Генетические факторы развития сахарного диабета

• Горшков Иван Петрович
• Волынкина Анна Петровна

РезюмеВ представленном обзоре приведены гены-кандидаты, ассоциированные с развитием сахарного диабета типа 1: выделяют класс протективных и предрасполагающих генов сахарного диабета типа 1.

Ключевые слова:сахарный диабет, комплекс гистосовместимости, гены-предикторы, мутация генов

Сахарный диабет (СД) - тяжелое хроническое мультифакторное заболевание, распространенность которого в России продолжает неуклонно расти [1, 7]: в 2015 г. были официально зарегистрированы 4,1 млн человек с СД, из них 340 тыс. -пациенты с СД типа 1 и 3 млн 700 тыс. - с СД типа 2. К 2040 г. СД займет 7-е место в списке наиболее частых причин смерти. На фоне постоянного развития медицинских технологий особую актуальность приобретает предиктивная медицина: предупредительное генетическое тестирование. Одним из активно внедряющихся в медицинскую практику методов является исследование общегеномных ассоциаций [Genome Wide Association Stadies (GWAS)], ставшее основным для поиска генов-кандидатов всех моногенных и многих мультифакторных заболеваний [2, 8]. Однонуклеотидные замены (SNP) наиболее удобны для исследования генетических основ мультифакторных заболеваний [2, 5].

Генетическая предрасположенность к СД типа 1 рассматривается как комбинация функционально неблагоприятных алле­лей разных групп генов [5, 6]. Для многих генов - кандидатов СД хорошо установлен полиморфизм, четко идентифицированы неблагоприятные аллели [5]. Гены II класса HLA, а именно DRB, DQA, DQB, - играют наибольшую роль в восприимчивости к СД типа 1. HLA I класса презентуют антиген цитотоксическим Т-клеткам (CD8+), в то время как Т-хелперы (CD4⁺) обычно распознают антиген с помощью HLA класса II [5, 6]. Более 90% пациентов с СД типа 1 являются носителями либо HLA-DR3, DQB1*0201, либо DR4, DQB1*0302. Распространенность HLA-DR2 снижается у пациентов с СД типа 1 и DQA1*0102/DQB1*0502/ DRB1*1601 гаплотипов и определяет невосприимчивость к болезни в DR2-ассоциированных случаях. Локус IDDM2, определя­ющий предрасположенность к СД типа 1, отождествляется с геном инсулина (INS). Локусы HLA и INS взаимодействуют друг с другом через продукты экспрессии, участвующие в схожих физиологических путях, нарушение которых приводит к развитию СД типа 1.

Ген CTLA-4 наряду с геном PDCD2, кодирующим активатор апоптоза, в комплексе с генами локуса HLA (IDDM1) активирует процесс апоптоза аутореактивных Т-клеток в тимусе. При изучении роли PTPN2 (кодирует лимфоидную протеин-тирозинфосфатазу) в секреции инсулина показано, что PTPN2 инактивирует рецептор инсулина дефосфорилированием его β-цепи, ослабляя сигнал STAT3 и снижая уровень глюкозы [3, 4, 6]. Дефицит экспрессии PTPN2 приводит к цитокин-индуцированному апоптозу β-клеток поджелудочной железы [2, 5]. У людей с более высоким уровнем IFIH1 (индуцирует синтез интерферонов) вирусные инфекции стимулируют пути IFIH1, активируя противовирусный иммунитет и выработку IFN I типа. Инактивация IFIH1 ведет к снижению риска СД типа 1. Интерлейкин-2 (IL-2) - цитокин, который синтезируется Т-лимфоцитами в ответ на активацию антигеном. IL-2 действует как специфический фактор роста Т-лимфоцитов. Впервые ассоциация локуса хромосомы 4q27, содержащего ген IL-2, с СД типа 1 была показана при обнаружении, что минорный аллель А полиморфного маркера rs17388568 является фактором повышенного риска развития СД типа 1 [5, 6].

Ген TRAFD1 кодирует белок из семейства факторов, ассоциированных с рецептором TNF (TRAF). Важная роль этих белков в клетке обусловлена их способностью связываться с цитоплазматическим доменом рецепторов TNF и IL-1 и передавать сигнал активации на NF-кВ, МАРК. Таким образом, благодаря исследованиям установлена ассоциация с СД типа 1 ряда новых генети­ческих маркеров, список которых постоянно расширяется.

Литература

1. Волынкина А.П., Горшков И.П., Мананникова В.И. Сахарный диабет - опасный вызов мировому сообществу // Науч.-мед. вестник Центрального Черноземья. 2016. № 63. С. 166-171.

2. Воронько О.Е., Бодоев Н.В., Арчаков А.И. Использование SNPмаркеров для оценки индивидуальной генетической предрасположенности к сахарному диабету типа 1 и 2 // Биомед. химия. 2007. Т. 53, №4. С. 373-385.

3. Горшков И.П., Волынкина А.П. Роль ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа в коррекции адипокинового статуса при метаболическом син­дроме // Врач-аспирант. 2015. Т. 70. № 3, С. 32-39.

4. Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. 17, № 1. С. 132-134.

5. Носиков В.В., Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета 1-го типа: достижения и перспективы // Молекулярная биология. 2008. Т. 42, № 5. С. 867-879.

6. Панков Ю.А. Сахарный диабет и другая патология у пациентов с мутациями в генах INS или INSR // Сахарный диабет. 2012. № 4. C. 11-16.

7. Горшков И.П., Волынкина А.П., Логвинова О.В. и др. Скрининг факторов риска развития сахарного диабета 2 типа среди жителей города Воронежа // Тез. докладов 7-го Всеросс. диабетологического конгр. М., 2015. С. 9.

8. Шахтарин В.В. Результаты исследования геномных ассоциаций (Genome Wide Association Stadies) - в эндокринологическую практику // РМЖ. 2012. №3. С. 133.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)