Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - это клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона корой надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренин-ангиотензиновой системе, что обусловливает развитие низкорениновой артериальной гипертензии [1].
Причинами ПГА являются альдостерон-продуцирующая аденома (АПА), первичный идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонней гиперплазией надпочечников, односторонняя гиперплазия надпочечника (ОГН), альдостерон-продуцирующая карцинома, эктопированная опухолевая продукция альдостерона, семейный гиперальдостеронизм 1-го (глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм - ГЗГА) и 2-го типа [1].
Впервые ПГА был описан в 1955 г. американским эндокринологом J. Conn. Он установил взаимосвязь между альдостерон-продуцирующей аденомой надпочечников, артериальной гипертензией (АГ) и гипокалиемией и рекомендовал проводить обследование всех пациентов с эссенциальной АГ для исключения наличия у них альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечника [2, 3]. Однако взгляды J. Conn не нашли поддержки у современников, которые считали, что этот вид патологии встречается только у 1% пациентов с эссенциальной АГ [4]. Накопленные данные способствовали пересмотру взглядов: распространенность ПГА среди лиц с эссенциальной АГ составляет почти 10% [1].
В последние годы выявлены молекулярно-генетические механизмы ПГА. Так, в 40% случаев у пациентов европеоидного происхождения причинно-значимые мутации при альдостеромах обнаружены в гене KCNJ5, кодирующем так называемые калиевые каналы внутреннего выпрямления Kir 3.4. В исследованиях in vitro данные мутации обусловливают потерю селективности каналов Kir 3.4 по отношению к ионам калия, усиление проводимости ионов натрия, что приводит к деполяризации мембраны, проникновению кальция внутрь клеток и в конечном счете к синтезу альдостерона. Каким образом мутации в гене KCNJ5 приводят к пролиферации клеток и формированию опухоли, до конца не понятно и требует дальнейшего изучения [5-8].
Клиническую картину ПГА составляют следующие основные синдромы - сердечно-сосудистый, нейромышечный, почечный [4].
К сердечно-сосудистому синдрому относится АГ и ее проявления - головные боли, головокружения, боли в области сердца. АГ является практически постоянным симптомом, ее частота составляет 75-98% [9]. У пациентов с ПГА более выражена гипертрофия левого желудочка и выше частота сердечнососудистых осложнений, чем у пациентов с эссенциальной АГ и аналогичными уровнями артериального давления [9].
При нейромышечном синдроме наблюдается мышечная слабость, парестезии, судороги. Эти симптомы обусловлены наличием и степенью выраженности гипокалиемии, которая выявляется у 9-37% больных [9, 10].
Проявлениями почечного синдрома являются полиурия, полидипсия и никтурия [10].
Особенность клинической картины ПГА заключается в том, что в начале заболевания она может быть малосимптомной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя многие годы, появляются симптомы, обусловленные гипокалиемией.
Ранее диагностический алгоритм при подозрении на ПГА строился на убеждении, что углубленное обследование показано только больным с гипокалиемией, что приводило к гиподиагностике заболевания. До 50% случаев ПГА могут протекать с нормальным уровнем калия в сыворотке и до 30% - с допустимыми значениями концентрации альдостерона [11]. Для первичного выявления ПГА, по данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПГА (Международное эндокринологическое общество, 2008), необходимо определить альдостерон-рениновое соотношение (АРС) в следующих группах пациентов:
■ АГ I и II стадии по классификации Объеденного национального комитета США (Joint National Commission, JNC);
■ АГ, резистентная к медикаментозной терапии;
■ АГ и гипокалиемия, спонтанная или индуцированная приемом диуретиков;
■ АГ и инциденталомы надпочечников;
■ АГ и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития АГ или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
■ родственники I степени пациентов с ПГА, имеющие АГ [1].
Определение АРС - это самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. При определении АРС необходимо отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 нед. При необходимости контроля АГ лечение проводят препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона. Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностических величин АРС в отношении ПГА. По данным различных исследователей, диагностическое значение АРС колеблется от 20 до 40 (альдостерон, нг/дл, активность ренина плазмы, нг/мл/ч). Пациентам с положительным АРС рекомендовано проведение одного из подтверждающих тестов (тест с натриевой нагрузкой, супрессивный тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом, тест с физиологическим раствором).
Тест с физиологическим раствором обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Данный тест заключается в проведении 4-часовой внутривенной инфузии 2 л физиологического раствора с забором крови на ренин, альдостерон, кортизол, калий исходно и через 4 ч. Диагноз ПГА маловероятен при постинфузионном уровне альдостерона менее 5 нг/дл; высоковероятен при уровне альдостерона более 10 нг/дл.
После определения АРС и проведения подтверждающих тестов для определения подтипа ПГА и исключения адренокортикального рака рекомендовано проведение компьютерной томограммы (КТ) надпочечников: при нативной плотности опухоли менее 10 единиц Хаунсфилда (HU) опухоль носит предположительно доброкачественный характер [1, 9]. Важно дифференцировать одностороннюю функциональную активность надпочечника (АПА и ОГН) и двустороннюю гиперпродукцию альдостерона (ИГА и ГЗГА), поскольку подходы к лечению этих групп кардинально отличаются (табл. 1). "Золотым стандартом" дифференциальной диагностики одностороннего поражения надпочечников от двустороннего является сравнительный селективный венозный забор крови (ССВЗК). Данный метод является дорогостоящим и инвазивным, поэтому вопрос о его проведении в различных клиниках решается индивидуально.
&hide_Cookie=yes)
При нерезультативном ССВЗК и односторонней опухоли на КТ вспомогательное значение имеет маршевая проба. Она основана на том, что концентрация альдостерона при АПА не отвечает на постуральное стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА концентрация альдостерона чувствительна к изменениям уровня ангиотензина II. Сравнивают уровни альдостерона, ренина и калия крови после ночного покоя и после 4-часовой ходьбы. При альдостероме содержание альдостерона и АРП в крови после нагрузки будет ниже, чем до нагрузки.
В 2014 г. F. Pizzolo и соавт. предложили использовать в качестве дополнительного к АРС теста определение концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [12].
Несмотря на накопленный опыт, наличие клинических рекомендаций, совершенствование лабораторно-инструментальных методов исследования, проблема диагностики ПГА в повседневной практике сохраняет свою высокую актуальность.
Клинический случай
Пациентка Г., 59 лет, считает себя больной с 2007 г., когда впервые отметила повышение артериального давления (АД) до 140-150/80-90 мм рт.ст. По рекомендации кардиолога длительное время получала лозартан 100 мг с гидрохлортиазидом 25 мг - без выраженного положительного эффекта, периодически принимала спиронолактон 50 мг. В дальнейшем длительное время по поводу гипертонической болезни получала различную гипотензивную терапию. В анамнезе отмечались эпизоды повышения АД до 210/120 мм рт.ст., сопровождающиеся носовым кровотечением. По данным амбулаторной карты пациента, впервые снижение уровня калия (K+=2,58 ммоль/л) выявлено в октябре 2012 г. при госпитализации в кардиологическое отделение по месту жительства.
В ноябре 2014 г. была госпитализирована в экстренном порядке в один из стационаров Уфы в связи с повышением АД до 220/100 мм рт.ст. За время госпитализации выявлено снижение уровня калия до 2,48 ммоль/л, по поводу чего проводились внутривенные инфузии хлорида калия. При дальнейшем обследовании по данным КТ с контрастным усилением было выявлено объемное образование левого надпочечника размерами 21х20х20 мм, плотностью 2-10 HU (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
На основании анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования был заподозрен диагноз: "Альдостерома левого надпочечника. Симптоматическая артериальная гипертензия".
При выписке назначен спиронолактон 25 мг утром, бисопролол 5 мг утром, комбинация амлодипина и валсартана 5/80 мг с положительным эффектом. Рекомендовано обратиться к эндокринологу.
Амбулаторно определен уровень альдостерона -56,9 нг/дл, ренин плазмы - 1,341 мкМЕ/мл. Активность ренина плазмы (АРП) не определялась. Был произведен перерасчет плазменной концентрации ренина в АРП с использованием конверсионного коэффициента: уровень АРП в количестве 1 нг/мл/ч соответствует плазменной концентрации ренина приблизительно 8,2 мЕд/л (мкМЕ/мл). Следовательно, формула для пересчета плазменной концентрации ренина в АРП выглядит следующим образом:
АРП (нг/мл/ч) = плазменная концентрация ренина (мЕд/л) / 8,2.
В представленном клиническом случае АРП (нг/мл/ч) = 1,341/8,2 = 0,163 нг/мл/ч. Далее было подсчитано соотношение между концентрацией альдостерона плазмы и активностью ренина плазмы по формуле:
АРС = концентрация альдостерона плазмы/АРП = 56,9 нг/дл / 0,163 нг/мл/ч = 424,31.
Таким образом, АРС составил 424,31. Уровни тиреотроп-ного и адренокортикотропного гормонов, а также, кортизола в утренние часы были в пределах референсных значений.
С целью уточнения диагноза и определения тактики лечения пациентка была направлена в ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России.
При обследовании в ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России в марте 2015 г. по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов забрюшинного пространства в медиальной ножке левого надпочечника выявлено объемное образование овоидной формы, с четкими контурами, размерами 21х20х20 мм, диффузно негомогенной структуры, средней нативной плотностью 5,5 HU. Размеры и плотность опухоли предположительно свидетельствовали о доброкачественном ее характере.
По данным биохимического исследования крови была выявлена гипокалиемия, в связи с чем проводилась парентеральная и пероральная терапия препаратами калия. Проведена коррекция антигипертензивной терапии, на фоне которой удалось достичь снижения и стабилизации показателей АД. На фоне нормокалиемии, целевых значений АД выполнена проба с физиологическим раствором.
Результаты пробы с физиологическим раствором: 0-я точка: K+=3,5 ммоль/л; альдостерон 31,3 нг/дл; кортизол 276,1 нмоль/л; через 4 ч: K+ 3,0 ммоль/л; альдостерон 10,0 нг/дл. Заключение: по результатам пробы с физраствором адекватного подавления уровня альдостерона не достигнуто, что свидетельствует о наличии ПГА.
С целью исключения смешанной гормональной активности объемного образования надпочечника проведены исследование суточной мочи на метанефрины, норметанефрины, малая дексаметазоновая проба - данных за эндогенный гиперкортицизм не получено, уровень метилированных катехоламинов в пределах референсных значений.
В результате обследования у пациентки подтвержден ПГА, альдостерома левого надпочечника, рекомендовано хирургическое лечение.
1 июня 2015 г. в ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России выполнено оперативное вмешательство в объеме радиочастотной термоабляции опухоли левого надпочечника.
В послеоперационный период была проведена КТ с контрастированием, заключение: кистозная трансформация объемного образования левого надпочечника, с выраженными поствоспалительными изменениями в прилежащей клетчатке.
На рис. 2 представлен дневник регистрации АД в течение 4 мес после оперативного лечения. На 12-й день после оперативного вмешательства пациентка полностью отменила гипотензивные препараты.
&hide_Cookie=yes)
Через 3 мес после операции концентрация альдостерона плазмы - 102 пг/мл (референсные значения - 24,4403 пг/мл), что соответствует 10,2 нг/дл; ренин плазмы -22,24 мкМЕ/мл (референсные значения - 4,4-46,1 мкМЕ/мл), что соответствует АРП 2,7 нг/мл/ч; АРС=3,7. В настоящее время (по истечении 2 лет после удаления опухоли) состояние пациентки удовлетворительное, гипотензивные препараты она не принимает, АД в пределах 120/70 мм рт.ст., нормокалиемия.
Заключение
У данной пациентки ПГА был диагностирован только через 7 лет после манифестации, что привело к гипертрофии левого желудочка (по данным эхокардиограммы); отклонению оси сердца влево; изменениям предсердного компонента (перегрузка предсердий); изменениям миокарда левого желудочка вследствие снижения коронарного кровоснабжения, перегрузки полостей сердца, электролитно-метаболических нарушений; нарушению внутрижелудочковой проводимости по передней ветви левой ножки пучка Гиса (по данным электрокардиограммы), гипокалиемии.
Таким образом, на примере представленного клинического случая показано, что скрининг больных с АГ на ПГА позволит своевременно поставить диагноз и назначить оптимальное патогенетическое лечение.
У ПГА нет специфичных симптомов, что чрезвычайно затрудняет его диагностику. Пациенты с диагнозом ПГА обращаются за медицинской помощью именно по причине повышения АД. В ежедневной практике врачи должны помнить о ПГА как о причине АГ и о АРС как о тесте первичной диагностики ПГА.
Проведение скрининга на ранних этапах, руководствуясь Международными клиническими рекомендациями по ПГА, позволит врачам заподозрить ПГА, избежать необоснованных оперативных вмешательств, а также избыточных материальных затрат в связи с дорогостоящими исследованиями. Конфликт интересов отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации по материалам консенсуса по первичному гиперальдостеронизму / пер. Д.Г. Бельцевич // Эндокринная хирургия. 2008. № 2. С. 6-30.
2. Conn J.W. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome // J. Lab. Clin. Med. 1955. Vol. 45. P. 3-17.
3. Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г., Рогаль Е.Ю., Молашенко Н.В. и др. Лечение первичного гиперальдостеронизма // Пробл. эндокринол. 2010. № 3. С. 41-46.
4. Протащик Д.В., Ворохобина Н.В., Шафигуллина З.Р. Клинические особенности первичного гиперальдостеронизма // Вестн. Северо-Западного гос. мед. ун-та им. И.И. Мечникова. 2013. № 4. С. 114-119.
5. Azizan E.A., Murthy M., Stowasser M. et al. Somatic mutations affecting the selectivity filter of KCNJ5 are frequent in 2 large unselected collections of adrenal aldesteronomas // Hypertension. 2012. Vol. 59, N 3. P. 587-591.
6. Monticone S., Hattangady N.G., Nishimoto K. et al. Effects of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and adrenocortical cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 8. P. E1567-E1572.
7. Oki K., Plonczynski M.W., Luis Lam M. et al. Potassium channel mutant KCNJ5 T158A expression in HAC-15 cells increases aldosterone synthesis // Endocrinology. 2012. Vol. 153, N 4. P. 1774-1782.
8. Gomez-Sanchez C.E., Gomez-Sanchez E.P. Mutations of the potassium channel KCNJ5 causing aldosterone-producing adenomas: one or two hits? // Hypertension. 2012. Vol. 59, N 2. P. 196-197.
9. Молашенко Н.В., Трошина Е.А. Первичный идиопатический гиперальдостеронизм в клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2012. № 4. С. 3-9.
10. Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В., Молашенко Н.В. и др. Диагностика первичного гиперальдостеронизма // Пробл. эндокринол. 2010. № 2. С. 47-52.
11. Денека И.Э., Светанкова А.А., Родионов А.В. Резистентная артериальная гипертензия: эпидемиология и факторы риска // Рационал. фармакотер. в кардиологии. 2016. Т. 12. № 4. С. 459-464.
12. Pizzolo F., Zorzi F., Chiecchi L. et al. NT-proBNP, a useful tool in hypertensive patients undergoing diagnostic evaluations for primary aldosteronism // Endocrine. 2014. Vol. 45, N 3. P. 479-486.