням липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [9].
В последние десятилетия активно изучается изменение эластичности сосудистой стенки как предиктора целого ряда заболеваний, которое сопровождается увеличением жесткости сосудистой стенки под влиянием различных факторов риска. Возраст является основным фактором, определяющим жесткость в больших упругих артериях [10, 11]. Жесткость этих артерий значительно увеличивается после 50 лет. Старение приводит к дегенерации и ремоделированию упругих компонентов артериальной стенки [11, 12]. В доступной литературе обнаружена работа A. Kolyviras и соавт. (2014) о связи САИ с изменением сосудистой жесткости у женщин в постменопаузе. Эти изменения проявляются в большей степени, чем влияние таких факторов риска, как ожирение и артериальная гипертензия [13]. В свою очередь, артериальная жесткость может быть интегральным показателем сердечно-сосудистого риска, который отражает воздействие на организм отрицательных факторов в течение жизни человека [14, 15]. Таким образом, представляет интерес оценка влияния изменений гормонального статуса на увеличение жесткости сосудистой стенки у женщин без дополнительных факторов риска с возрастом.
Цель работы - оценить влияние андрогенов на жесткость сосудистой стенки у женщин с возрастом.
Материал и методы
Обследованы 130 женщин, из них при скрининговом обследовании критериям включения соответствовали 107 пациенток, разделенных на 2 группы (табл. 1). В 1-ю группу (n=57) включены женщины 30-35 лет с сохраненной менструальной функцией, обследованные в вторую фазу менструального цикла и не получавшие гормональную терапию. Во 2-ю группу (n=50) - женщины в постменопаузальном периоде, срок которого составил от 2 до 5 лет.
&hide_Cookie=yes)
Критерии исключения: из исследования исключали женщин с гинекологическими заболеваниями, заболеваниями эндокринной и сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и др.), нарушением липидного обмена, ожирением, курением и другими модифицируемыми факторами риска.
Помимо общеклинических методов исследования (сбор анамнеза, осмотр) проводили исследования показателей гемодинамики с помощью:
■ суточного мониторирования артериального давления (АД) МДП-НС-02с ("ДМС Передовые технологии", Россия). Показатели ригидности артерий: индекс аугментации (в %), модуль упругости артерий (в динах), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин х с х см5). Показатели центрального АД: систолическое аортальное давление, среднее аортальное давление, диастолическое аортальное давление, пульсовое аортальное давление (в мм рт.ст.), амплификация пульсового давления (в %), индекс ригидности аорты, индекс отражения в аорте (в %), индекс аугментации в аорте (в %);
■ объемной компрессионной осциллометрии с использованием аппарата АПКО-8-РИЦ-М (OOO "СИМТ", Россия). Показатели линейной скорости кровотока (ЛинСкКров, см/с), скорости пульсовой волны (СПВ, см/с), удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС), систолического АД (САД, по Короткову) и диастолического АД (ДАД, по Короткову);
■ фотоплетизмографии при помощи аппарата "Pulse Trace РСА 2" ("Mikro Medical", Великобритания, 2000) - определение индекса жесткости (SI, м/с), индекса отражения (RI, %) сосудистой стенки.
Проводили лабораторную диагностику: определяли свободный андрогенный индекс, уровни тестостерона и эстрадиола (метод исследования - хемолюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах; лабораторное оборудование ARCHITECT).
Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием программы SPSS Statistica 23. Показатели представлены в виде M±SD. Различия между группами считали статистически значимыми при р<0,05. Корреляционный анализ выполнен путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты
При проведении лабораторного исследования уровня эстрадиола оказалось, что в 1-й группе женщин он составил 42±3,2 пг/мл, во 2-й - <10 пг/мл, что соответствует физиологическим нормам для каждой возрастной группы женщин.
При исследовании параметров центральной гемодинамики с помощью суточного мониторинга АД (табл. 2) во 2-й группе отмечено достоверное увеличение индекса аугментации артерий с -5,7±4,47 до -4,3±2,35% (р<0,05), что свидетельствует о росте показателей отраженной пульсовой волны по отношению к прямой и сохранении эластических свойств сосудистой стенки. В постклимактерическом периоде определяется тенденция к увеличению показателя модуля упругости артерий, по сравнению с подобным показателем женщин среднего возраста: из контрольной группы с 10 382±2172,3 до 11 113,1±2079,4 дин. Наблюдалась тенденция к увеличению времени распространения пульсовой волны с 64,4±6,3 в 1-й группе до 66,8±6,28 мс во 2-й. Это свидетельствовало об уменьшении эластического компонента, что проявлялось замещением эластических волокон в стенке сосудов коллагеновыми [12]. Во 2-й группе определялась тенденция к увеличению податливости сосудистой системы, системного артериального и среднего аортального давления, увеличивалась ригидность сосудистой стенки. При оценке изменений стенки аорты в постменопаузальном периоде менялись параметры ее эластичности: увеличивался индекс ригидности аорты с 144,7±34,3 до 172,8±46,9, модуль упругости аорты с 13238,6±4527,7 до 14895,4±1015 дин. Динамика изменений полученных показателей свидетельствовала о росте сосудистой жесткости, связанной с возрастом и резким снижением защитной роли эстрогенов после менопаузы [14].
&hide_Cookie=yes)
По данным объемной компрессионной осциллометрии (табл. 3) отмечалось достоверное увеличение линейной скорости кровотока с 47,5±7,8 в 1-й группе до 56,1±9,3 см/с во 2-й группе (р<0,05); также отмечалась тенденция к росту скорости пульсовой волны с 749,4±93,04 в 1-й группе до 826,4±122,9 см/с во 2-й. Достоверно увеличивалась податливость сосудистой стенки (ПСС) с 1,69±0,24 в 1-й группе до 1,86±0,32 мл/мм рт.ст. во 2-й (р<0,05). В группе женщин с утраченной менструальной функцией также отмечалась тенденция к росту показателей индекса отражения с 51,2±9,6 до 56,58±9,3%, достоверно увеличивался индекс жесткости артериальной стенки по сравнению с показателями 1-й группы по данным фотоплетизмографии с 5,52±0,46 до 7,14±1,22 мс (р<0,05) (табл. 4). Полученные данные свидетельствовали о нарастании тонуса периферических артерий (индекс RI), примерно в равной степени с ростом тонуса крупных сосудов (индекс SI) с возрастом [18].
&hide_Cookie=yes)
При исследовании параметров андрогенного статуса отмечено достоверное снижение всех показателей. Уровень общего тестостерона уменьшился с возрастом с 0,33±0,24 в группе женщин 30-35 лет до 0,22±0,05 нг/мл в группе 50-55-летних женщин. Уровень ГСПГ уменьшился с 68,7±10,6 до 47,8±13,4 нмоль/л соответственно снижению значения САИ с 1,72±0,48 в 1-й группе до 1,65±0,6% во 2-й.
Обсуждение
Таким образом, проведенное исследование показало, что с возрастом отмечается повышение жесткости сосудов, которое обусловлено снижением содержания эластина и увеличением коллагена в сосудистой стенке, а также качественными изменениями, происходящими в мышечной стенке и адвентиции [12, 14]. По результатам исследования не обнаружено связи общего тестостерона с параметрами сосудистой жесткости.
Индекс жесткости (SI) отражает среднюю скорость распространения пульсовых волн по крупным резистивным сосудам, таким как аорта и ее ветви. Параметр является расчетным и соответствует отношению длины аорты испытуемого к временному интервалу между максимумами прямой и отраженной пульсовой волны [14, 15]. Физиологический смысл жесткости заключается в оценке скорости прохождения пульсовой волны от сердца до участка отражения. С увеличением жесткости крупных резистивных сосудов, в первую очередь аорты, скорость распространения пульсовых волн возрастает, что отражается на увеличении данного индекса. При этом у женщин в период постменопаузы несколько увеличивается степень корреляционной связи САИ и индекса жесткости (SI), что свидетельствует о вкладе дополнительного фактора -САИ наряду с возрастом в развитие сосудистой жесткости (рис. 1) [17, 18].
&hide_Cookie=yes)
В проведенном исследовании у женщин в постменопаузе податливость сосудистой системы рассматривается как согласованная с АД пропускная способность артериального русла в целом и функционально ассоциирована не только с АД и ударным выбросом, но и с изменением эластичности сосудов. Указанный параметр зависит от возраста. С увеличением артериальной жесткости податливость сосудистой системы уменьшается, чаще всего данные изменения бывают обусловлены артериальной гипертензией. Полученные в ходе исследования парадоксальные данные об отсутствии снижения податливости сосудистой системы, имеющей тенденцию даже к некоторому росту с возрастом, могут косвенно свидетельствовать о возможном влиянии биологически активного тестостерона. Это связано с тем, что в исследовании участвовали практически здоровые женщины, без дополнительных факторов риска, с небольшим сроком постменопаузы (от 2 до 5 лет), в течение которого, вероятно, сохранялось протективное действие физиологических концентраций андрогенов.
Связи обсуждаемых выше гемодинамических параметров с андрогенным статусом в 1-й группе не обнаружено. Однако у женщин в постменопаузе выявлялась слабая прямая корреляционная связь между уровнем САИ и податливостью сосудистой системы (r=0,3) (р<0,05) (рис. 2). Все это позволяет предполагать, что сохранение нормальной податливости сосудистой системы, вероятно, связано с нормальным уровнем биологически активного тестостерона.
Определялась также прямая корреляционная связь между уровнем САИ и степенью проходимости периферических сосудов у женщин в постменопаузе (рис. 3, табл. 5). Обнаружение данной связи свидетельствует, чем выше степень проходимости сосудов, тем выше САИ, и наоборот. Степень проходимости периферических сосудов - величина, отражающая уровень соответствия сопротивления периферических сосудов сердечному выбросу. В норме соотношение удельного сопротивления периферических сосудов фактического (УСПСф) к рабочему (УСПСр) должно находиться в пределах 85-115%, превышение или снижение этого диапазона свидетельствует о констрикторной или дилататорной реакции периферических сосудов соответственно. В связи с этим снижение степени проходимости периферических сосудов с 103,5±8,7 в 1-й группе до 97,7±21,7% во 2-й обусловлено нарастанием RI, которое в свою очередь свидетельствует о нарастании тонуса артериол.
&hide_Cookie=yes)
Таким образом, более медленное снижение уровня тестостерона по сравнению с эстрогенами, уровень которых снижается быстрее в период наступления менопаузы [17], позволяет предположить возможное положительное влияние биологически активного тестостерона на состояние сосудистой стенки. Указанные изменения могут лежать в основе одного из механизмов поддержания эластичности и сохранения физиологической упругости сосудистой стенки, что проявляется замедлением сосудистого старения. Определение САИ в процессе физиологического старения организма женщин, предположительно, позволяет оценить морфофункциональный статус сосудов и формирование патологической жесткости у пациентов в постменопаузальном периоде, чего не позволяет сделать оценка уровня общего тестостерона.
Следовательно, более длительное поддержание физиологических норм биологически активного тестостерона, вероятно, способствует сохранению физиологической эластической компоненты сосудистой стенки, что может замедлить процесс старения сосудов.
Выводы
1. САИ является одним из показателей, вносящих вклад в сохранение эластичности сосудистой стенки в постменопаузе.
2. У практически здоровых женщин независимо от возраста при сравнении значений общего тестостерона с параметрами сосудистой жесткости связи не обнаружено.
3. Сохранение САИ способствует повышению проходимости периферических сосудов, увеличению податливости сосудистой системы, что может свидетельствовать о возможном влиянии биологически активного тестостерона на поддержание эластичности сосудистой стенки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Manolakou P., Angelopoulou R., Bakoyiannis Ch., Bastounis E. The effects of endogenous and exogenous androgens on cardiovascular disease risk factors and progression // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009. Vol. 7. P. 44-52.
2. Mooradian A.D., Morley J.E., Korenman S.G. Biological actions of androgens // Endocr. Rev. 1987. Vol. 8, N 1. P. 1-28.
3. Артымук Н.В. Пострелиз 14-го Международного конгресса по менопаузе, Канкун, Мексика, 1-4 мая 2014 г. // Гинекология. 2014. № 4. С. 53-57.
4. Bernini G. P., Sgro M., Moretti A., Argenio G. F. et al. Endogenous androgens and carotid intimal-medial thickness in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 2008-2012.
5. Golden S.H., Maguire A., Ding J., Crouse J.R. et al. Endogenous postmenopausal hormones and carotid atherosclerosis: a case-control study of the Atherosclerosis Risk in Communities Cohort // Am. J. Epidemiol. 2002. Vol. 155. P. 437-445.
6. Montalcini T., Gorgone G., Gazzaruso C., Sesti G. et al. Role of endogenous androgens on carotid atherosclerosis in non-obese postmenopausal women // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2007. Vol. 17. P. 705-711.
7. Debing E., Peeters E., Duquet W., Poppe K. et al. Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women undergoing carotid artery endarterectomy // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 156. P. 687-693.
8. Mudali S., Dobs A.S., Ding J., Cauley J.A. et al. Endogenous postmenopausal hormones and serum lipids: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 1202-1209.
9. Bell R.G., Davison S.L., Papalia M.-A., McKenzie D. et al. Endogenous androgen levels and cardiovascular risk profile in women across the adult life span // Menopause. 2007. Vol. 14, N 4. P. 630-638.
10. Zieman S.J., Melenovsky V., Kass D.A. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. P. 932-943.
11. Евсевьева М.Е., Сергеева О.В., Добросельский В.Н., Особенности центрального аортального давления и индекса аугментации у лиц молодого возраста с учетом факторов сердечно-сосудистого риска // Артериал. гипертензия. 2015. Т. 21, № 1. С. 59-68.
12. O'Rourke M.F., Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging. A clinical perspective // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 1-13.
13. Eur. Heart J. 2014. Vol. 35 (Abst. Suppl.). P. 196.
14. Кочкина М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение // Кардиология. 2005. № 1. С. 63-71.
15. Nathorst-Boos J., Floter A., Jarcander-Rollf M. Treatment with percutaneous testosterone gel in postmenopausal women with decreased libido-effects on sexuality and psychological well-being // Maturitas. 2006. Vol. 53. P. 11-18.
16. Ling Sh., Komesaroff P. A., Sudhir K. Cardiovascular physiology of androgens and androgen testosterone therapy in postmenopausal women // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2009. Vol. 9, N 1. P. 29-37.
17. Davison S.L., Bell R., Donath S., Montalto J.G. et al. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 3847-3853.
18. Millasseau S.C., Ritter J.M., Takazawa K., Chowienczyk P.J. Contour analysis of the photoplethysmographic pulse measured at the finger // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 1449-1456.