Нынешняя глобальная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2) является прежде всего следствием избыточной массы тела/ожирения и малоподвижного образа жизни. Ожирение широко распространено даже в странах с развивающейся экономикой [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Эти данные свидетельствуют о том, что 39% взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имели избыточную массу тела и около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением [2]. По данным Международной диабетической федерации, в мире в 2015 г. 415 млн взрослого населения имели СД, еще у 318 млн человек отмечалось нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), что значительно повышает риск развития СД [3]. Переход предиабета в СД происходит со скоростью 5-10% в год [4]. Угроза СД2, его осложнений здоровью и качеству жизни пациентов огромна. В декабре 2006 г. на 61-й Генеральной Ассамблее ООН была принята резолюция по СД2. ООН в своем послании признает тот факт, что СД является хроническим инвалидизирующим заболеванием, приводящим к развитию тяжелых осложнений и требующим значительных экономических затрат. Принятие данной резолюции ООН свидетельствует о том, что проблема СД во всех странах мира уже давно переросла рамки сугубо медицинской направленности и стала социально-экономической проблемой глобального характера.
СД является одной из ведущих причин смерти. Высокий уровень глюкозы в крови был идентифицирован как 3-й по значимости фактор риска преждевременной смертности во всем мире, после артериальной гипертонии и курения. Приблизительно 5 млн смертей были связаны с СД в 2015 г. - больше, чем от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии [3, 5].
Гиперинсулинемия в этиологии инсулинорезистентности и сахарный диабет типа 2
Хроническое поступление избытка энергии может привести к развитию СД2. Еще на этапе нормогликемии и НТГ отмечается компенсаторная гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности (ИР). Однако с течением времени, когда не удается компенсировать гипергликемию адекватным повышением уровня инсулина [6-8] происходит снижение функций и/или массы β-клеток, что провоцирует начало клинических проявлений СД2 и прогрессирование заболевания в результате метаболических нарушений, связанных с нарушением чувствительности периферических тканей к циркулирующему инсулину - в печени, мышечной и жировой тканях [6, 8, 9].
Потеря пульсирующей секреции инсулина - один из самых ранних обнаруживаемых дефектов у лиц, предрасположенных к развитию СД2 [10-12]. Относительная гипер-инсулинемия усиливает прибавку массы тела, способствует истощению β-клеток или усугубляет десенсибилизацию рецептора инсулина (т.е. ИР), характеризующуюся уменьшением количества и аффинности рецепторов к инсулину и патологией транспортеров глюкозы. ИР способствует снижению синтеза гликогена в печени, активизации глюконеогенеза и гликолиза.
Ожирение часто связано с периферической ИР и гипер-инсулинемией. ИР развивается на фоне накопления большого количества липидов в адипоцитах и увеличения их размеров. В исследованиях доказано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы снижается при прогрессировании ожирения. С помощью клэмп-метода также выявлена прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР.
В последние годы было доказано, что жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину. Адипоциты секретируют большое количество цитокинов. Например, фактор некроза опухолей α (ФНОα) нарушает взаимодействие инсулина с рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT-4) как в адипоцитах, так и в мышечной ткани, а лептин в печени ингибирует действие инсулина и стимулированный инсулином транспорт глюкозы.
Липолиз в адипоцитах приводит к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, что нарушает связывание инсулина гепатоцитами и приводит к развитию системной гиперинсулинемии. Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью.
Однако трудно концептуально или экспериментально разделить проявления гиперинсулинемии и ИР. Общепринятая парадигма предполагает, что связь между ухудшением усвоения глюкозы, стимулированной инсулином, и секрецией инсулина означает, что гиперинсулинемия является компенсаторным ответом для предотвращения гипергликемии, когда периферические ткани не могут воспринимать избыток глюкозы из-за состояний, вызванных ожирением [13]. Однако хронология ожирения, гиперинсулинемии и ИР не всегда понятна [13]. Характеристики ожирения, такие как токсическое накопление липидов в нежировой ткани и повышенный уровень провоспалительных цитокинов, могут вызывать или усугублять резистентность к инсулину, а повышенный уровень глюкозы в крови может стимулировать повышенную секрецию инсулина [13]. В то же время клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гиперинсулинемия может предшествовать и стимулировать развитие как ожирения, так и ИР или дисгликемии [13].
Учитывая общие патогенетические механизмы, лежащие в основе ожирения и СД2, важно как можно в более ранние сроки выявить начальные проявления метаболических нарушений и как можно раньше принять меры по коррекции этих дефектов.
Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали, что превентивные стратегии (т.е. изменение образа жизни и различные фармакологические вмешательства) могут отсрочить или предотвратить развитие СД2 у пациентов высокого риска с НТГ [14-30].
Исследования по профилактике сахарного диабета типа 2
Разные меры и подходы, применяемые на различных популяциях, дали почти однозначные доказательства того, что изменение образа жизни и фармакотерапия являются эффективными мерами профилактики развития СД2 у лиц с высокими рисками (см. таблицу) [14-31].
Новаторское исследование Da Qing НТГ и диабета [14] стало первым широкомасштабным профилактическим исследованием для проверки эффективности модификации образа жизни. В исследовании сравнивали эффекты изменения питания, физических упражнений или того и другого с контрольной группой без вмешательств у взрослых с НТГ. Через 6 лет заболеваемость СД значительно снизилась на 31-46% во всех интервенционных группах. Оценочные исследования, включающие 94% исходной когорты, с длительностью наблюдения 20 и 23 года [32] показали стабильное снижение заболеваемости СД на 43%, тяжелой диабетической ретинопатии - на 47% [32], а к 23-му году - значительное снижение сердечно-сосудистой (41%) и общей (29%) смертности.
В финском исследовании по профилактике диабета (DPS) [15] изучали влияние модификации образа жизни у взрослых мужчин с избыточной массой тела и НТГ. Участники были рандомизированы либо в группу, которая получала постоянное индивидуальное консультирование, направленное на снижение массы тела, диетические изменения и увеличение физической активности, либо в контрольную группу, получающую общие рекомендации по питанию и упражнениям, но без индивидуального консультирования. Через 4 года риск СД был снижен на 58% в группе вмешательства, а также улучшились все параметры метаболического синдрома. Долгосрочное наблюдение выявило устойчивое относительное снижение риска заболеваемости СД на 43% через 7 лет и 38% через 13 лет, тогда как абсолютная разница в рисках между группами продолжала расти даже через 13 лет [32].
Американская программа профилактики диабета (DPP) [16] продемонстрировала, что изменение образа жизни и терапия метформином могут снизить заболеваемость СД у лиц с высоким риском. Взрослые с избыточной массой тела и НТГ были рандомизированы либо в группу интенсивного изменения образа жизни, ориентированного на снижение массы тела и физические нагрузки, терапию метформином либо плацебо. Через 2,8 года в группе модификации образа жизни отмечено снижение заболеваемости СД на 58% (снижение, аналогичное снижению в исследовании DPS), а в группе метформина снижение составило 31% по сравнению с плацебо. Исследование 4-й группы DPP с использованием троглитазона тиазолидиндиона (ТЗД) было досрочно прекращено в связи с гепатотоксичностью препарата. После терапии в течение 10,8 мес в группе троглитазона заболеваемость СД была снижена на 75% по сравнению с плацебо. Однако через 3 года после терапии троглитазоном уровень заболеваемости СД был почти идентичен показателю группы плацебо [32]. В последующем исследовании DPP Outcomes показатели заболеваемости СД по-прежнему значительно различались через 10 (34 и 18% для группы изменения образа жизни и метформина по сравнению с плацебо соответственно) и 15 лет (27 и 17% соответственно) после первоначальной рандомизации в исследовании DPP [32]. Прогнозирование эффектов в исследовании DPP в течение всей жизни дало основание полагать, что мероприятия по модификации образа жизни, направленные на снижение массы тела, и терапия метформином задерживают развитие СД на 11 и 3 года соответственно, но также снижают абсолютную заболеваемость СД на 20 и 8% соответственно [32].
2 индийских исследования по профилактике диабета (IDPP-1 и IDPP-2) [17, 18] были сосредоточены на разработке практических методов модификации образа жизни и дали важную информацию о потенциальных вариациях, основанных на этнических характеристиках как в патофизиологии СД, так и в ответах на модификацию образа жизни и фармакологические вмешательства. В исследовании IDPP-1 пациенты с НТГ были моложе и стройнее по сравнению с пациентами в финском и американском исследованиях [15-17]. Участники были рандомированы на группы простого образа жизни с диетическими изменениями и увеличением физической нагрузки, терапию метформином низкой дозой (500 мг/сут), сочетание модификации образа жизни плюс метформин или отсутствие вмешательства (контроль). Через 3 года риск развития СД снизился на 28,5; 26,4 и 28,2% в группе модификации образа жизни, терапии метформином и группах комбинации соответственно. Оба вмешательства также оказали положительное влияние на холестерин липопротеинов низкой плотности, но не на артериальное давление [32]. В исследовании IDPP-2 [18] изучали, повышает ли добавление пиоглитазона ТЗД эффективность у пациентов с модификацией образа жизни из исследования IDPP-1.
В отличие от 72% снижения риска СД, выявленного на фоне терапии пиоглитазоном в исследовании US ACT NOW [24], пиоглитазон не имел значительного эффекта в популяции IDPP-2.
Поскольку одним из эффектов ТЗД является снижение ИР, была проведена серия исследований этого класса препаратов. Исследование TRIPOD ("Троглитазон в профилактике диабета") [32] показало, что троглитазон снижает риск развития СД на 55% у латиноамериканских женщин, имеющих в анамнезе гестационный СД. В исследовании DREAM ("Оценка снижения развития диабета с помощью препаратов рамиприл и росиглитазон") [32] оценивали профилактическую ценность росиглитазона, а в исследовании ACT NOW [32] - пиоглитазона. В исследовании DREAM пациенты с нарушенной гликемией натощак (НГН) или НТГ рандомизированы на группу розиглитазона либо плацебо. Через 3 года приема росиглитазона достоверно снизился риск развития СД более чем на 60% по сравнению с плацебо. Было также показано, что рослиглитазон увеличивает вероятность возврата к нормальной толерантности к глюкозе [32]. В исследовании ACT NOW терапия пиоглитазоном в течение 2,4 лет привела к 72% снижение риска СД по сравнению с плацебо. Кроме того, исследование CANOE (канадское исследование по оценке нормогликемии) [32] выявило, что комбинированная терапия розиглитазоном и метформином уменьшала относительный риск СД на 66% в течение 3,9 лет терапии.
Дополнительные профилактические исследования были проведены с другими классами сахароснижающих препаратов.
Международное исследование STOP-NIDDM (исследование по предотвращению инсулинозависимого сахарного диабета) [32] и японское исследование 2009 г. [32] оценивали профилактическое действие ингибиторов а-глюкозидазы у лиц с НТГ. В исследовании STOP-NIDDM участники, получавшие 100 мг акарбозы 3 раза в день в течение 3 лет, продемонстрировали снижение относительного риска развития СД на 25% по сравнению с плацебо. В японском исследовании у пациентов, получавших 0,2 мг воглибозы 3 раза в день в течение 4 лет, относительный риск СД снизился на 40% по сравнению с плацебо [27].
Международное исследование SCALE [31] оценивало влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1) лираглутида на массу тела и кардиометаболические факторы риска у взрослых с ожирением без СД. Терапия лираглутидом привела к снижению массы тела, уровня гликированного гемоглобина и гликемии натощак. ИР и β-клеточная функция также улучшались при терапии лираглутидом. Распространенность предиабета на 56-й неделе исследования была значительно ниже в группе лира-глутида, развитие СД2 отмечено у меньшего числа пациентов, получавших лираглутид, чем при использовании плацебо (4 против 14 случаев).
В совокупности проведенные исследования убедительно доказывают, что изменение образа жизни, сфокусированное на здоровом питании и физической активности, а также различные фармакологические методы лечения способствуют профилактике развития СД2.
Принципы управления предиабетом и ожирением
Предиабет (НГН и НТГ) и клинически установленный СД2 характеризуются ИР и β-клеточной дисфункцией. Соответственно, общие принципы управления СД и предиабетом аналогичны [33].
Модификация образа жизни остается краеугольным камнем для лиц с ожирением, предиабетом или СД2. Было показано, что фармакологическая терапия, содействующая снижению массы тела (например, сибутрамин) и снижающая ИР (например, метформин), эффективно замедляет или предотвращает развитие предиабета в СД2.
Расширение возможностей фармакотерапии в профилактике сахарного диабета типа 2
Однако долгосрочное соблюдение здорового образа жизни может быть затруднительно для пациентов. [32, 33]. По этим причинам превентивная фармакотерапия была предложена в качестве дополнения к модификации образа жизни.
Терапия сибутрамином
Сибутрамин - препарат для лечения ожирения с центральным механизмом действия, влияющим на аппетит за счет быстрого достижения чувства насыщения и его пролонгации, снижающим количество потребляемой пищи и увеличивающим расход энергии при усилении термогенеза, что достигается вследствие селективного торможения обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели [34]. Для подтверждения эффективности препарата были проведены многочисленные клинические исследования.
Исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event) [35] было первым проспективным исследованием по изучению связи между снижением массы тела при долгосрочной фармакотерапии ожирения сибутрамином и сердечно-сосудистыми исходами (сердечно-сосудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). По результатам данного исследования в группе сибутрамина отмечен более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, однако повышение риска наблюдалось у лиц, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе являющиеся противопоказанием к применению препарата. Критерием включения в исследование был высокий риск ССЗ (уже верифицированные ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических артерий, перенесенный инсульт или СД), треть пациентов была старше 65 лет, терапия проводилась длительно, независимо от динамики массы тела, отмеченной через 3 мес от старта лечения, более того, общая продолжительность терапии 5-кратно превышала допустимую [43]. При этом между группами лечения (основной и плацебо) не отмечено разницы в риске смерти от ССЗ или смерти от других причин. Таким образом, риск возникновения нежелательных явлений увеличивается у пожилых пациентов с различными ССЗ, но даже у них длительное применение сибутрамина не увеличивает смертность от ССЗ. Исследование доказало наличие риска для пациентов с предшествующими ССЗ, но не позволило выделить из популяции пациентов с ожирением тех, для которых безопасна терапия сибутрамином. В этой связи значимость исследования SCOUT для общей популяции пациентов с алиментарным ожирением неоднозначна, что подтверждается данными пересмотра его результатов в 2012 г. и результатами последующих исследований [44, 45].
В 2015 г. были опубликованы результаты крупного когортного исследования, посвященного лечению ожирения в амбулаторной клинической практике в Великобритании. Были проанализированы истории болезни пациентов, получавших препараты для лечения ожирения: 23 927 пациентов принимали сибутрамин и 77 047 - орлистат. На фоне терапии сибутрамином даже у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями не отмечено статистически значимого увеличения частоты инфаркта миокарда и инсультов. Показатели общей смертности в группе пациентов, получавших сибутрамин, и в группе пациентов, получавших орлистат, не отличались [45]. Авторы делают вывод о том, что запрет на использование сибутрамина у пациентов без противопоказаний не обоснован.
В 2011-2012 гг. на территории РФ было проведено крупномасштабное наблюдательное исследование ВЕСНА [36] среди пациентов с ожирением и избыточной массой тела, в рамках которого проводили мониторинг эффективности и безопасности применения препарата редуксин [сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)] в дозировке 10 и 15 мг в течение 6 мес. В исследовании приняли участие свыше 34 000 пациентов от 18 до 65 лет. ВЕСНА показала высокую эффективность и безопасность применения редуксина: диагноз ожирения был снят у 44% пациентов, столько же достигли целевого снижения массы тела на 10-14% от исходной, а 11,6% наблюдаемых пациентов достигли идеальной массы тела. Среди пациентов с исходно имеющимся СД2 и другими нарушениями углеводного обмена было отмечено снижение показателей глюкозы на 7%. Кроме того, выявлено значимое улучшение показателей липидного профиля: увеличение уровня липопротеидов высокой плотности на 14%, снижение уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности на 14%, а также общего холестерина на 13%. Таким образом, прием препарата способствовал лучшему контролю гликемии и достижению компенсации нарушений углеводного обмена, а уменьшение атерогенных фракций холестерина -снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у соответствующей категории больных. При динамическом мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы зарегистрирована взаимосвязь между динамикой массы тела и показателями артериального давления и пульса: на фоне уменьшения массы тела снижение систолического артериального давления (САД) составило 3,78 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) - 2,75 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений - в среднем 3 удара в минуту. При этом нежелательные явления наблюдались лишь у 2,8% пациентов (921 человек), а серьезных нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано [6].
Продолжением программы ВЕСНА стала проводимая с 2012 по 2015 г. Всероссийская наблюдательная неинтервенционная программа "ПримаВера" [37]. В исследование было включено 98 774 пациентов. Большинство пациентов (59,3%) принимали препарат на протяжении 6 мес, у значительной части пациентов (37,7%) курс терапии был увеличен до 12 мес. Динамика антропометрических показателей свидетельствует о высокой эффективности используемого препарата. За время проведения программы у 14,1% пациентов масса тела достигла нормальных значений, у 49,8% был снят диагноз "ожирение", у 23,5% удалось снизить выраженность ожирения, у 12,6% пациентов устранено морбидное ожирение, ассоциированное с развитием серьезных осложнений. 83% участников программы достигли клинически значимого снижения массы тела на >10%. Еще одним параметром контроля рисков терапии является обратный набор массы тела, т.е. ее увеличение на 3 кг от ранее достигнутого снижения массы тела. Среди пациентов, ответивших на терапию (по оценке на 3-й месяц лечения), обратный набор массы тела зарегистрирован лишь в 0,41% случаев.
На фоне терапии редуксином не наблюдалось значимого изменения уровня частоты сердечных сокращений. В течение 12 мес терапии наблюдалось снижение САД и ДАД соответственно на 2,36 и 2,09 мм рт.ст. [37, 38].
В целом можно утверждать, что терапия редуксином не только эффективна и безопасна, она способствует улучшению качества жизни пациентов.
Терапия метформином
Метформин с доказанной эффективностью, долгосрочной безопасностью [39] и экономической эффективностью является препаратом первой линии лечения СД2 [40], а также единственным препаратом, рекомендованным для профилактики развития СД2 [41].
Предотвращение или замедление прогрессирования ИР и/или β-клеточной дисфункции, связанной с дисгликемией, - вот ключ к предотвращению или замедлению перехода предиабета в клинический СД2.
Доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи. Плейотропные эффекты метформина связаны с активацией АМФ-активируемой протеинкиназы. Метформин действует главным образом за счет усиления действия инсулина в печени, снижая продукцию глюкозы в ней [42]. Улучшения действия инсулина в скелетных мышцах также способствуют терапевтическим действиям метформина, что в основном приводит к увеличению утилизации глюкозы [33]. Вместе эти действия снижают уровень глюкозы в крови в условиях гипергликемии с низким риском развития гипогликемии [33]. Увеличение анаэробного метаболизма в стенке кишечника также, вероятно, является клинически значимым сахароснижающим механизмом действия метформина [33]. В исследовании A. Maida и соавт. показано, что метформин увеличивает циркулирующие уровни ГПП-1, увеличивая секрецию самого ГПП-1 и/или уменьшая активность дипептидилпептидазы-4 [33]. Метформин также индуцирует регуляцию экспрессии рецепторов ГПП-1 на поверхности β-клеток поджелудочной железы с участием рецептора - активатора пролиферации пероксисом α (PPARa) [33]. Также С. Kappe и соавт. продемонстрировали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках in vitro [33]. Поскольку ГПП-1 усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина из поджелудочной железы, этот механизм может обеспечить умеренную поддержку функции β-клетки [33]. Метформин снижает концентрацию лептина в плазме крови. Эффекты метформина на липидный обмен заключается в снижении триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, СЖК, повышении липопротеинов высокой плотности, торможении липолиза в жировых и мышечных клетках. Также рассматриваются эффекты метформина на микробиом кишечника [33]. В исследовании у мышей под влиянием метформина увеличивалось содержание A. muciniphila, значительно изменились разнообразие и состав кишечной микробиоты, и эти изменения коррелировали с метаболическими маркерами [50].
Метформин также оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза, эндотелиальную функцию и атерогенез [33]. Исследования убедительно показали, что метформин уменьшает неблагоприятное влияние окислительного стресса путем либо непосредственного захвата свободных радикалов, либо опосредованного уменьшения их содержания за счет ингибирования внутриклеточного супероксидного радикала основным источником которого является окисление никотинамидадениндинуклеотидфосфата оксидазой [49]. Метформин снижает уровни ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебранда, концентрации фибриногена, увеличивает концентрации активатора плазминогена и фибринолитическую активность.
В британском проспективном исследовании диабета (UKPDS) метформин был первым сахароснижающим препаратом, который показал улучшение сердечно-сосудистого прогноза [33]. В данном исследовании метформин снижал смертность, связанную с СД, на 42% и общую смертность на 36%. Полученные результаты, возможно, связаны с влиянием метформина на ишемическое прекондиционирование, снижение апоптоза кардиомиоцитов во время ишемии, адаптацию метаболизма кардиомиоцитов при ишемии, что приводит к профилактике развития сердечной недостаточности [49].
В исследованиях показано, что комбинация метформина с другими лекарственными средствами, в частности с сибутрамином, может существенно расширить возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена и использоваться для предотвращения развития СД2 и его осложнений. Так, в плацебо-контролируемом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании McNulty и соавт. (2003), посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n=195) с использованием сибутрамина (15-20 мг/сут) и метформина, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии. При этом снижение массы тела в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сут + сибутрамин 15-20 мг/сут, составляло до 8,0±0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сут - 0,2±0,5 кг (р<0,001) [46]. По данным R. Sari (2010), возможный эффект применения комбинации метформина с сибутрамином по сравнению с использованием только сибутрамина может проявляться в снижении массы тела, уменьшении резистентности к инсулину, а также в нормализации уровней лептина и С-реактивного белка у тучных лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. В этом аспекте исследователи сравнивали эффекты 12-месячного приема комбинации сибутрамина и метформина с использованием только сибутрамина в отношении вышеприведенных показателей у женщин с ожирением. В рандомизированном исследовании был показан более выраженный эффект применения комбинации препаратов: среднее снижение массы тела в группах сибутрамина и комбинации сибутрамин плюс метформин составляли 5,3±4,0% (р<0,001) и 6,8±3,9% (р<0,001) через 3 мес и 10,5±4,4% (р<0,001) и 15,7±4,6% (р=0,007) через 12 мес соответственно. Значение HOMA-IR, уровни лептина и С-реактивного белка также снизились как в группе сибутрамина, так и группе комбинации через 3 и 12 мес [47]. В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий рациональную комбинацию сибутрамина и метформина в одной упаковке -Редуксин® Мет (ЛП 002403). В исследовании И.Г. Шуваловой и И.В. Гребневой применение препарата Редуксин® Мет в течение 6 мес у пациентов с СД2 в дебюте заболевания сопровождалось снижением массы тела (-4,94 кг в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению с +0,45 кг в группе метформина). В исследовании отмечено улучшение показателей углеводного обмена: продемонстрировано достоверное снижение показателей уровня гликемии натощак (снижение на 1,9 ммоль/л в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 1,05 ммоль/л в группе метформина, p<0,001), постпрандиальной гликемии (снижение на 2,35 ммоль/л в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,71 ммоль/л в группе метформина (p<0,001), уровня HbA1c (снижение на 1,15% в группе терапии препаратом Редуксин® Мет по сравнению со снижением на 0,25% в группе метформина). При проведении сравнительного анализа липидного спектра в исследуемых группах в зависимости от проводимой терапии отмечено статистически достоверное снижение всех атерогенных фракций липопротеинов в группе комбинированной терапии препаратом Редуксин® Мет. Авторами было показано, что длительный оптимальный метаболический контроль СД2 достигается при стартовой терапии с применением препарата Редуксин® Мет, что является важной частью в лечении данного типа диабета, в профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания [48].
Редуксин® Мет показан для снижения массы тела у пациентов с индексом массы тела >27 кг/м2 в сочетании с СД2 и дислипидемией, а также у пациентов с индексом массы тела более 30 кг/м2 и предиабетом и дополнительными факторами риска развития СД2, у которых изменение образа жизни не позволило достичь оптимального гликемического контроля.
Таким образом, схему выбора рациональной терапии у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена можно представить следующим образом (см. рисунок).
Учитывая вышеизложенное, совместная терапия препаратом сибутрамин + МКЦ и препаратом метформин (Редуксин® Мет), воздействуя на разные механизмы, может повысить эффективность терапии посредством синергических действий, а совместно с модификацией образа жизни может предотвратить или отсрочить начало СД2.