Оптимальная фиксированная низкодозированная комбинация глибенкламида и метформина

• Кривошеева Анна Анатольевна

РезюмеСахарный диабет типа 2 (СД2) - глобальная проблема мирового здравоохранения. Клинические исследования показывают, что ранняя сахароснижающая терапия уменьшает риск развития осложнений. Управление СД2 можно облегчить, применяя комбинированную терапию сахароснижающими препаратами в одной таблетке. Это позволяет пациентам принимать меньше таблеток в день, улучшая их приверженность лечению и обеспечивая хорошую эффективность терапии с низким уровнем побочных эффектов. Все это продемонстрировано при приеме комбинированного низкодозированного препарата глибенкламида и метформина. Пероральная комбинированная терапия, которая учитывает 2 основных патогенетических механизма: инсулинорезистентность и β-клеточную дисфункцию, - является проверенным средством улучшения гликемического контроля. Данная терапия связана с заметно улучшенным контролем гликемии при более низких дозах метформина и глибенкламида, низким риском гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела.

Ключевые слова:глибенкламид, метформин, фиксированная комбинация низких доз сахароснижающих препаратов, сахарный диабет типа 2

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - глобальная про­блема мирового здравоохранения. Согласно послед­нему докладу Международной федерации диабета, во всем мире страдают СД 415 млн человек (8,8% взрос­лого населения). В 2015 г. на СД было потрачено 11,6% общего объема расходов на здравоохранение в мире. Кроме того, ожидается, что к 2040 г. число людей с СД превысит 642 млн [1].

За последние несколько десятилетий улучшилось пони­мание патофизиологии СД2, включающей 11 основных дефектов [2], что привело к разработке и выходу на рынок новых классов сахароснижающих препаратов (рис. 1). Тем не менее с каждым годом заболеваемость СД2 увеличи­вается.

Управление СД2 является комплексным, сложным и про­грессивным. Несмотря на множество вариантов лечения, гипергликемия по-прежнему плохо контролируется.

Американская ассоциация клинических эндокриноло­гов (AACE) [3] и Американская диабетическая ассоциация (ADA) [4] поддерживают поэтапный, прогрессивный под­ход к фармакотерапии. Рекомендуемый начальный подход к управлению СД2 включает изменение образа жизни и моно­терапию метформином [3, 4]. Согласно рекомендациям ADA, если целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) не достигается или изначально его уровень превышает 9%, терапию интенсифицируют добавлением второго сахароснижающего препарата. Затем через 3 мес, если целевые показатели не достигнуты, рекомендована тройная терапия. В дальнейшем при отсутствии эффекта можно использовать комбинированную инъекционную терапию, включающую базальный инсулин [4]. ААСЕ, как и Российская ассоциация эндокринологов, рекомендует начальное комбинированное управление СД2 двумя препаратами при уровне HbA_1c >7,5% (рис. 2) [3, 5].

Метформин

Наиболее часто назначаемый препарат первой линии для лечения пациентов СД2 из-за его относительной безопас­ности, низкой стоимости и благоприятного воздействия на уровень глюкозы в крови и сердечно-сосудистую смертность [6, 7]. Однако механизм его действия до конца не выяс­нен. Считается, что сахароснижающие эффекты метформина опосредуются за счет подавления продукции глюкозы в печени при активизации AMФ-активированной протеинкиназы AMФK-зависимых [8-10] и AMФK-независимых путей [11-13]. Метформин подавляет выработку глюкозы в печени и улучшает чувствительность тканей к инсулину [14, 15]. Метформин хорошо переносится, эффективно снижаетуровни HbA_1c (до 2%) оказывает благоприятное влияние на массу тела, не увеличивает риск развития гипогликемии [14, 15]. Следует отметить, что метформин - один из немногих пре­паратов, продемонстрировавших значительное уменьше­ние макрососудистых осложнений и смертности, связанных с СД. В Британском проспективном исследовании (UKPDS) было доказано, что терапия метформином по сравнению с традиционной терапией значительно снижает риск всех осложнений диабета на 32%, инфаркта миокарда - на 39%, смертности от диабета - на 42%, общей смертности - на 36% [16, 17]. Эти эффекты сохранялись в течение всего 10-лет­него наблюдения [16].

В метаанализе 35 клинических испытаний метформин продемонстрировал устойчивый гликемический контроль в монотерапии, обеспечивая снижение HbA_1c на 1,12% [95% доверительный интервал (ДИ) -0,92-1,32] по сравне­нию с плацебо [18]. Помимо гликемического контроля метформин имеет ряд дополнительных эффектов.

Метформин приводит к улучшению липидограммы: снижению уровней липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, повышению уровня липопротеинов высо­кой плотности, перераспределению жира, и прежде всего он уменьшает висцеральную жировую ткань [19]. Резуль­таты исследований показывают, что метформин благопри­ятно влияет на эндотелиальную дисфункцию, гемостаз, окислительный стресс, обладает антитромботическими свойствами, снижая агрегацию тромбоцитов. Имеются данные о кардиопротекторном действии препарата в отношении ишемического реперфузионного поврежде­ния после инфаркта миокарда. Также вероятен противо­раковый эффект метформина: AMPK, активированный с помощью метформина ингибирует mTOR (треонин-серин-протеинкиназу), ингибируя пролиферацию опухолевых клеток и препятствуя их росту. В последнее время появи­лись новые данные о влиянии метформина на микробиоту кишечника [20].

Таким образом, потенциальные эффекты метформина еще до конца не изучены, что открывает новые горизонты в лечении не только СД, но и других заболеваний.

Производные сульфонилмочевины

Наиболее широко используются как дополнение к тера­пии метформином в течение многих лет, имеют доказан­ную эффективность и безопасность, а также низкую сто­имость [21].

Производные сульфонилмочевины (СМ) стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, связываясь с рецептором сульфонилмочевины-1, который является частью АТФ-зависимого калиевого канала Kir 6,2. В сахароснижающем действии препаратов СМ выделяют 2 основных механизма: панкреатическое действие, основан­ное на стимуляции секреции эндогенного инсулина, и экс­трапанкреатическое - за счет повышения чувствительности клеток к инсулину, увеличения числа и аффинности инсулиновых рецепторов. В качестве монотерапии СМ эффективны препараты, снижающие уровень глюкозы: гликемии натощак на 36-72 мг/дл, а уровня HbA_1c - на 1-2% [22]. Однако они связаны со значительным риском развития гипогликемии и увеличением массы тела.

Кроме того, существуют опасения относительно кардиоваскулярной безопасности СМ. Однако в ходе исследования ADOPT, при котором сравнивали терапию метформином, розиглитазоном и глибенкламидом в отношении гликемического контроля, не продемонстрировано никаких стати­стических различий между группами в отношении резуль­татов лечения [23]. В UKPDS, ADVANCE, ACCORD, в которых СМ использовали в интенсивных сахароснижающих груп­пах, также не выявлено повышенного риска сердечно­сосудистых заболеваний [24-27]. В исследовании UKPDS было отмечено снижение уровня HbA_1c на фоне примене­ния глибенкламида с 7,9 до 7% и риска развития ослож­нений: микрососудистых, инфаркта миокарда, ретинопатии, альбуминурии.

Фиксированная комбинация глибенкламида и метформина

Из-за сложной патофизиологии, ответственной за мета­болические нарушения при СД2, комбинированная терапия может потребоваться на очень ранних стадиях.

Пациенты с СД2 часто подвержены полипрагмазии не только потому, что им приходится принимать несколько сахароснижающих препаратов, но и из-за дополнитель­ной терапии сопутствующих заболеваний, включая арте­риальную гипертонию, дислипидемию и т.д. [28]. В иссле­довании "Диабет и старение", в котором анализировали данные более 46 тыс. пациентов с СД2 в США, среднее количество назначенных лекарств составляло 4,2, при­чем 14% пациентов принимали более 7 препаратов [29]. Аналогично большое количество лекарственных средств использовали пациенты в исследованиях UKPDS и 2D BARI [30, 31]. Учитывая значительную полифармацию, необхо­димо улучшать приверженность пациентов при управлении СД2, а терапия фиксированными комбинациями препара­тов в одной таблетке может способствовать соблюдению режима дозирования препаратов и улучшению результатов терапии.

Использование такой формы лекарственных препаратов упрощает режим лечения, уменьшая количество таблеток. Исследования показывают, что адгезия препаратов улуч­шается при введении одной таблетки в сутки по сравнению с приемом нескольких таблеток [32-37]. Большие улучше­ния в гликемическом контроле также были продемонстри­рованы при использовании фиксированных комбинаций по сравнению с теми же препаратами, которые были назначены в виде отдельных таблеток [33].

Современные фиксированные сахароснижающие ком­бинации легко переносятся, просты в назначении, требуют минимального титрования дозы и связаны с низким риском гипогликемии, поэтому требуют менее частого контроля уровня глюкозы в крови.

Управление СД2 можно облегчить с помощью комби­наций низких доз препаратов в одной таблетке, позволяя пациентам принимать меньше таблеток в день, что может привести к улучшению приверженности пациентов, а также обеспечить хорошую эффективность с низким уровнем побочных эффектов, что продемонстрировано при приеме глибенкламида и метформина.

Комбинация этих препаратов влияет на основные пато­генетические механизмы развития СД2: на инсулинорезистентность и β-клеточную дисфункцию, будучи проверенным средством улучшения гликемического контроля.

После результатов исследования UKPDS, которые про­демонстрировали повышенный риск смертности, связанной с СД, и смертности от всех причин у пациентов, получаю­щих комбинацию метформина и СМ по сравнению с моно­терапией СМ, возросла настороженность по поводу безопас­ности данной комбинации [17]. В национальном датском ретроспективном исследовании [38] сравнивали риски сер­дечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов, получавших различные секретагоги в комбинации с метформином. Было доказано, что прием глибенкламида с метформином не ассоциирован с повышенным риском. Получен­ные в данном исследовании результаты, указывающие на аналогичный риск у пациентов, получающих глибенкламид и глимепирид при их применении в комбинации с метформином, согласуются с данными, полученными Pantalone и соавт., об отсутствии различий в риске смертности у паци­ентов, получавших различные комбинации секретагогов и метформина [39].

Проведенные исследования фиксированной комбина­ции глибенкламида и метформина продемонстрировали заметное улучшение гликемического контроля при более низких дозах метформина и глибенкламида по сравнению с монотерапией, совместном приеме метформина и СМ. При более высоком исходном уровне HbA_1c отмечено большее снижение уровня HbA_1c в диапазоне от 1,3 до 2,4% при тера­пии данной фиксированной комбинацией [40-42].

Исследование, проведенное М.Б. Анциферовым и соавт., показало, что из 60 пациентов, находящихся на терапии фиксированной комбинацией глибенкламида и метформина, у 5 были отмечены эпизоды легкой гипо­гликемии, верифицированные измерением уровня гли­кемии, но они были связаны с несоблюдением режима лечения: пропуском приема пищи или внеплановой физи­ческой нагрузкой. Тяжелых гипогликемий не зарегистри­ровано. Несмотря на улучшение гликемического контроля на фоне приема комбинированного препарата глибенкламид/метформин, не отмечалось увеличения массы тела: средний индекс массы тела составлял 30,6+3,8 кг/м² до начала исследования и 30,3+3,9 кг/м² в конце исследо­вания. Более чем у половины больных (33 чел.) даже была выявлена тенденция к снижению массы тела [43]. Эти данные подтверждают хорошую переносимость ком­бинированного препарата.В исследовании L. Blonde и соавт. 91% пациентов не отмечали симптомов гипогли­кемии или серьезных побочных явлений, не было досто­верного увеличения массы тела при длительном (52 нед) применении комбинированного препарата глибенкламида и метформина [44].

Фиксированная комбинация удобна для пациентов: она повышает приверженность к терапии, к тому же низкая стоимость и меньший риск побочных эффектов уменьшают затраты на лечение [45].

В заключение приведем клинический пример при­менения фиксированной низкодозированной комбинации глибенкламида и метформина в условиях реальной клиниче­ской практики.

Пациентка Г., 55 лет, наблюдается у эндокринолога по поводу СД2 в течение 5 лет. Находится на терапии глибенкламид 2,5 мг/метформин 400 мг, 1 таблетка 2 раза в день. На этом фоне гликемия натощак - 6,1 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 8,3 ммоль/л, HbA_1c - 6,9% (целевой уровень для данной пациентки). Результаты суточного мониторинга глюкозы крови представлены на рис. 3.

По результатам проведенного исследования были получены следующие результаты: среднее значение гли­кемии составило 6,1 ммоль/л, наименьший уровень гли­кемии - 4,4 ммоль/л, максимальный уровень - 9,4 ммоль/л. За период мониторинга все значения гликемии были в пределах целевого диапазона. Приведенные дан­ные подтверждают не только эффективность данной комбинации препаратов (при терапии фиксированной комбинацией глибенкламида и метформина в низких дозировках были достигнуты целевые индивидуальные показатели углеводного обмена у конкретной пациентки), но и абсолютную безопасность терапии (по результатам мониторинга не зафиксировано эпизодов гипогликемии). Пациентка отменила, что прием препарата не вызвал никаких побочных и нежелательных эффектов (ранее на фоне приема метформина в дозе 2000 мг она отме­чала побочные эффекты со стороны желудочно-кишеч­ного тракта, что и послужило поводом для отмены пре­парата).

В заключение хотелось бы отметить: учитывая много­факторность и прогрессирующее течение СД2, необходима ранняя комбинированная сахароснижающая терапия для достижения адекватного гликемического контроля и профи­лактики развития осложнений. Применение фиксированной низкодозированной комбинации глибенкламида и метформина влияет на основные патогенетические механизмы, лежащие в основе СД2,приводя к эффективному снижению гликемии с низким риском развития осложнений, удобством применения и повышением приверженности пациентов лечению.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas. 7^th ed. Brussels, Belgium : International Dia­betes Federation, 2015.

2. Schwartz S.S. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-Cell Centric Classification Schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 179-186.

3. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm - 2017 Executive Summary // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23. P. 207-238.

4. American Diabetes Association. 8. Pharmacologic approaches to glycemic treatment // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. S64-S74.

5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-е изд. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017.

6. Nathan D.M. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 193-203.

7. Pernicova I., Korbonits M. Metformin - mode of action and clinical implications for diabetes and cancer // Nat. Rev. Endocrinol. 2014. Vol. 10. P. 143-156.

8. Zhou G. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. P. 1167-1174.

9. Shaw R.J. et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin // Science. 2005. Vol. 310. P. 1642-1646.

10. Fullerton M.D. et al. Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin // Nat. Med. 2013. Vol. 19. P. 1649-1654.

11. Foretz M. et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120. P. 2355-2369.

12. Madiraju A.K. et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by in­hibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase // Nature. 2014. Vol. 510. P. 542-546.

13. Miller R.A. et al. Biguanides suppress hepatic glucagon signal­ling by decreasing production of cyclic AMP // Nature. 2013. Vol. 494. P. 256-260.

14. Gong L., Goswami S., Giacomini K.M., Altman R.B. et al. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics // Pharmacogenet. Genomics. 2012. Vol. 22. P. 820-827.

15. An H., He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes // J. Endocrinol. 2016. Vol. 228. P. R97-R106.

16. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1577-1589.

17. UKPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854-865.

18. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R., Roberts N.W. et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 446-454.

19. Rojas L.B., Gomes M.B. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes // Diabetol. Metab. Syndr. 2013. Vol. 5. P. 6.

20. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets // Biochem. J. 2015. Vol. 471. P. 307-322.

21. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijalva C.G. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with dia­betes // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2288-2296.

22. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. Pharmacology and thera­peutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2016. Vol. 12. P. 566-592.

23. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A. et al. A diabetes outcome pro­gression trial (ADOPT): an international multicenter study of the compara­tive efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diag­nosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1737-1743.

24. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 358. P. 2545-2559.

25. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

26. Ferrannini E., DeFronzo R.A. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 2288-2296.

27. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in pa­tients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

28. Wong H.K., Ong K.L., Cheung C.L., Cheung B.M. Utilization of glu­cose, blood pressure, and lipid lowering medications among people with type II diabetes in the United States, 1999-2010 // Ann. Epidemiol. 2014. Vol. 24, N 7. P. 516.e1-521.e1. doi: 10.1016/j.annepidem.2014.05.001.

29. Huang E.S., Karter A.J., Danielson K.K., Warton E.M. et al. The association between the number of prescription medications and inci­dent falls in a multi-ethnic population of adult type-2 diabetes patients: the diabetes and aging study // J. Gen. Intern. Med. 2010. Vol. 25, N 2. P. 141-146. doi: 10.1007/s11606-009-1179-2.

30. Frye R.L., August P., Brooks M.M. et al. A randomized trial of thera­pies for type 2 diabetes and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 24. P. 2503-2515. doi: 10.1056/NEJMoa0805796.

31. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998. Vol. 317, N 7160. P. 703-713. doi: 10.1136/bmj.317.7160.703.

32. Donnan P.T., MacDonald T.M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. 2002. Vol. 19, N 4. P. 279-284. doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.00689.x.

33. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2003. Vol. 5, N 6. P. 424-431. doi: 10.1046/j.1463-1326.2003.00297.x.

34. Pan F., Chernew M.E., Fendrick A.M. Impact of fixed-dose combination drugs on adherence to prescription medications // J. Gen. Intern. Med. 2008. Vol. 23, N 5. P. 611-614. doi: 10.1007/s11606-008-0544-x.

35. Thayer S., Arondekar B., Harley C., Darkow T.E. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone/glimepiride in subjects switching from monotherapy or dual therapy with a thiazolidinedione and/ or a sulfonylurea // Ann. Pharmacother. 2010. Vol. 44, N 5. P. 791-799. doi: 10.1345/aph.1M426.

36. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clin. Ther. 2008. Vol. 30, N 10. P. 1893-1907. doi: 10.1016/ j.clinthera.2008.10.003.

37. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy // Clin. Ther. 2002. Vol. 24, N 3. P. 460-467. doi: 10.1016/S0149-2918(02)85047-0.

38. Mogensen U.M., Andersson C., Fosbol E.L., Schramm T.K. et al. Met­formin in combination with various insulin secretagogues in type 2 diabetes and associated risk of cardiovascular morbidity and mortality - a retrospective nationwide study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2015. Vol. 107, N 1. P. 104-12.

39. Pantalone K.M., Kattan M.W., Yu C., Wells B.J. et al. The risk of overall mortality in patients with Type 2 diabetes receiving different combinations of sulfonylureas and metformin: a retrospective analysis // Diabet. Med. 2012. Vol. 29. P. 1029-1035.

40. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide-metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin // Dia­betes Obes. Metab. 2003. Vol. 5, N 6. P. 424-431.

41. Lim P.C., Lim S.L., Oiyammaal C. Glycaemic control and cost anal­ysis when changing from gliclazide co-administered with metformin to precombined glibenclamide metformin tablets in type 2 diabetes mellitus // Med. J. Malaysia. 2012. Vol. 67, N 1. P. 21-24.

42. Duckworth W., Marcelli M., Padden M., Kellick K. et al. Improve­ments in glycemic control in type 2 diabetes patients switched from sulfonylurea coadministered with metformin to glyburide-metformin tablets // J. Manag. Care Pharm. 2003. Vol. 9, N 3. P. 256-262.

43. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г. Опыт исполь­зования комбинированного сахаропонижающего препарата Глибомет (глибенкламид + метформин) в практике лeчения сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2006. № 3. С. 68-72.

44. Blonde L., Rosenstock J., Piper B.A., Henry D. 61st Session of ADA. Philadelphia, 2001. Abstr. 423-P.

45. Lim P.C., Chong C.P. What's next after metformin? Focus on sulphonylurea: add-on or combination therapy // Pharm. Pract. 2015. Vol. 13, N 3. P. 606.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)