Сахарный диабет типа 2 (СД2) - это прогрессирующее хроническое метаболическое заболевание, которое характеризуется гипергликемией. Сегодня СД страдают более 415 млн человек на планете, это примерно 6% взрослого населения земного шара. В России, по данным Государственного регистра на 2015 г., распространенность СД2 составила 2,5% (3,7 млн человек), а по данным первого в Российской Федерации национального эпидемиологического исследования распространенности СД2 NATION, доля таких пациентов составляет 5,4%, численность больных - более 6 млн человек. При этом почти каждый 2-й человек не знает о своем заболевании. Почти половина больных диабетом находятся в возрастной категории 40-59 лет. У больных СД смертность от болезней сердца и инсульта выше в 2-3 раза, слепота отмечается в 10 раз чаще, нефропатия - в 12-15 раз, гангрена нижних конечностей - почти в 20 раз, чем среди населения в целом [1].
Своевременное выявление и лечение СД2 позволяет избежать или отсрочить развитие осложнений заболевания. Согласно данным, полученным в ходе клинических исследований, проведенных в Великобритании, увеличение концентрации гликированного гемоглобина на 1% повышает риск сердечно-сосудистой смертности на 28% [4]. Принципиально важным моментом лечения СД2 являются объективные цифровые критерии. В последние годы уделяется особое внимание достижению гликемического контроля у больных СД2 как фактору, определяющему низкий риск макро- и микрососудистых осложнений заболевания. Вместе с этим имеющиеся на сегодняшний день методы его оценки [уровни гликированного гемоглобина HbA1c, гликемии натощак, пре- и постпрандиальная гликемия] не отражают в полной мере особенности поведения гликемии, в частности на фоне сахароснижающей терапии. В связи с этим целесообразно проводить комплексный анализ состояния гликемического контроля у больных СД2 с назначенной таблетированной сахароснижающей терапией. Это стало возможно благодаря использованию в оценке контроля гликемии прибора Continuous Glucose Monitor System (CGMS), который осуществляет непрерывный мониторинг уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, сохранение данных измерений в памяти и их передачу в персональный компьютер с целью проведения последующего анализа [3].
СД тесно связан с ожирением и метаболическим синдромом. Хорошо известно, что многие пациенты с СД2 часто одновременно страдают артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией, что является проявлением общего для таких больных метаболического нарушения - повышения резистентности тканей к инсулину [2]. В связи с этим в управлении СД2 важно обратить особое внимание на необходимость строгого контроля не только углеводного обмена, но и липидного, нефропротекции, показателей артериального давления с целью оценки риска развития осложнений СД2, а также сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, вероятно, уменьшение вариабельности гликемии можно рассматривать как одну из терапевтических целей при лечении СД.
Современные методы сахароснижающей терапии позволяют эффективно контролировать уровень HbA1c. Однако на результаты лечения могут воздействовать сопутствующие патологии пациента, любые возможные нежелательные явления, связанные с проводимой терапией; кроме того, поскольку СД2 непрерывно прогрессирует, необходимо модифицировать лечебные схемы, чтобы компенсировать снижение функций β-клеток и чувствительности к инсулину.
На основании вышеизложенного руководство Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета/Американской ассоциации диабетологов (EASD/ADA) предлагает следовать клиническим протоколам, которые основаны на доказанно эффективных методах терапии. Кроме того, поскольку противодиабетическая терапия в основном сфокусирована на инсулинозависимых механизмах в таких органах, как печень и поджелудочная железа, не стоит забывать о том, что почки также играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы [5]. Существует ряд помех, препятствующих достижению оптимального гликемического контроля. Современные лекарственные средства для лечения СД2 оказывают потенциальные нежелательные эффекты: например, могут вызвать гипогликемию и набор массы тела. Гипогликемия - это ограничивающий фактор для интенсификации терапии при гликемическом контроле у пациентов с прогрессирующим СД2. Чаще всего гипогликемия обусловливает развитие неврологических симптомов (от легкой до тяжелой степени), а в некоторых случаях может привести к смерти. Помимо этого, у пациентов с СД2 с симптоматической или бессимптомной гипогликемией по сравнению с пациентами с гипергликемией или стабильной нормогликемией повышен риск возникновения ишемии. Риск гипогликемии увеличивается с возрастом, при одновременном применении нескольких лекарственных средств, на последующих стадиях заболевания, а также при интенсивном лечении такими гипогликемическими лекарственными препаратами, как производные сульфонилмочевины. По сравнению с традиционным лечением (целевой уровень HbA1c ≥7,0%; 2-10%) интенсивное лечение (целевой уровень HbA1c <7,0%) чаще приводит к развитию у пациентов тяжелых гипогликемических явлений (3-21%), хотя интенсивная терапия может обеспечить более благоприятный результат в условиях пониженного риска возникновения микроваскулярных осложнений [6, 7]. Вследствие этого гипогликемия - один из нескольких факторов, включая набор массы тела, повышение частоты связанных с СД2 сердечно-сосудистых заболеваний и общий уровень смертности, которые могут ограничить преимущества интенсивного лечения в отношении микроваскулярных явлений. Таким образом, продолжается поиск принципиально новых терапевтических средств, которые могут помочь пациентам избежать этих ограничивающих побочных эффектов, обеспечивая при этом адекватный гликемический контроль.
Механизм развития СД2 многокомпонентен. Существует физиологическая основа для применения ранней комбинированной терапии, что может иметь преимущества с учетом того, что монотерапия не справляется с длительным удержанием контроля гликемии [8]. С этой точки зрения перспективен новый класс препаратов - ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа, в частности дапаглифлозин.
Цель работы - оценить эффективность ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозина 10 мг) в качестве дополнительной терапии к лечению метформином по сравнению с монотерапией метформином в управлении СД2.
Клинический случай
Пациентка Р., 46 лет, кассир. Диагноз СД2 верифицирован в 2016 г. Рекомендована терапия: метформин 1000 мг утром после еды и 1000 мг на ночь. Самоконтроль нерегулярный. Диеты не придерживается. Предъявляет жалобы на сухость во рту, общую слабость.
По данным объективного осмотра: масса тела - 75 кг, рост - 155 см, индекс массы тела (ИМТ) - 32 кг/м2, окружность талии -92 см, окружность бедер - 98 см, артериальное давление (АД) - 140/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) -71 в минуту. По данным лабораторного обследования: HbA1c 7,8 % (<6,0%), глюкоза натощак 8,9 ммоль/л (4,1-5,9 ммоль/л), С-пептид 1,9 нг/мл (0,8-5,1 нг/мл через 12 ч после приема пищи), общий белок 72,46 г/л (64,00-83,00), мочевина 5,1 ммоль/л (2,8-7,2), креатинин 69 мкмоль/л (58-96), СКФ по формуле MDRD = 84 мл/мин/1,73м2, билирубин общий 5,9 мкмоль/л (5-21), АЛТ - 26,5 Ед/л (0-34), АСТ - 21,7 Ед/л (0-31), холестерин общий 5,16 ммоль/л (0-5,2), ЛПВП 1,13 ммоль/л (1,04-5,00), ЛПНП 3,86 ммоль/л, триглицериды 1,96 ммоль/л (0,00-1,70), в клиническом анализе крови гемоглобин 151 г/л (130-160), гематокрит 47,6% (43-50), количество лейкоцитов - 6,4х109/л (4-10), в общем анализе мочи лейкоциты - 2-3 в поле зрения (1-4).
Диагноз: СД2. Целевой уровень HbA1c <7%. Сопутствующие заболевания: ожирение I степени (ИМТ=32 кг/м2). Артериальная гипертензия I степени, риск 4.
На фоне монотерапии метформином (1000 мг утром после еды и 1000 мг на ночь) проведено непрерывное мониторирование глюкозы крови, на 3-и сутки проведена коррекция сахароснижающей терапии (отменен метформин, 1000 мг утром), к терапии (метформин, 1000 мг на ночь) добавлен препарат дапаглифлозин (форсига, 10 мг утром). Проведен анализ показателей гликемического контроля на основании данных непрерывного мониторирования глюкозы и самоконтроля.
&hide_Cookie=yes)
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica v.8.0. Для оценки значимости различия уровня гликемии использовали метод Краскела-Уоллиса. Индекс гипогликемии и гипергликемии рассчитывали с помощью программы EasyGV (version 8.0), предложенной N. Hill (2011).
Гликемия ночи 04.06 (Me=9,04) статистически значимо (р=0,000001) снизилась к ночи 05.06. В дальнейшем наблюдался рост ночных показателей гликемии, максимально 07.06 (Me=6,7), но по всем датам показатели гликемии были статистически значимо ниже исходных за 04.06, несмотря на погрешность в диете 06.06 (табл. 1, 2, рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Минимальное значение гликемии - 05.06 день (Me=7) на комбинированной терапии, что статистически значимо (р=0,00002) отличается от 04.06 день (Ме=7,5). Статистически значимо различается также 03.06 день и 04.06 день на монотерапии. Дальнейшие значения статистически значимо не превысили исходные значения гликемии, несмотря на погрешность в диете (табл. 3, рис. 2).
Средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) за сутки - в пределах нормальных значений (табл. 4).
Отмечена тенденция к уменьшению максимальной гликемии и максимальной скорости изменения гликемии ночью Vmax 00:00-06:00 ч на фоне приема первой дозы дапаглифлозина (10 мг, утро) + глюкофаж (1000 мг, на ночь) в сравнении с терапией глюкофаж (1000 мг, утро) + глюкофаж (1000 мг, на ночь) (табл. 5).
&hide_Cookie=yes)
Проведена оценка индекса дисгликемии (ADRR) по данным самоконтроля гликемии за 14 дней. Исходно (первый месяц наблюдения) индекс дисгликемии низкий, АDRR=0,05 (ADRR <20) на фоне приема ранней комбинированной терапии: дапаглифлозин 10 мг утро + глюкофаж 1000 мг на ночь.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Эпидемиология сахарного диабета // Сахарный диабет. Рук. для врачей. М. : Универсум Паблишинг, 2003. 10 с.
3. Древаль А.В. и др. Исследование новых возможностей в оценке контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55. № 2. C. 35-40.
4. KhawK.T. et al. Assosiation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. 2004. 141. P. 413-421.
5. Triplitt C.L. Understanding the kidneys' role in blood glucose regulation // Am. J. Manag. Care. 2012. Vol. 18. P. 11-16.
6. Ferrannini E. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 2. P. 499-508.
7. Chao E.C. SGLT-2 Inhibitors: a new mechanism for glycemic control // Clinical. Diabetes. 2014. Vol. 32. P. 4-11.
8. Pantalone K.M. et al. Intensification of diabetes therapy and time until A1c goal attainment among patients with newly diagnosed type 2 diabetes who fail metformin monotherapy within a large integrated health system // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 9. P. 1527-1534.