Профилактика развития сахарного диабета типа 2

РезюмеНынешняя глобальная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2) является прежде всего следствием избыточной массы тела/ожирения и малоподвижного образа жизни. Предотвращение или изменение прогрессирующей инсулинорезистентности - вот ключ к профилактике развития СД2. Наряду с модификацией образа жизни фармакологические методы лечения (метформин, препараты для снижения массы тела - сибутрамин) снижают риск прогрессирования предиабета в СД2.

Ключевые слова:метформин, сибутрамин, ожирение, предиабет, сахарный диабет

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 14-25.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00050


Нынешняя глобальная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2) является прежде всего следствием избыточной массы тела/ожирения и малоподвиж­ного образа жизни. Ожирение широко распространено даже в странах с развивающейся экономикой [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Эти данные свидетельствуют о том, что 39% взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имели избыточную массу тела и около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением [2]. По данным Международной диабетической федерации, в мире в 2015 г. 415 млн взрослого населения имели СД, еще у 318 млн человек отмечалось нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), что значительно повышает риск развития СД [3]. Переход предиабета в СД проис­ходит со скоростью 5-10% в год [4]. Угроза СД2, его ослож­нений здоровью и качеству жизни пациентов огромна. В декабре 2006 г. на 61-й Генеральной Ассамблее ООН была принята резолюция по СД2. ООН в своем послании признает тот факт, что СД является хроническим инвалидизирующим заболеванием, приводящим к развитию тяжелых осложнений и требующим значительных экономических затрат. Принятие данной резолюции ООН свидетельствует о том, что проблема СД во всех странах мира уже давно переросла рамки сугубо медицинской направленности и стала социально-экономической проблемой глобального характера.

СД является одной из ведущих причин смерти. Высо­кий уровень глюкозы в крови был идентифицирован как 3-й по значимости фактор риска преждевременной смертности во всем мире, после артериальной гипертонии и куре­ния. Приблизительно 5 млн смертей были связаны с СД в 2015 г. - больше, чем от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и ма­лярии [3, 5].

Гиперинсулинемия в этиологии инсулинорезистентности и сахарный диабет типа 2

Хроническое поступление избытка энергии может при­вести к развитию СД2. Еще на этапе нормогликемии и НТГ отмечается компенсаторная гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы на фоне развития инсу­линорезистентности (ИР). Однако с течением времени, когда не удается компенсировать гипергликемию адекватным повышением уровня инсулина [6-8] происходит снижение функций и/или массы β-клеток, что провоцирует начало клинических проявлений СД2 и прогрессирование заболе­вания в результате метаболических нарушений, связанных с нарушением чувствительности периферических тканей к циркулирующему инсулину - в печени, мышечной и жиро­вой тканях [6, 8, 9].

Потеря пульсирующей секреции инсулина - один из самых ранних обнаруживаемых дефектов у лиц, предрас­положенных к развитию СД2 [10-12]. Относительная гипер-инсулинемия усиливает прибавку массы тела, способствует истощению β-клеток или усугубляет десенсибилизацию рецептора инсулина (т.е. ИР), характеризующуюся умень­шением количества и аффинности рецепторов к инсулину и патологией транспортеров глюкозы. ИР способствует сни­жению синтеза гликогена в печени, активизации глюконеогенеза и гликолиза.

Ожирение часто связано с периферической ИР и гипер-инсулинемией. ИР развивается на фоне накопления боль­шого количества липидов в адипоцитах и увеличения их размеров. В исследованиях доказано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы снижается при прогрессировании ожирения. С помощью клэмп-метода также выяв­лена прямая зависимость между степенью развития абдоми­нально-висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР.

В последние годы было доказано, что жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Адипоциты секретируют большое количество цитокинов. Например, фактор некроза опухолей α (ФНОα) нарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT-4) как в адипоцитах, так и в мышечной ткани, а лептин в печени ингибирует действие инсулина и стимулированный инсули­ном транспорт глюкозы.

Липолиз в адипоцитах приводит к избыточному посту­плению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, что нарушает связывание инсулина гепатоцитами и приводит к развитию системной гиперинсулинемии. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью.

Однако трудно концептуально или экспериментально разделить проявления гиперинсулинемии и ИР. Общепринятая парадигма предполагает, что связь между ухудшением усвоения глюкозы, стимулированной инсулином, и секре­цией инсулина означает, что гиперинсулинемия является компенсаторным ответом для предотвращения гиперглике­мии, когда периферические ткани не могут воспринимать избыток глюкозы из-за состояний, вызванных ожирением [13]. Однако хронология ожирения, гиперинсулинемии и ИР не всегда понятна [13]. Характеристики ожирения, такие как токсическое накопление липидов в нежировой ткани и повышенный уровень провоспалительных цитокинов, могут вызывать или усугублять резистентность к инсу­лину, а повышенный уровень глюкозы в крови может сти­мулировать повышенную секрецию инсулина [13]. В то же время клинические и экспериментальные данные свидетель­ствуют о том, что гиперинсулинемия может предшествовать и стимулировать развитие как ожирения, так и ИР или дисгликемии [13].

Учитывая общие патогенетические механизмы, лежащие в основе ожирения и СД2, важно как можно в более ранние сроки выявить начальные проявления метаболических нару­шений и как можно раньше принять меры по коррекции этих дефектов.

Многочисленные исследования убедительно продемон­стрировали, что превентивные стратегии (т.е. изменение образа жизни и различные фармакологические вмеша­тельства) могут отсрочить или предотвратить развитие СД2 у пациентов высокого риска с НТГ [14-30].

Исследования по профилактике сахарного диабета типа 2

Разные меры и подходы, применяемые на различных популяциях, дали почти однозначные доказательства того, что изменение образа жизни и фармакотерапия являются эффективными мерами профилактики развития СД2 у лиц с высокими рисками (см. таблицу) [14-31].

Новаторское исследование Da Qing НТГ и диабета [14] стало первым широкомасштабным профилактическим исследованием для проверки эффективности модифика­ции образа жизни. В исследовании сравнивали эффекты изменения питания, физических упражнений или того и другого с контрольной группой без вмешательств у взрос­лых с НТГ. Через 6 лет заболеваемость СД значительно сни­зилась на 31-46% во всех интервенционных группах. Оце­ночные исследования, включающие 94% исходной когорты, с длительностью наблюдения 20 и 23 года [32] показали стабильное снижение заболеваемости СД на 43%, тяже­лой диабетической ретинопатии - на 47% [32], а к 23-му году - значительное снижение сердечно-сосудистой (41%) и общей (29%) смертности.

В финском исследовании по профилактике диабета (DPS) [15] изучали влияние модификации образа жизни у взрослых мужчин с избыточной массой тела и НТГ. Участ­ники были рандомизированы либо в группу, которая полу­чала постоянное индивидуальное консультирование, направленное на снижение массы тела, диетические измене­ния и увеличение физической активности, либо в контроль­ную группу, получающую общие рекомендации по питанию и упражнениям, но без индивидуального консультирования. Через 4 года риск СД был снижен на 58% в группе вмеша­тельства, а также улучшились все параметры метаболиче­ского синдрома. Долгосрочное наблюдение выявило устой­чивое относительное снижение риска заболеваемости СД на 43% через 7 лет и 38% через 13 лет, тогда как абсолютная разница в рисках между группами продолжала расти даже через 13 лет [32].

Американская программа профилактики диабета (DPP) [16] продемонстрировала, что изменение образа жизни и терапия метформином могут снизить заболеваемость СД у лиц с высоким риском. Взрослые с избыточной массой тела и НТГ были рандомизированы либо в группу интенсивного изменения образа жизни, ориентированного на снижение массы тела и физические нагрузки, терапию метформином либо плацебо. Через 2,8 года в группе модификации образа жизни отмечено снижение заболеваемости СД на 58% (снижение, аналогичное снижению в исследовании DPS), а в группе метформина снижение составило 31% по сравне­нию с плацебо. Исследование 4-й группы DPP с использо­ванием троглитазона тиазолидиндиона (ТЗД) было досрочно прекращено в связи с гепатотоксичностью препарата. После терапии в течение 10,8 мес в группе троглитазона заболева­емость СД была снижена на 75% по сравнению с плацебо. Однако через 3 года после терапии троглитазоном уровень заболеваемости СД был почти идентичен показателю группы плацебо [32]. В последующем исследовании DPP Outcomes показатели заболеваемости СД по-прежнему значительно различались через 10 (34 и 18% для группы изменения образа жизни и метформина по сравнению с плацебо соот­ветственно) и 15 лет (27 и 17% соответственно) после пер­воначальной рандомизации в исследовании DPP [32]. Про­гнозирование эффектов в исследовании DPP в течение всей жизни дало основание полагать, что мероприятия по моди­фикации образа жизни, направленные на снижение массы тела, и терапия метформином задерживают развитие СД на 11 и 3 года соответственно, но также снижают абсолютную заболеваемость СД на 20 и 8% соответственно [32].

2 индийских исследования по профилактике диабета (IDPP-1 и IDPP-2) [17, 18] были сосредоточены на разра­ботке практических методов модификации образа жизни и дали важную информацию о потенциальных вариациях, основанных на этнических характеристиках как в патофи­зиологии СД, так и в ответах на модификацию образа жизни и фармакологические вмешательства. В исследовании IDPP-1 пациенты с НТГ были моложе и стройнее по сравне­нию с пациентами в финском и американском исследованиях [15-17]. Участники были рандомированы на группы про­стого образа жизни с диетическими изменениями и увели­чением физической нагрузки, терапию метформином низкой дозой (500 мг/сут), сочетание модификации образа жизни плюс метформин или отсутствие вмешательства (контроль). Через 3 года риск развития СД снизился на 28,5; 26,4 и 28,2% в группе модификации образа жизни, терапии метформином и группах комбинации соответственно. Оба вмешательства также оказали положительное влияние на холестерин липопротеинов низкой плотности, но не на артериальное давле­ние [32]. В исследовании IDPP-2 [18] изучали, повышает ли добавление пиоглитазона ТЗД эффективность у пациентов с модификацией образа жизни из исследования IDPP-1.

В отличие от 72% снижения риска СД, выявленного на фоне терапии пиоглитазоном в исследовании US ACT NOW [24], пиоглитазон не имел значительного эффекта в популяции IDPP-2.

Поскольку одним из эффектов ТЗД является снижение ИР, была проведена серия исследований этого класса пре­паратов. Исследование TRIPOD ("Троглитазон в профилак­тике диабета") [32] показало, что троглитазон снижает риск развития СД на 55% у латиноамериканских женщин, имею­щих в анамнезе гестационный СД. В исследовании DREAM ("Оценка снижения развития диабета с помощью препара­тов рамиприл и росиглитазон") [32] оценивали профилак­тическую ценность росиглитазона, а в исследовании ACT NOW [32] - пиоглитазона. В исследовании DREAM пациенты с нарушенной гликемией натощак (НГН) или НТГ рандомизированы на группу розиглитазона либо плацебо. Через 3 года приема росиглитазона достоверно снизился риск раз­вития СД более чем на 60% по сравнению с плацебо. Было также показано, что рослиглитазон увеличивает вероят­ность возврата к нормальной толерантности к глюкозе [32]. В исследовании ACT NOW терапия пиоглитазоном в течение 2,4 лет привела к 72% снижение риска СД по сравнению с плацебо. Кроме того, исследование CANOE (канадское исследование по оценке нормогликемии) [32] выявило, что комбинированная терапия розиглитазоном и метформином уменьшала относительный риск СД на 66% в течение 3,9 лет терапии.

Дополнительные профилактические исследования были проведены с другими классами сахароснижающих пре­паратов.

Международное исследование STOP-NIDDM (исследова­ние по предотвращению инсулинозависимого сахарного диа­бета) [32] и японское исследование 2009 г. [32] оценивали профилактическое действие ингибиторов а-глюкозидазы у лиц с НТГ. В исследовании STOP-NIDDM участники, полу­чавшие 100 мг акарбозы 3 раза в день в течение 3 лет, про­демонстрировали снижение относительного риска развития СД на 25% по сравнению с плацебо. В японском исследова­нии у пациентов, получавших 0,2 мг воглибозы 3 раза в день в течение 4 лет, относительный риск СД снизился на 40% по сравнению с плацебо [27].

Международное исследование SCALE [31] оценивало влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1) лираглутида на массу тела и кардиометаболические факторы риска у взрослых с ожирением без СД. Терапия лираглутидом привела к снижению массы тела, уровня гликированного гемоглобина и гликемии натощак. ИР и β-клеточная функция также улучшались при терапии лираглутидом. Распространенность предиабета на 56-й не­деле исследования была значительно ниже в группе лира-глутида, развитие СД2 отмечено у меньшего числа пациентов, получавших лираглутид, чем при использовании плацебо (4 против 14 случаев).

В совокупности проведенные исследования убедительно доказывают, что изменение образа жизни, сфокусированное на здоровом питании и физической активности, а также раз­личные фармакологические методы лечения способствуют профилактике развития СД2.

Принципы управления предиабетом и ожирением

Предиабет (НГН и НТГ) и клинически установленный СД2 характеризуются ИР и β-клеточной дисфункцией. Соответ­ственно, общие принципы управления СД и предиабетом аналогичны [33].

Модификация образа жизни остается краеугольным камнем для лиц с ожирением, предиабетом или СД2. Было показано, что фармакологическая терапия, содействующая снижению массы тела (например, сибутрамин) и снижаю­щая ИР (например, метформин), эффективно замедляет или предотвращает развитие предиабета в СД2.

Расширение возможностей фармакотерапии в профилактике сахарного диабета типа 2

Однако долгосрочное соблюдение здорового образа жизни может быть затруднительно для пациентов. [32, 33]. По этим причинам превентивная фармакотерапия была предложена в качестве дополнения к модификации образа жизни.

Терапия сибутрамином

Сибутрамин - препарат для лечения ожирения с цен­тральным механизмом действия, влияющим на аппетит за счет быстрого достижения чувства насыщения и его пролонгации, снижающим количество потребляемой пищи и увеличиваю­щим расход энергии при усилении термогенеза, что достига­ется вследствие селективного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели [34]. Для подтверждения эффективности препарата были прове­дены многочисленные клинические исследования.

Исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event) [35] было первым проспективным исследованием по изучению связи между снижением массы тела при долгосрочной фармакотерапии ожирения сибутрамином и сердечно-сосудистыми исхо­дами (сердечно-сосудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). По результатам данного исследования в группе сибутрамина отмечен более высокий риск разви­тия сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, однако повышение риска наблюдалось у лиц, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе являющиеся противопоказанием к применению пре­парата. Критерием включения в исследование был высокий риск ССЗ (уже верифицированные ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических артерий, перенесен­ный инсульт или СД), треть пациентов была старше 65 лет, терапия проводилась длительно, независимо от динамики массы тела, отмеченной через 3 мес от старта лечения, более того, общая продолжительность терапии 5-кратно превы­шала допустимую [43]. При этом между группами лечения (основной и плацебо) не отмечено разницы в риске смерти от ССЗ или смерти от других причин. Таким образом, риск возникновения нежелательных явлений увеличивается у пожилых пациентов с различными ССЗ, но даже у них дли­тельное применение сибутрамина не увеличивает смерт­ность от ССЗ. Исследование доказало наличие риска для пациентов с предшествующими ССЗ, но не позволило выде­лить из популяции пациентов с ожирением тех, для которых безопасна терапия сибутрамином. В этой связи значимость исследования SCOUT для общей популяции пациентов с али­ментарным ожирением неоднозначна, что подтверждается данными пересмотра его результатов в 2012 г. и результа­тами последующих исследований [44, 45].

В 2015 г. были опубликованы результаты крупного когортного исследования, посвященного лечению ожирения в амбулаторной клинической практике в Великобритании. Были проанализированы истории болезни пациентов, полу­чавших препараты для лечения ожирения: 23 927 пациентов принимали сибутрамин и 77 047 - орлистат. На фоне терапии сибутрамином даже у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями не отмечено статистически значимого увеличения частоты инфаркта мио­карда и инсультов. Показатели общей смертности в группе пациентов, получавших сибутрамин, и в группе пациентов, получавших орлистат, не отличались [45]. Авторы делают вывод о том, что запрет на использование сибутрамина у пациентов без противопоказаний не обоснован.

В 2011-2012 гг. на территории РФ было проведено круп­номасштабное наблюдательное исследование ВЕСНА [36] среди пациентов с ожирением и избыточной массой тела, в рамках которого проводили мониторинг эффективности и безопасности применения препарата редуксин [сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)] в дозировке 10 и 15 мг в течение 6 мес. В исследовании приняли участие свыше 34 000 пациентов от 18 до 65 лет. ВЕСНА показала высокую эффективность и безопасность применения редуксина: диагноз ожирения был снят у 44% пациентов, столько же достигли целевого снижения массы тела на 10-14% от исходной, а 11,6% наблюдаемых пациентов достигли идеаль­ной массы тела. Среди пациентов с исходно имеющимся СД2 и другими нарушениями углеводного обмена было отмечено снижение показателей глюкозы на 7%. Кроме того, выявлено значимое улучшение показателей липидного профиля: уве­личение уровня липопротеидов высокой плотности на 14%, снижение уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности на 14%, а также общего холестерина на 13%. Таким образом, прием препарата способствовал лучшему контролю гликемии и достижению компенсации нарушений углеводного обмена, а уменьшение атерогенных фракций холестерина -снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у соответствующей категории больных. При динамическом мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы зарегистрирована взаимосвязь между динамикой массы тела и показателями артериального давления и пульса: на фоне уменьшения массы тела снижение систолического артери­ального давления (САД) составило 3,78 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) - 2,75 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений - в среднем 3 удара в минуту. При этом нежелательные явления наблюдались лишь у 2,8% паци­ентов (921 человек), а серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано [6].

Продолжением программы ВЕСНА стала проводимая с 2012 по 2015 г. Всероссийская наблюдательная неинтер­венционная программа "ПримаВера" [37]. В исследование было включено 98 774 пациентов. Большинство пациентов (59,3%) принимали препарат на протяжении 6 мес, у значи­тельной части пациентов (37,7%) курс терапии был увеличен до 12 мес. Динамика антропометрических показателей сви­детельствует о высокой эффективности используемого пре­парата. За время проведения программы у 14,1% пациентов масса тела достигла нормальных значений, у 49,8% был снят диагноз "ожирение", у 23,5% удалось снизить выраженность ожирения, у 12,6% пациентов устранено морбидное ожире­ние, ассоциированное с развитием серьезных осложнений. 83% участников программы достигли клинически значи­мого снижения массы тела на >10%. Еще одним параметром контроля рисков терапии является обратный набор массы тела, т.е. ее увеличение на 3 кг от ранее достигнутого сни­жения массы тела. Среди пациентов, ответивших на терапию (по оценке на 3-й месяц лечения), обратный набор массы тела зарегистрирован лишь в 0,41% случаев.

На фоне терапии редуксином не наблюдалось значимого изменения уровня частоты сердечных сокращений. В тече­ние 12 мес терапии наблюдалось снижение САД и ДАД соот­ветственно на 2,36 и 2,09 мм рт.ст. [37, 38].

В целом можно утверждать, что терапия редуксином не только эффективна и безопасна, она способствует улучше­нию качества жизни пациентов.

Терапия метформином

Метформин с доказанной эффективностью, долгосроч­ной безопасностью [39] и экономической эффективно­стью является препаратом первой линии лечения СД2 [40], а также единственным препаратом, рекомендованным для профилактики развития СД2 [41].

Предотвращение или замедление прогрессирования ИР и/или β-клеточной дисфункции, связанной с дисгликемией, - вот ключ к предотвращению или замедлению пере­хода предиабета в клинический СД2.

Доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи. Плейотропные эффекты метформина связаны с активацией АМФ-активируемой протеинкиназы. Метформин действует главным образом за счет усиления действия инсулина в печени, снижая продукцию глюкозы в ней [42]. Улучшения действия инсулина в скелетных мышцах также способствуют терапевтическим действиям метформина, что в основном приводит к увеличению ути­лизации глюкозы [33]. Вместе эти действия снижают уро­вень глюкозы в крови в условиях гипергликемии с низ­ким риском развития гипогликемии [33]. Увеличение анаэробного метаболизма в стенке кишечника также, веро­ятно, является клинически значимым сахароснижающим механизмом действия метформина [33]. В исследовании A. Maida и соавт. показано, что метформин увеличивает цир­кулирующие уровни ГПП-1, увеличивая секрецию самого ГПП-1 и/или уменьшая активность дипептидилпептидазы-4 [33]. Метформин также индуцирует регуляцию экспрессии рецепторов ГПП-1 на поверхности β-клеток поджелудочной железы с участием рецептора - активатора пролиферации пероксисом α (PPARa) [33]. Также С. Kappe и соавт. проде­монстрировали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках in vitro [33]. Поскольку ГПП-1 усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина из поджелудочной железы, этот механизм может обеспе­чить умеренную поддержку функции β-клетки [33]. Метформин снижает концентрацию лептина в плазме крови. Эффекты метформина на липидный обмен заключается в снижении триглицеридов, липопротеинов низкой плот­ности, СЖК, повышении липопротеинов высокой плотно­сти, торможении липолиза в жировых и мышечных клетках. Также рассматриваются эффекты метформина на микробиом кишечника [33]. В исследовании у мышей под влиянием метформина увеличивалось содержание A. muciniphila, значи­тельно изменились разнообразие и состав кишечной микробиоты, и эти изменения коррелировали с метаболическими маркерами [50].

Метформин также оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза, эндотелиальную функцию и атерогенез [33]. Исследования убедительно показали, что метформин уменьшает неблагоприятное влияние окислитель­ного стресса путем либо непосредственного захвата сво­бодных радикалов, либо опосредованного уменьшения их содержания за счет ингибирования внутриклеточного супер­оксидного радикала основным источником которого явля­ется окисление никотинамидадениндинуклеотидфосфата оксидазой [49]. Метформин снижает уровни ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда, концен­трации фибриногена, увеличивает концентрации активатора плазминогена и фибринолитическую активность.

В британском проспективном исследовании диабета (UKPDS) метформин был первым сахароснижающим препа­ратом, который показал улучшение сердечно-сосудистого прогноза [33]. В данном исследовании метформин сни­жал смертность, связанную с СД, на 42% и общую смерт­ность на 36%. Полученные результаты, возможно, связаны с влиянием метформина на ишемическое прекондиционирование, снижение апоптоза кардиомиоцитов во время ишемии, адаптацию метаболизма кардиомиоцитов при ишемии, что приводит к профилактике развития сердечной недостаточности [49].

В исследованиях показано, что комбинация метформина с другими лекарственными средствами, в частности с сибутрамином, может существенно расширить возможно­сти достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена и использоваться для предотвращения развития СД2 и его осложнений. Так, в плацебо-контролируемом проспек­тивном рандомизированном многоцентровом исследовании McNulty и соавт. (2003), посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n=195) с использованием сибутрамина (15-20 мг/сут) и метформина, было достоверно дока­зано преимущество такой комбинированной терапии. При этом снижение массы тела в группе пациентов, которые при­нимали метформин 1250 мг/сут + сибутрамин 15-20 мг/сут, составляло до 8,0±0,9 кг по сравнению с монотерапией мет­формином 1250 мг/сут - 0,2±0,5 кг <0,001) [46]. По данным R. Sari (2010), возможный эффект применения комбинации метформина с сибутрамином по сравнению с использова­нием только сибутрамина может проявляться в снижении массы тела, уменьшении резистентности к инсулину, а также в нормализации уровней лептина и С-реактивного белка у тучных лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. В этом аспекте исследователи сравнивали эффекты 12-месячного приема комбинации сибутрамина и метформина с использо­ванием только сибутрамина в отношении вышеприведенных показателей у женщин с ожирением. В рандомизированном исследовании был показан более выраженный эффект при­менения комбинации препаратов: среднее снижение массы тела в группах сибутрамина и комбинации сибутрамин плюс метформин составляли 5,3±4,0% <0,001) и 6,8±3,9% <0,001) через 3 мес и 10,5±4,4% <0,001) и 15,7±4,6% =0,007) через 12 мес соответственно. Значение HOMA-IR, уровни лептина и С-реактивного белка также снизились как в группе сибутрамина, так и группе комбинации через 3 и 12 мес [47]. В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий рациональную комбинацию сибутрамина и метформина в одной упаковке -Редуксин® Мет (ЛП 002403). В исследовании И.Г. Шувало­вой и И.В. Гребневой применение препарата Редуксин® Мет в течение 6 мес у пациентов с СД2 в дебюте заболевания сопровождалось снижением массы тела (-4,94 кг в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению с +0,45 кг в группе метформина). В исследовании отмечено улучше­ние показателей углеводного обмена: продемонстрировано достоверное снижение показателей уровня гликемии нато­щак (снижение на 1,9 ммоль/л в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 1,05 ммоль/л в группе метформина, p<0,001), постпрандиальной гли­кемии (снижение на 2,35 ммоль/л в группе терапии пре­паратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,71 ммоль/л в группе метформина (p<0,001), уровня HbA1c (снижение на 1,15% в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,25% в группе метформина). При проведении сравнительного анализа липидного спектра в исследуемых группах в зависимости от проводимой терапии отмечено статистически достовер­ное снижение всех атерогенных фракций липопротеинов в группе комбинированной терапии препаратом Редуксин® Мет. Авторами было показано, что длительный оптималь­ный метаболический контроль СД2 достигается при стартовой терапии с применением препарата Редуксин® Мет, что является важной частью в лечении данного типа диабета, в профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания [48].

Редуксин® Мет показан для снижения массы тела у паци­ентов с индексом массы тела >27 кг/м2 в сочетании с СД2 и дислипидемией, а также у пациентов с индексом массы тела более 30 кг/м2 и предиабетом и дополнительными факторами риска развития СД2, у которых изменение образа жизни не позволило достичь оптимального гликемического контроля.

Таким образом, схему выбора рациональной терапии у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена можно представить следующим образом (см. рисунок).

Учитывая вышеизложенное, совместная терапия препа­ратом сибутрамин + МКЦ и препаратом метформин (Редуксин® Мет), воздействуя на разные механизмы, может повы­сить эффективность терапии посредством синергических действий, а совместно с модификацией образа жизни может предотвратить или отсрочить начало СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Popkin B.M., Adair L.S., Ng S.W. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries // Nutr. Rev. 2012. Vol. 70, N 1. P. 3-21.

2. WHO obesity and overweight fact sheet, update in October 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. URL: www.diabetesatlas.org. (date of access December 31, 2015)

4. Gerstein H.C., Santaguida P., Raina P., Morrison K.M. et al. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia: a systematic overview and meta-analysis of prospective studies // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 78, N 3. P. 305-312.

5. World Health Organization Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. Geneva : World Health Organization, 2009.

6. Nolan C.J., Ruderman N.B., Prentki M. Intensive insulin for type 2 diabetes: the risk of causing harm // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 9-10.

7. Mehran A.E., Templeman N.M., Brigidi G.S., Lim G.E. et al. Hyperinsulinemia drives diet-induced obesity independently of brain insulin production // Cell Metab. 2012. Vol. 16. P. 723-737.

8. Melloul D., Marshak S., Cerasi E. Regulation of insulin gene transcription // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 309-326.

9. Hay C.W., Docherty K. Comparative analysis of insulin gene promoters: implications for diabetes research // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 3201-3213.

10. Lim G.E., Albrecht T., Piske M., Sarai K. et al. Zeta coordinates adipogenesis of visceral fat // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. P. 7671.

11. Prentki M., Nolan C.J. Islet beta cell failure in type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 1802-1812.

12. Meur G., Qian Q., da Silva Xavier G., Pullen T.J. et al. Nucleocytosolic shuttling of FoxO1 directly regulates mouse Ins2 but not Ins1 gene expression in pancreatic beta cells (MIN6) // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. P. 13 647-13 656.

13. Templeman N.M., Skovso S., Page M.M., Lim G.E. et al. A causal role for hyperinsulinemia in obesity // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232. P. R173-R183.

14. Pan X.R., Li G.W., Hu Y.H. et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study // Diabetes Care. 1997. Vol. 20. P. 537-544.

15. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 1343-1350.

16. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

17. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S., Mukesh B. et al. Indian Diabetes Prevention Programme. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevention type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1) // Diabetologia. 2006. Vol. 49. P. 289-297.

18. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S. et al. Pioglitazone does not enhance the effectiveness of lifestyle modification in preventing conversion of impaired glucose tolerance to diabetes in Asian Indians: results of the Indian Diabetes Prevention Programme-2 (IDPP-2) //Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 1019-1026.

19. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C. et al.; ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance //N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 1104-1115.

20. Saito T., Watanabe M., Nishida J. et al.; Zensharen Study for Prevention of Lifestyle Diseases Group. Lifestyle modification and prevention of type 2 diabetes in overweight Japanese with impaired fasting glucose levels: a randomized controlled trial // Arch. Intern. Med. 2011. Vol. 171. P. 1352-1360.

21. Kosaka K., Noda M., Kuzuya T. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. Vol. 67. P. 152-162.

22. Buchanan T.A., Xiang A.H., Peters R.K. et al. Preservation of pancreatic β-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2796-2803.

23. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J. et al.; DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1096-1105.

24. Zinman B., Harris S.B., Neuman J. et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 103-111.

25. Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367. P. 319-328.

26. Chiasson J.-L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M. et al.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 2072-2077.

27. Kawamori R., Tajima N., Iwamoto Y., Kashiwagi A. et al.; Voglibose Ph-3 Study Group. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1607-1614.

28. Holman R.R., North B.V., Tunbridge F.K. Possible prevention of type 2 diabetes with acarbose or metformin // Diabetes. 2000. Vol. 49, suppl. 1. P. A111.

29. Holman R.R., Haffner S.M., McMurray J.J. et al.; NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 1463-1476.

30. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 155-161.

31. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K. et al.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 11-22.

32. Cefalu W.T., Buse J.B., Tuomilehto J., Fleming G.A. et al. Update and Next Steps for Real-World Translation of Interventions for Type 2 Diabetes Prevention: Reflections From a Diabetes Care Editors' Expert Forum // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 7. P. 1186-1201.

33. Hostalek U., Gwilt M., Hildemann S. Therapeutic use of metformin in prediabetes and diabetes prevention // Drugs. 2015. Vol. 75, N 10. P. 1071-1094.

34. Hansen D.L., Toubro S., Stock M.J., Macdonald I.A. et al. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. Vol. 23, N 10. P. 1016-1024.

35. Scheen A. Sibutramine on cardiovascular outcome // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S114-S119.

36. Аметов А.С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное ле­чение ожирения -путь борьбы с эпидемией Diabetes mellipidus // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. Спецвыпуск. 2013. С. 7-11.

37. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управ­ления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы "ПримаВера" // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 1. С. 36-44.

38. Пигарова Е.А. Эффект сибутрамина на сердечно-сосудистые риски в реальной клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 2. С. 59-60.

39. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Prevention Program Research Group // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 4. P. 731-737.

40. The 10-year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/ DPPOS. Diabetes Prevention Program Research Group // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 4. P. 723-730.

41. Patient-Centered Outcomes Research Institute. Future Research Prioritization: Comparative Effectiveness of Strategies for Diabetes Prevention and Prediabetes [Internet], July 2015. URL: http://www.pcori.org/sites/default/files/PCORI-Assessment-Options-AP-Meeting-Topic-1-Brief-CER-Prevention-Pre-Diabetes-07-09-10-2015.pdf. (date of access November 6, 2015)

42. Natali A., Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review // Diabetologia. 2006. Vol. 49, N 3. P. 434-441.

43. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W. et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, N 10. P. 905-917. doi: 10.1056/NEJMoa1003114.

44. Caterson I.D., Finer N., Coutinho W. et al. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, N 6. P. 523-530.

45. Hayes J.F., Bhaskaran K., Batterham R. et al. The effect of sibutramine prescribing in routine clinical practice on cardiovascular outcomes: a cohort study in the United Kingdom // Int. J. Obes. (Lond.). 2015. Vol. 39, N 9. P. 1359-1364.

46. McNulty S., Ehud U., Williams G. A Randomized Trial of Sibutramine in the Management of Obese Type 2 Diabetic Patients Treated With Metformin for the Multicentre Sibutramine Study Group. Sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 125-113.

47. Sari R., Esin Eray, Ozdem S. et al. Comparison of the effects of sibutramine versus sibutramine plus metformin in obese women // Clin. Exp. Med. 2010. Vol. 10. P. 179-184.

48. Шувалова И.Г., Гребнева И.В. Оптимизация лечения сахарного диабета типа 2 в дебюте заболевания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4 (13). С. 76-81.

49. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. 3-е изд., перераб. и доп. Проблемы и решения : учебное пос. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. С. 202-257.

50. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. Т. 8. С. 255-292.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»