Летальность и смертность среди пациентов с нарушением углеводного обмена и прежде всего с сахарным диабетом типа 2 (СД2) обусловлены прогрессированием макрососудистых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с развитием гипергликемии, дислипидемии, атеросклеротического процесса. Согласно требованию Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), инновационные сахароснижающие препараты должны быть протестированы в длительных крупномасштабных многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях для подтверждения их сердечнососудистой безопасности. Между тем трансляция результатов клинических исследований в диабетологическую практику затрагивает проблему предсуществующих сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2.
СД2 и ранние нарушения углеводного обмена (РНУО) патогенетически обусловлены инсулинорезистентностью, связанной с нарушенным адипокиновым ответом. Показано, что развитие макрососудистых осложнений опосредовано ухудшением качества гликемического контроля (прежде всего прандиального), в том числе повышением вариабельности гликемии при выявлении изолированной постпрандиальной гипергликемии через 1 ч после принятия пищи [1]. СД2 и РНУО ассоциированы с развитием мультифокального атеросклероза, рассматриваемого в качестве прогностического фактора снижения выживаемости в течение первого года после развития сердечно-сосудистого события. Согласно оценке регистра СД и данных о развитии острого инфаркта миокарда (ОИМ), а также выживаемости в течение года после индексного ОИМ, факторами повторного фатального сердечно-сосудистых события являются мультифокальный атеросклероз, снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка <51%, эндотелиальная дисфункция (вазоспазм, уровень эндотелина-1 >0,8 фмоль/л). Установлено, что влияние указанных факторов усугубляется в условиях глюкозо- и липотоксичности [2]. СД2 и РНУО предрасполагают к развитию безболевых форм ишемии миокарда, атипичного или бессимптомного течения ОИМ и выявлению инфарктов неизвестной давности при случайном проведении электрокардиограммы (ЭКГ).
Пациентам с РНУО и СД2 рекомендуется достижение и поддержание более жестких целевых значений параметров липидограммы. Кроме общего холестерина (ОХС), оценивают также уровень холестерина в составе липопротеинов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности, индекс атерогенности (ИА), соотношение аполипопротеинов ApoA1/ApoB. Требования еще более ужесточаются после развития сердечно-сосудистых событий. Гайдлайн AACE/ACE по управлению дислипидемией и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2017) предусматривает стратификацию пациентов на группы с низким, умеренным, средним, высоким, очень высоким и чрезвычайно высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Что касается генетического обследования, оно не является обязательным, за исключением подтверждения случаев семейной гиперхолестеринемии. Придается значение изучению семейного сердечно-сосудистого анамнеза. Так, пациенты без предшествующих сердечно-сосудистых событий, в семьях которых имеются случаи ранних сердечно-сосудистых катастроф среди родственников (мужчины <55 лет, женщины <65 лет), относятся к градации чрезвычайно высокого риска, и им предписывается достижение целевых значений ХС-ЛПНП <50 мг/дл (1,43 ммоль/л), ХС неЛПВП <80 мг/дл (2,08 ммоль/л), ароВ <70 мг/дл [3].
Чрезвычайно актуально устранить модифицируемые факторы риска ухудшения сердечно-сосудистого контроля, к которым относятся гиподинамия, табакокурение, нерациональное питание (гиперхолестериновое, высокоуглеводное). Представляет определенную проблему устранение постпрандиальной гипергликемии при неправильном соблюдении пищевых предписаний религиозного поста (следования высокоуглеводной диете и употребления легкоусвояемых углеводов) [4].
Существуют и кардиальные неметаболические факторы нарушения гемодинамики в коронарных артериях. Так, в популяции распространены малые аномалии развития коронарных артерий, часто сочетающиеся с дистопическим фенотипом. Примером такого доброкачественного феномена является туннельное прохождение коронарных артерий ("мышечные мостики"), как правило, локализованное в дистальном сегменте передней межжелудочковой артерии (ПМЖА). По данным различных статистик (ангиографической, секционной), туннельное расположение коронарных артерий различной протяженности встречается в 5-90% наблюдений. Так, данная патология является основной причиной дисквалификации спортсменов в молодом возрасте, а также внезапной смерти на фоне высокоинтенсивной физической нагрузки [5].
В настоящее время в клинической практике используются различные оценочные шкалы риска развития сердечнососудистых заболеваний (как у пациентов с диабетологическим анамнезом, так и без него). Основными шкалами являются Фрамингемская шкала, шкала MESA, шкала Рейнольдса, SCORE-счет, оценивающие риск развития сердечно-сосудистого событий в последующие 10 лет. Имеют значение пол, возраст, нарушение липидного и углеводного обмена, артериального давления (АД), приверженность табакокурению, уровень ультрачувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), этническая принадлежность. Для каждой градации сердечно- сосудистого риска представлены рекомендации по достижению целевых значений метаболических параметров, адекватной схеме метаболической терапии и образу жизни.
Клинический случай
Пациентка, 50 лет, специалист по правильному питанию, поступила в кардиологический стационар с диагнозом "ИБС. Инфаркт миокарда неизвестной давности", выявленном при ежегодном диспансерном осмотре. Семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям в молодом возрасте не отягощен. Ранее кардиальные жалобы не предъявляла. Ретроспективным эквивалентом ишемической болезни сердца (ИБС) служила одышка, рассматриваемая как некардиальная. Табакокурение (активное и пассивное), употребление алкоголя отрицает. Физическая нагрузка - постоянная, средней интенсивности. Питание - рациональное, сбалансированное. Соблюдает пищевые предписания религиозного православные поста (много- и однодневные). Прием гипотензивных, сахароснижающих препаратов отрицает. Возможный эпизод ОИМ протекал атипично - в виде абдоминальной (гастроинтестинальной) формы на фоне предшествующей безболевой ишемии миокарда.
Данные объективного обследования. Жалобы -на одышку, развивающуюся только при беге или быстром подъеме на 9-й этаж. Состояние - удовлетворительное. АД - 90/60 мм рт.ст. (на обеих руках), частота сердечных сокращений (ЧСС) - 76 в минуту, частота дыхания (ЧД) -18 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Масса тела - 65 кг, рост - 169 см, индекс массы тела (ИМТ) -22,8 кг/м2, окружность талии - 76 см. Данные биоимпедансометрии: общий жир - 32% (норма), висцеральный жир -8 Ед (норма), мышечная масса - 28% (норма). MASS-фенотип по классификации Т.И. Кадуриной.
Данные клинико-лабораторного обследования. Hb -136 г/л, Ht - 39,3, L - 7,2х109/л, Tr - 274х109/л, СОЭ - 22. АЛТ - 57,6 Ед/л, АСТ - 32,4 Ед/л, креатинин - 75 мкмоль/л, CKD-EPI - 80 мл/мин/1,73 м2. Параметры углеводного обмена: HbA1c - 5,2%, гликемия натощак - 5,4 ммоль/л, HOMA-IR -0,86, HOMA-β - 86%. При самоконтроле гликемии отмечает эпизоды постпрандиальной гипергликемии, корректируемые изменением рациона питания. 5 лет назад при проведении перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (ПГТТ-75) была диагностирована изолированная постнагрузочная гипергликемия 11,2 ммоль/л в промежуточной точке теста. Липидный обмен (на фоне высокоуглеводного питания после выхода из многодневного поста): триглицериды (ТГ) - 0,96, ОХС - 5,46, ХС-ЛПВП - 1,74, ХС-ЛПНП 3,28 ммоль/л (ИА=2,1; N<3,5), вчСРБ - 1,3 нг/мл (N<5). Риск развития кардиального события в течение 10 лет составил 1% (Фрамингемская шкала), 3,1% (в сравнении с 1,3% при отсутствии кальциноза; MESA), 1% (шкала Рейнольдса), 4,5% (шкала UCPDS, учитывая длительность РНУО). Тиреотропный гормон (ТТГ) - 3,21 мЕд/мл, mensis - регулярные. Консультирована неврологом: нейропатия не диагностирована.
Данные функционального кардиального обследования. ЭКГ: выявлены отрицательные зубцы Т в V1-V6, QS в V1-V4.
Данные ЭхоКГ: диагностированы снижение ФВ по Симпсону до 45% и гипокинез в области верхушечно-перегородочной зоны левого желудочка.
Ангиографическое обследование. Мультиспиральная компьютерная томография-коронарография выполнена по программе объемного сканирования с ретроспективной ЭКГ-синхронизацией с внутривенным болюсным контрастированием. До введения контраста визуализированы кальцинаты в проекции левой передней нисходящей (ЛПНА) и огибающей артериях (ОА). Кальциевый индекс - 40. Тип кровоснабжения миокарда - сбалансированный. ЛПНА равномерно контрастирована, проксимально сужена на 67% по диаметру за счет циркулярной мягкой бляшки, затем на 95-99%, далее контрастирована, дистально - мышечный мостик. ОА проксимально сужена на 67% по диаметру за счет полуциркулярной кальцинированной бляшки. Правая коронарная артерия (ПКА) проксимально незначимо сужена за счет мягкой циркулярной бляшки ~47%. Участки жировой инфильтрации миокарда левого желудочка не выявлены. Заключение: атеросклероз коронарных артерий: ЛПНА 95-99% стеноз, ПКА со стенозом (47%) и ОА (43%) просвета сосуда. Коронарный кальциевый индекс - 50.
Чрескожное коронарное вмешательство: баллонная дилатация и стентирование ПМЖА; коронарография. На серии коронарограмм в среднем сегменте ПМЖА визуализируется тандемный стеноз 95-80% в месте отхождения крупной диагональной ветви (ДВ), в проксимальном сегменте ОА в месте отхождения крупной ветви тупого края (ВТК) стенозирование на 70%, в устье ВТК - на 60%. В зону стеноза ПМЖА имплантирован стент Resolute Integrity (D - 2,25 мм, L - 8 мм). При контрольной коронарографии отмечено восстановление скорости кровотока по ПМЖА и ветвям; остаточный стеноз ниже устья ДВ и стентированного сегмента -~80%. Учитывая диаметр артерии, принято решение о выполнении баллонной ангиопластики. В зоне стеноза ниже стента установлен баллонный катетер, проведена дилатация (Р - 6 атм, Т - 15"). Контрольная ангиография подтвердила адекватную локализацию стента и полное восстановление просвета артерии.
Послеоперационный период. Назначена классическая двойная антиагрегантная (клопидогрел 75 мг/сут + аспирин 100 мг/сут) и гиполипидемическая терапия (аторвастатин 40 мг/сут с последующим снижением). Целевой уровень ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л. На фоне приема аторвастатина 30 мг/сут: липидограмма натощак: ОХС -2,86 (N<4), ХС-ЛПВП - 1,4 (N>1,2), ХС-ЛПНП - 0,96 (N<1,8), апоВ - 68 мг/дл, ТГ - 1,11 ммоль/л (N<1,77), ИА - 1,04; постпрандиальная через 1 ч: ОХС - 2,81, ХС-ЛПВП - 1,6, ХС-ЛПНП - 0,3, ТГ - 1,97 ммоль/л, ИА - 0,76; гликемия натощак - 5,8 ммоль/л.
Динамика ФВ по Симпсону: 45% (до стентирования) -49% (через 1 нед) - 55% (через 1 мес после стентирования). Результаты холтер-мониторирования ЭКГ и тредмилтеста подтвердили высокую толерантность к физической нагрузке и отрицательный тест на ишемию. Полностью восстановлены нарушенные метаболические процессы и трудоспособность.
Особенности представленного клинического случая, важные для врачей-клиницистов, указывают на необходимость тщательного учета предсуществующей кардиальной патологии у пациентов с СД2 и РНУО. Продемонстрировано, что даже такая доброкачественная патология, как часто встречаемое туннельное расположение коронарных артерий, является триггером сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с глюкозо- и липотоксичностью.
Особенностью случая является невысокий расчетный риск развития фатальных сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет при использовании традиционных международных шкал оценки сердечно-сосудистого риска (зеленая зона шкалы SCORE). Превышение целевых параметров липидограммы на момент развития ОИМ рассматривалось как относительно незначительное и было обусловлено выходом из многодневного поста. Между тем даже высоконормальное значение ХС-ЛПНП у пациентки с мышечным мостиком коронарной артерии оказалось ключевым для развития атеросклеротической бляшки. Так, на фоне нарушенной гемодинамики в сегменте, расположенном проксимальнее углубления коронарной артерии в толщу миокарда, отмечается развитие эндотелиальной дисфункции, кальциноза и последовательное прогрессирование атероскле-ротического процесса. Обращает на себя внимание низкий риск развития сердечно-сосудистых событий согласно всем основным расчетным индексам и предиктивной оценке соотношения ApoB/ApoA1 = 0,47 (<0,6 - низкий риск для женщин). Отмечены относительно невысокий уровень тощаковой холестеринемии и достижение целевых значений основных показателей липидограммы, за исключением высоконормального уровня ХС-ЛПНП.
Обращает на себя внимание развитие мультифокального атеросклероза при нормальных результатах ПГТТ-75 в начальной и постнагрузочной точке через 2 ч. Между тем ранее у пациентки была обнаружена изолированная постнагрузочная гипергликемия в промежуточной точке, а также постпрандиальная гипергликемия через 1 ч (8,4-11,0 ммоль/л) в сочетании с нормальными параметрами липидограммы. При проведении самоконтроля гликемии (более интенсивного в период религиозного поста) и коррекции рациона данный модифицируемый фактор ухудшения качества гликемического контроля был устранен. Отмечено снижение показателя вариабельности гликемии MAGE c 4,9 до 2,3 ммоль/л по данным непрерывного суточного мониторирования гликемии и самоконтроля гликемии. В предшествующий развитию ОИМ период диагноз СД2 и "классические" РНУО (НГН, НТГ) не были верифицированы. HbA1c варьировал в диапазоне 4,6-5,2%, эпизоды гипогликемии не были зафиксированы. Таким образом, развитие изолированной постпрандиальной гипергликемии через 1 ч и высокой вариабельности гликемии (в отсутствие НГН и НТГ) следует рассматривать как вариант РНУО, что предусматривает предъявление более жестких требований к контролю углеводного и липидного обмена. Показано, что изолированная постпрандиальная гипергликемия через 1 ч способствует развитию дислипидемий, характеризующихся высоким проатерогенным потенциалом [6].
Нарушение морфогенеза является междисциплинарной проблемой - с ней сталкивается врач любой специальности. В большинстве случаев эти стигматы являются доброкачественными и остаются незамеченными. Между тем в условиях глюкозо- и липотоксичности кардиальные стороны дисморфогенеза могут привести к развитию фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий вследствие сужения просвета коронарных артерий, склонности к вазоспазму, развития аритмий.
В представленном случае триггером сердечно-сосудистого события стало туннельное расположение сегмента коронарной артерии. Так как в систолу туннельный участок сдавливается и, напротив, расслабляется в диастолу, обусловленное тахикардией укорочение диастолы может привести к ишемии и последующему развитию ИБС, нарушений ритма, острого коронарного синдрома, ОИМ и внезапной сердечной смерти. В сегменте мышечного мостика развивается эндотелиальная дисфункция и происходит перестройка стенки артерии (изменение эндотелиоцитов и обогащение мышечным компонентом). В рассматриваемом клиническом случае было принято решение об отказе от стентирования суженного туннелированного участка и выполнена баллонная ангиопластика (расширение сегмента без постановки стента). Между тем отмечено существенное нарушение гемодинамики проксимальнее углубления в туннель коронарной артерии. Предложены различные механизмы для описания этого явления - ускорение кровотока перед туннельным сужением сосуда или наложение прямого и обратного тока крови [7]. В результате повышенного давления возникает значительное напряжение сдвига, происходит нарушение целостности эндотелия и создаются условия для формирования атеросклеротической бляшки. Между тем стентирование именно этого отрезка характеризуется максимальным процентом реваскуляризации. Пациентке была проведена имплантация стента с лекарственным покрытием, препятствующим рестенозу. Особенностями представляемого случая стало стентирование атеросклеротической бляшки, появившейся в месте отраженной волны, и баллонная дилатация туннельного участка без стентирования.
Развившиеся у пациентки кардиальные события были обусловлены циркулярным сдавлением туннелированной коронарной артерии миокардом, развитием проксимального атеросклероза, а также мультифокального атеросклероза на фоне дислипидемии и постпрандиальной гипергликемии (см. рисунок). Характерен негативный эффект эндотелиальной дисфункции смешанного генеза, вклад в развитие которой вносят изолированная постпрандиальная гипергликемия с высокой вариабельностью гликемии, дислипидемия, нарушение строения коронарных артерий (эластического и мышечно-эластического типа).
Обращает внимание, что проводимая гиполипидемическая терапия препаратами класса статинов характеризовалась тенденцией к повышению у пациентки уровня гликемии натощак (+0,5 ммоль/л), не достигшего однако диагностического критерия "нарушение гликемии натощак", что в перспективе предполагает возможное развитие сочетания классического СД2 и статинового СД. Следует отметить, что в случае низкого расчетного сердечно-сосудистого риска титрация дозы статинов должна проводиться с шагом 1 мес под контролем липидограммы и уровня печеночных ферментов. Между тем препаратом выбора стартовой сахароснижающей терапии является метформин. При выборе комбинированной сахароснижающей терапии следует исключить клинико-инструментальные проявления сердечной недостаточности [9].
Таким образом, данное клиническое наблюдение неклассического ОИМ у пациентки с низким сердечно-сосудистым риском представляет случай сочетания мультифокального атеросклероза, постнагрузочной гипергликемии в промежуточной точке ПГТТ-75 (изолированной постпрандиальной гипергликемии через 1 ч после приема пищи), коронарных стигмат дисморфогенеза. Ангиографическими особенностями стали стентирование атеросклеротической бляшки, образовавшейся в месте отражения волны, и баллонная дилатация туннельного участка без стентирования. Показана важность устранения всех модифицируемых факторов глюкозо- и липотоксичности, в том числе высокоуглеводного питания во время религиозного поста. У пациентов с СД2 и РНУО необходимо учитывать возможность развития атипичных форм ОИМ вне рамок диабетической кардиальной автономной нейропатии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Современная интерпретация глюкозотолерантного теста (диагностический и прогностический подходы) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2012. № 1. С. 44-49.
2. Голиков А.П., Бернс С.А., Стрюк Р.И. и др. Прогностические факторы у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST, сочетающимся с сахарным диабетом 2 типа // Тер.архив. 2017. Т. 89. № 3. С. 65-71.
3. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, Suppl. 2. P. 1-87.
4. Аметов А., Камынина Л. Управление сахарным диабетом типа 2 в период религиозного поста // Врач. 2014. № 7. С. 28-31.
5. Махнырь Е.Ф., Давыдов П.В., Лобов А.Н., Миловская Т.В. Врожденная аномалия коронарного русла - миокардиальный мостик и занятия спортом // Лечебная физкультура и спортивная медицина. 2012. № 6. С. 20-24.
6. Andreozzi F., Mannino G.C., Perticone M. et al. Elevated 1-h post-load plasma glucose levels in subjects with normal glucose tolerance are associated with a pro-atherogenic lipid profile // Atherosclerosis. 2017. Vol. 256. P. 15-20.
7. Lee M.S., Chen C.H. Myocardial bridging: an up-to-date review // J. Invasive Cardiol. 2015. Vol. 27, N 11. P. 521-528.
8. Corban M.T., Hung O.Y., Eshtehardi P. et al. Myocardial bridging: contemporary understanding of pathophysiology with implications for diagnostic and therapeutic strategies // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 22. P. 2346-2355.
9. Галстян Г.Р., Гиляров М.Ю. Сердечная недостаточность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: влияние антидиабетической терапии // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 3. С. 229-236.