Задержка полового развития у мальчиков - это отсутствие вторичных половых признаков у достигших верхнего возрастного предела начала пубертата (13,5 года) или несоответствие стадии полового развития хронологическому возрасту ребенка. Частота задержки полового развития среди мальчиков в возрасте 13-14 лет составляет 5% [1]. Структура задержки полового развития гетерогенна и представлена перманентной и транзиторной формами. Перманентная форма составляет не более 0,1% всех форм задержки полового развития и включает гипер-и гипогонадотропный гипогонадизм, в то время как транзиторная форма задержки полового развития у мальчиков встречается в абсолютном большинстве случаев и представлена конституциональной задержкой пубертата и полового развития на фоне хронических заболеваний [2, 3]. В большинстве случаев конституциональная задержка пубертата у мальчиков имеет семейный характер, но обсуждаются и другие предрасполагающие факторы, способные оказывать неблагоприятное воздействие на половое развитие. К таким фактором относят неблагоприятную социальную и экологическую обстановку, чрезмерную физическую нагрузку, дефицит массы тела/ожирение [4, 5]. Так, согласно современным представлениям, жировая ткань является гормонально активной субстанцией, выделяющей большое количество пептидов, оказывающих воздействие на весь организм человека, в том числе на репродуктивную систему.
На сегодняшний день наиболее изучено отрицательное влияние ожирения на репродуктивную систему мужчин [6]. Установлено, что ожирение у мужчин может нарушать андрогенную функцию яичек. Так, доказана сильная отрицательная корреляционная связь между индексом массы тела (ИМТ) и содержанием глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в сыворотке крови, что у мужчин с ожирением может приводить к снижению содержания общего тестостерона в сыворотке крови [7, 8]. Кроме того, показано, что избыток жировой ткани у мужчин бывает причиной повышенной ароматизации тестостерона в эстрадиол, избыточное количество которого по механизму отрицательной обратной связи может приводить к снижению секреции гонадотропных гормонов с формированием гипогонадотропного гипогонадизма [9]. Данные о влиянии ожирения на сперматогенную функцию яичек противоречивы. Так, в мета-анализе N. Sermondade и соавт. продемонстрировано нарушение сперматогенной функции у мужчин с ожирением по типу азооспермии/олигозооспермии [10], в то время как в метаанализе, проведенном A. MacDonald и соавт., нарушений сперматогенной функции у мужчин с ожирением не выявлено [11].
На сегодняшний день, в отличие от взрослой популяции, влияние ожирения на старт и дальнейшее прогрессирование полового развития у мальчиков изучено недостаточно. Патогенетические механизмы конституциональной задержки полового развития у пациентов с ожирением до конца не изучены и являются предметом дискуссии [5].
Цель исследования - изучить клинико-гормональную характеристику конституциональной задержкой пубертата у мальчиков с избытком массы тела/ожирением.
Материал и методы
Обследованы 94 мальчика в возрасте 14,5±0,8 года с задержкой полового развития. Критерием включения являлось несоответствие стадии полового развития хронологическому возрасту. Критериями невключения были хронические заболевания, влияющие на половое развитие и гипергонадотропный гипогонадизм (высокое содержание гонадотропных гормонов в сыворотке крови).
Для определения формы задержки полового развития всем мальчикам проводили 2 стимуляционные пробы: с гонадолиберином - диферелин 0,1 мг и с хорионическим гонадотропином из расчета 2000 МЕ/м2 (однодневная проба) из расчета 2000 МЕ 1 раз в день в течение трех последовательных дней (трехдневная проба). Проба с гонадолиберином считалась положительной при максимальном подъеме лютенизирующего гормона (max ЛГ) >10 ед./л. Проба с хорионическим гонадотропином считалась положительной при дельте тестостерона >3,5 нмоль/л.
У 5 (5,3%) мальчиков диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм: отрицательные результаты диагностических проб, отсутствие старта полового развития в возрасте 16 лет и старше, наличие часто сочетающихся с гипогонадотропным гипогонадизмом клинико-лабораторных проявлений: дефект гена Prop-1 - у 1 пациента, синдром Прадера-Вилли - у 1 пациента, аносмия - у 2 пациентов, гипоосмия - у 1 пациента.
У 89 (94,7%) мальчиков диагностирована конституциональная задержка пубертата, учитывая положительные результаты проб.
В зависимости от показателей массы тела 89 пациентов с конституциональной задержкой пубертата разделены на 3 группы: 12 (13,5%) из 89 мальчиков c дефицитом массы тела, 47 (52,8%) из 89 мальчиков с нормальной массой тела, 30 (33,7%) из 89 - с избытком массы тела/ожирением. В последующем из данной группы пациентов исключены мальчики с дефицитом массы тела, а остальные распределены в 2 группы (табл. 1): 1-я группа (основная) - мальчики с избытком массы тела/ожирением (n=30), 2-я группа (группа сравнения) - мальчики с нормальной массой тела (n=47).
Обследование включало оценку показателей роста ( n=77), костного возраста ( n=70), объема гонад ( n=77), длины кавернозных тел (n=77), ингибина В (n=62), антимюллерова гормона (АМГ) (n=61), ЛГ (n=77), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (n=77), общего тестостерона (n=77), эстрадиола ( n=50), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) (n=40), индекса свободного тестостерона ( n=35), пролактина ( n=64), кортизола ( n=52), ДГЭА-С ( n=56), ИФР-1 ( n=57), инсулина ( n=53), ТТГ( n=66), св. Т4 (n=60), а также maxЛГ (n=77), max ЛГ/max ФСГ (n=77) на пробе с гонадолиберином, дельта тестостерона ( n=75) на пробе с хорионическим гонадотропином.
Расчет показателей массы тела, фактического и целевого роста проводился с помощью компьютерной программы KIGS Auxology Calculator 1.0 ("Pfizer", США). Дефицит массы тела диагностировался при SDSИМТ ≤-2 (n=12), нормальная масса тела - 2<SDSИМТ<1 (n=47), избыток массы тела - 1≤SDSИМТ <2 (n=16), ожирение - SDSИМТ >2 (n=14). При этом ожирение I степени - 2<SDS≤2,5 (n=9), II степени - 2,5 <SDS≤3 (n=3), III степени - 3,0<SDSИМТ≤3,9 (n=2). Патологическая задержка роста диагностировалась при SDS роста <-2.
Оценка костного возраста проводилась по методу Greulich-Pyle. Патологическая задержка костного возраста диагностировалась при SDS костного возраста <-2. Отставание по костному возрасту рассчитывалась как хронологический возраст минус костный возраст.
Объем тестикул измеряли методом эховолюметрии на аппаратах EsaoteMyLab70, ToshibaAplio 500 с использованием линейных датчиков с частотой до 18 МГц. Объем тестикул рассчитывался по формуле: 0,523 x длина x ширина x толщина яичка. SDS объема гонад определяли по возрастной диаграмме объема яичек здоровых мальчиков (Joustra и соавт., 2015). Длину кавернозных тел измеряли при помощи линейки.
Концентрацию ингибина В (Ingibin B Gen II Elisa) и АМГ (AMH Gen II Elisa) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе Multiskanoriginal Labsystems. Концентрацию остальных гормонов в сыворотке крови определяли методом иммунохемилюминесценции на автоматических иммунохимических анализаторах: Иммулайт 2000, Аксесс 2, Лиазон, Адвия-кентавр, Элексис 2010. Референсные значения: ингибин В (Таннер 1 >35 пг/мл, Таннер 2 и более > 65 пг/мл), АМГ (Таннер 13,8-159,8 нг/мл, Таннер 2 и более 1,3-14,8 нг/мл), ЛГ (0,8-7,6 мМЕ/мл), ФСГ (0,7-11,1 МЕ/л), общего тестостерона (11-16 лет, 2,25-26,99 нмоль/л), эстрадиол (0-206 пмоль/л), ГСПГ (14,5-89,5 нмоль/л), индекс свободного тестостерона (14,8-94,8%), пролактин (90-450 мМЕ/л), кортизол (138690 нмоль/л), ДГЭА-С (1,4-11,3 мкмоль/л), ИФР-1 (13 лет -64-508, 14 лет - 83-519, 15 лет - 102-520, 16 лет - 119511 нг/мл), инсулин (2,6-24,6 мкЕД/мл), ТТГ (0,4-4,7 мкМЕ/л), св. Т4 (7,9-14,4 пмоль/л).
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием программ статистического анализа Statistica 7.0, SPPS 17, Microsoft Excel 2010. Результаты сравнения количественных показателей, распределение которых согласовалось с нормальным законом, представлялись как средние значения со среднеквадратичным отклонением. Результаты, распределение которых не согласовалось с нормальным законом, представлялись в виде медианы (Ме) с приведением интерквартильного размаха. Взаимосвязь количественных признаков оценивали с помощью корреляционного анализа Спирмена. Для сравнения двух независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Мальчики обеих групп при одинаковых значениях целевого роста отличались по показателям фактического роста. Так, пациенты с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением были значимо выше, чем мальчики с нормальной массой тела (Ме SDS роста -0,6 vs -1,9, р=0,00009), отставание от целевого роста у пациентов с избыточной массой тела/ожирением было значимо меньше (Ме SDS отставания от целевого роста -1,4 vs -2,1, р=0,008), чем у мальчиков с нормальной массой тела (табл. 2).
Патологическая задержка роста в группе пациентов с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением встречалась значимо реже -в 2 (6,6%) из 30 случаев, в отличие от мальчиков с нормальной массой тела - в 22 (46,8%) из 47 случаев, р=0,0004.
При оценке костного возраста выявлено, что у пациентов с конституциональной задержкой полового развития и избыточной массой тела/ожирением костный возраст был значимо больше, чем у мальчиков с нормальной массой тела (Ме SDS костного возраста -1,7 vs -2,9, р=0,0003) и отставание костного возраста от паспортного возраста было менее выражено (1,4 vs 2,5 года, р=0,00009) (табл. 3).
При этом патологическая задержка костного возраста у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением встречалась значимо реже [у 5 (20%) из 25 человек], чем у мальчиков с нормальной массой тела [31 (68,9%) из 45], р=0,0002.
Мальчики с конституциональной задержкой полового развития и избыточной массой тела/ожирением не отличались по объему гонад и длине кавернозных тел от мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и нормальной массой тела (табл. 4).
По результатам гормонального исследования не выявлено различий между пациентами двух групп по содержанию ЛГ, ФСГ, ингибина В, АМГ, эстрадиола, ИФР-1, ТТГ, св.Т4, пролактина, индекса свободного тестостерона. Кроме того, результаты диагностической пробы с гонадолиберином max ЛГ и коэффициент max ЛГ/max ФСГ не отличались в обеих группах. Однако выявлено, что у пациентов с избыточной массой тела/ожирением значимо больше содержание в сыворотке крови ДГЭА-С (Ме 4,4 vs 3,1 мкмоль/л, р=0,05), инсулина (Ме 9,2 vs 4 мкЕД/мл, р=0,00002), но значимо меньше кортизола (Ме 270 vs 397 нмоль/л, р=0,03), ГСПГ (Ме 52,8 vs 93,5 нмоль/л, р=0,00001), базального тестостерона (Ме 1 vs 1,9 нмоль/л, р=0,009). Также по результатам диагностической пробы с хорионическим гонадотропином дельта тестостерона была значимо меньше (Ме 12,7 vs 18,1 нмоль/л, р=0,02), в отличие от мальчиков с нормальной массой тела (табл. 5).
По данным корреляционного анализа в группе пациентов с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением установлена сильная, статистически значимая отрицательная корреляционная связь между SDSИМТ и ГСПГ (r=-0,7, р=0,014) и средняя, но статистически значимая отрицательная корреляционная связь между инсулином и ГСПГ (r=-0,4, p=0,009).
Обсуждение
Целью данного исследования являлось изучение влияния ожирения на половое развитие мальчиков. Предпосылкой к проведению исследования были, во-первых, современные представления о негативном влиянии ожирения на репродуктивную систему взрослых мужчин, во-вторых, рост ожирения в детской популяции, в-третьих, малочисленность и неоднозначность данных современной литературы о влиянии ожирения на старт и дальнейшее прогрессирование полового развития у мальчиков [5, 6]. Так, некоторые авторы указывают на преждевременный старт пубертата, часть исследователей описывают нормальные сроки полового развития, в то время как другие авторы сообщают о задержке полового развития у мальчиков с ожирением [12, 13]. Предполагается, что причина этих противоречий связана с неоднородностью изучаемых популяций, с использованием различных маркеров старта полового развития у мальчиков и пороговых величин определения ожирения. С учетом этих данных в исследование включили мальчиков в возрасте 14,5±0,8 года с конституциональной задержкой полового развития с последующим разделением на группы в зависимости от массы тела. При этом критериями включения являлись несоответствие стадии полового развития хронологическому возрасту, объем гонад <-1SD, пубертатный ответ ЛГ на пробе с гонадолиберином и тестостерона на пробе с хорионическим гонадотропином, отсутствие хронических заболеваний, влияющих на половое развитие. Анализ индекса массы тела показал, что задержка полового развития практически в трети (33,7%) случаев сопровождалась избытком массы тела или ожирением. Установлено, что ожирение при конституциональной задержке полового развития в первую очередь оказывает влияние на антропометрические показатели. Так, при сопоставимых значениях целевого роста, ИФР-1, индекса свободного тестостерона, эстрадиола мальчики с конституциональной задержкой полового развития и избыточной массой тела/ожирением имели в абсолютном большинстве случаев соответствие роста (93,4%) и костного возраста (80%) хронологическому возрасту, в противоположность мальчикам с нормальной массой тела, которые чаще имели патологическую задержку роста (47%) и костного возраста (69%). Полученные данные согласуются с данными зарубежных исследований, проведенных с участием детей препубертатного возраста, по данным которых у мальчиков, страдающих ожирением, отмечены большая скорость роста и ускорение костного возраста по сравнению с мальчиками с нормальной массой тела. Предполагается, что данное отличие обусловлено, с одной стороны, более выраженной адреналовой активностью, с другой стороны -большей концентрацией инсулина в сыворотке крови детей этой группы по сравнению с мальчиками, имеющими нормальную массу тела [5, 14, 15]. В данном исследовании доказано, что у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избытком массы тела/ожирением содержание ДГЭА-С (Ме 4,4 vs 3,1 мкмоль/л, р=0,05) и инсулина (Ме 9,2 vs 4 мкЕД/мл, р=0,00002) в сыворотке крови значимо больше, чем у мальчиков с нормальной массой тела.
Изучено влияние избыточной массы тела/ожирения на репродуктивную систему мальчиков. При оценке андрогенной функции у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением, в отличие от мальчиков с нормальной массой тела, выявлено более низкое содержание базального тестостерона (Ме 1 vs 1,9 нмоль/л, р=0,009), стимулированного хорионическим гонадотропином тестостерона (Ме 12,7 vs 18,1 нмоль/л, р=0,02) и ГСПГ (Ме 52,8 vs 93,5 нмоль/л, р=0,00001) в сыворотке крови, при сопоставимых значениях индекса свободного тестостерона (Ме 3,3 vs 2,4%, р=0,4). Предположительно данное состояние обусловлено инсулин-индуцированным снижением ГСПГ, о чем свидетельствует сильная, статистически значимая отрицательная корреляционная связь между SDSИМТ и ГСПГ (r=-0,7, р=0,014) и средняя, статистически значимая отрицательная корреляционная связь между инсулином и ГСПГ (r=-0,4, р=0,009). При этом низкая концентрация ГСПГ приводит к снижению общего тестостерона при сохранении сопоставимых значений индекса свободного тестостерона. Таким образом, индекс свободного тестостерона у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением является более достоверным показателем андрогенного статуса, в отличие от общего тестостерона. При этом у пациентов с задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением не выявлено повышенной ароматизации тестостерона в эстрадиол, о чем свидетельствует отсутствие значимых различий в содержании эстрадиола в сыворотке крови у пациентов обеих групп. Данное обстоятельство, по-видимому, можно объяснить, во-первых, малочисленностью выборки пациентов, во-вторых, недостаточным количеством субстрата для образования эстрогенов, в-третьих, низкой активностью ароматазы (83,3% мальчиков имели избыточную массу тела и ожирение I степени). Оценка сперматогенной функции у мальчиков с задержкой пубертата не проводилась, учитывая молодой возраст пациентов.
Заключение
В отличие от мальчиков с нормальной массой тела у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением конституциональная задержка полового развития в большинстве случаев характеризуется соответствием показателей роста, костного возраста хронологическому возрасту, что обусловлено относительно более высоким содержанием инсулина и ДГЭА-С в сыворотке крови. У мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением выявлено инсулин-индуцированное снижение ГСПГ, общего тестостерона в сыворотке крови. Полученные данные необходимо учитывать при диагностике и прогнозировании исходов конституциональной задержки полового развития у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М. : Практика, 2014. С. 253-277.
2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М. : Колор Ит Студио, 2002. С. 141-157.
3. Бржезинская Л.Б., Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Окминян Г.Ф. и др. Задержка роста и полового развития у мальчика с целиакией // Пробл. эндокринол. 2017. № 2. С. 103-105.
4. Den Hond E., Schoeters G. Endocrine disrupters and human puberty // Int. J. Androl. 2006. Vol. 29, N 1. Р. 264-271.
5. Burt Solorzano C.M., McCartney C.R. Obesity and the pubertal transition in girls and boys // Hum. Reprod. 2010. Vol. 140, N 3. Р. 399-410.
6. Mihalca R., Fica S. The impact of obesity on the male reproductive axis // J. Med. Life. 2014. Vol. 7, N 2. P. 296-300.
7. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67. Р. 460-464.
8. Banu A., Stephen J.W. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2016. Vol. 8, N 1. Р. 1-12.
9. Xu X., Sun M., Ye J., Luo D. et al. The effect of aromatase on the reproductive function of obese males // Horm. Metab. Res. J. 2017. Vol. 49, N 8. P. 572-579.
10. Sermondade N., Faure C. Obesity and increased risk for oligozoospermia and azoospermia // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. Р. 440-442.