Место Диабетона МВ в современной терапии сахарного диабета типа 2

• Кривошеева Анна Анатольевна

РезюмеУже много лет производные сульфонилмочевины (ПСМ) лежат в основе терапии сахарного диабета типа 2 и, несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов, добавление ПСМ все еще является вариантом второй линии к монотерапии метформином. Комбинация метформина и гликлазида МВ не только эффективна и безопасна, но и способствует профилактике развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений, препятствует развитию и прогрессированию нефропатии благодаря уникальным свойствам и преимуществам данного препарата.

Ключевые слова:гликлазид, метформин, сахарный диабет типа 2

Заболеваемость сахарным диабетом типа 2 (СД2) в мире неуклонно растет. В России, по данным Государствен­ного регистра больных СД, на начало 2015 г. было заре­гистрировано свыше 4 млн больных, из них 3,7 млн человек с СД2. Углубленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность СД2 выше официальных данных статистики [1].

Уже более 50 лет производные сульфонилмочевины (ПСМ) лежат в основе терапии СД2 и, несмотря на появле­ние новых сахароснижающих препаратов, добавление ПСМ все еще является вариантом второй линии к монотерапии метформином [2]. Эффективные в снижении уровня глю­козы ПСМ увеличивают секрецию инсулина путем блокиро­вания АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках под­желудочной железы [3]. Важным побочным эффектом этого класса сахароснижающих препаратов является гипогли­кемия [4]. Однако многие источники информации свиде­тельствуют о том, что препараты ПСМ имеют различия по селективности [5], профилям секреции инсулина [6, 7], риску гипогликемии [8-13].

В настоящее время для управления СД2 доступно боль­шое количество пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП), однако когда невозможно поддерживать долго­срочный гликемический контроль с помощью модификации образа жизни и монотерапии метформином, добавление ПСМ эффективно и экономически выгодно [14], а ПСМ - это наиболее часто используемые ПСП второй линии [15, 16]. Также ПСМ являются альтернативным вариантом первой линии терапии (за исключением глибенкламида), когда име­ются противопоказания или непереносимость метформина. Монотерапия ПСМ приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) в среднем на 1,5% [1].

ПСМ - секретагоги инсулина, которые стимулируют секрецию эндогенного инсулина путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках поджелудочной железы, связываясь с субъединицей SUR на плазматической мембране β-клеток [17]. ПСМ связываются с SUR-рецептором на β-клетках, закрывая АТФ-зависимые K⁺-каналы! и сни­жая выход ионов K⁺, а следовательно, вызывая деполя­ризацию мембраны и облегчая поступление ионов Ca²⁺ в клетку. Это в свою очередь стимулирует экзоцитоз секре­торных везикул инсулина (рис. 1) [17]. Поскольку секре­ция инсулина не является глюкозозависимой, ПСМ связаны с более высоким риском гипогликемии [18, 19].

Учитывая, что рецепторы SUR присутствуют и в экстра­панкреатических тканях, в том числе в кардиомиоцитах, селективность к рецепторам очень важна. Так, гликлазид имеет высокую селективность к SURl-рецепторам по срав­нению с SUR2 примерно в 16 000 раз [20]. Это объясняется химической структурой данной молекулы: содержанием только сульфонильной группы, отсутствием бензамидного комплекса. Помимо обратимого связывания с рецепторами SUR, гликлазид является единственным ПСМ, который не связывается к Epac2, стимулирующим фактором экзоцитоза инсулина, т.е. гликлазид снижает риск развития гипоглике­мии (рис. 2) [21, 22].

Еще одним весомым отличием гликлазида от других пред­ставителей класса ПСМ является способность восстанавливать I фазу в секреции инсулина. В клинических исследованиях показано, что использование гликлазида МВ приводит к сни­жению гликемии натощак и прандиального уровня гликемии посредством увеличения постпрандиальной концентрации инсулина. Гликлазид обеспечивает 2-фазный инсулиновый ответ с продолжительностью I фазы 8 мин, приводит к сниже­нию секреции инсулина во II фазе, уровень которого умень­шается до базального в течение 20 мин (рис. 3) [16]. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а в соответствии с уровнем гликемии. Эти свойства пре­парата обеспечивают физиологический характер секреции инсулина и снижают риск развития гипогликемии.

В крупномасштабном исследовании ADVANCE, в которое были включены 11 140 пациентов с СД2, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосуди­стых заболеваний, проведена оценка влияния интенсивного контроля гликемии на частоту микрососудистых осложнений у пациентов с СД2 на фоне терапии гликлазидом МВ (Диабетон МВ, "Лаборатория Сервье", Франция), при этом >70% пациен­там препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.

Cредний уровень HbA_1c в конце исследования оказался на 0,67% меньше в группе интенсивного контроля (6,5%), чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия нато­щак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л. Последующий анализ исследования ADVANCE, показал, что из 11 140 паци­ентов 69,7% достигли целевого гликемического контроля (HbA_1c <7,0%) или его снижения более чем на 10% [24]. Пациенты, достигшие эффективного контроля гликемии, отличались более коротким анамнезом заболевания и более низким исходным уровнем HbA_1c. Эти данные демонстрируют возможность эффективного применения гликлазида МВ на ранних этапах течения заболевания.

В исследовании стратегия интенсивного контроля глю­козы (HbA_1c ≤6,5%) на фоне применения гликлазида MВ продемонстрировала значительное снижение комбиниро­ванных основных макро- и микрососудистых событий: 18,1% vs 20,0% при стандартном контроле, коэффициент риска 0,90, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82-0,98 (р=0,01), а также основных микрососудистых событий (9,4% vs 10,9%; отношение рисков 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; р=0,01) [25]. Так, у пациентов с интенсивным режимом наблюдалось сни­жение риска развития микро- и макрососудистых ослож­нений на 10% (р<0,013), нефропатии - на 21% (р<0,006), макроальбуминурии - на 30% [25]. Аналогичные тенденции наблюдались в исследовании ADVANCE-ON, где интенсивный многофакторный подход с терапией ПСМ уменьшал риск возникновения микрососудистых осложнений (в частности нефропатии) [26].

Преимущество гликлазида в отношении положитель­ного влияния на почечную функцию было подтверждено в 5-летнем наблюдательном исследовании ADVANCE-ON, которое стало продолжением ADVANCE, его продленной фазой, во время которой пациенты получали лечение уже в рамках рутинной практики, вернувшись к обычному лече­нию. В данном исследовании выявлено, что интенсивная терапия в долгосрочной перспективе приводит к сниже­нию риска хронической почечной недостаточности на 46% по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию (рис. 4) [26].

Исследование STENO-2 продемонстрировало эффектив­ный гликемический контроль на фоне применения гликлазида МВ, а также снижение риска развития сердечно-сосу­дистых осложнений на 59% [27].

Гликлазид оказывает дополнительные эффекты на под­желудочную железу, потенцируя инсулин-опосредованное поглощение глюкозы в мышцах для повышения чувстви­тельности к инсулину. Эти эффекты согласуются с пост­транскрипционным действием гликлазида на транспортеры GLUT-4. Было показано, что гликлазид снижает продукцию глюкозы в печени, улучшая гликемию натощак [22].

Поскольку ПСМ действуют, высвобождая инсулин из β-клеток, есть некая озабоченность по поводу индуциро­ванного ПСМ β-клеточного истощения. Однако длитель­ное использование гликлазида МВ оказывает щадящее и защитное действие на β-клетки, способствуя сохране­нию их массы и функции [16]. F. Sawada и соавт. оценили влияние различных секретагогов на апоптоз β-клеток [22]. Авторы изучили дозозависимые эффекты глибенкламида, глимепирида, гликлазида, а также натеглинида на апоптоз в культуре панкреатических β-клеток линии MIN6 и на мышиных островках. Прием гликлазида в любых кон­центрациях не влиял на количество апоптозных клеток. Представленные данные свидетельствуют о преимуще­ствах гликлазида по сравнению с другими ПСМ в отношении сохранения массы функционирующих β-клеток. Гликлазид оказывает антиоксидантное действие, уменьшает микро­тромбоз, частично ингибируя агрегацию/адгезию тромбо­цитов, увеличивая фибринолитическую активность сосуди­стого эндотелия и восстанавливая перекисное окисление липидов плазмы, а также увеличивая супероксиддисмутазу эритроцитов [22].

L. Chen и соавт. оценили влияние гликлазида на функ­цию эндотелия у пациентов с впервые выявленным СД2 [22]. После лечения было отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р<0,05). В исследовании J. Drzewoski и соавт. [22] было выявлено повышение концентрации адипонектина в плазме с 6,4±3,3 до 7,6±4,4 мкг/мл (р<0,05).

ПСМ связаны со значительным увеличением массы тела, вызванным их инсулинотропными действиями [22], умень­шением глюкозурии и увеличением потребления калорий для предотвращения/лечения гипогликемии [22]. В течение 5 лет исследование ADVANCE не показало увеличения массы тела у пациентов с СД2 на терапии гликлазидом МВ [22]. Кроме того, в двойном слепом исследовании гликлазид МВ обеспечил преимущество по снижению массы тела, подоб­ное вилдаглиптину (-1,1 кг, в обеих группах) [28].

Гипогликемия является основной клинической пробле­мой при интенсификации сахароснижающей терапии. ПСМ отличаются своим гипогликемическим потенциалом, глав­ным образом из-за продолжительности и времени действия, эквивалентности дозы и селективности к SUR-рецепторам на β-клетках. Метаанализы показали, что у пациентов, полу­чавших гликлазид, наблюдались более низкие показатели тяжелой гипогликемии [29]. Исследование GUIDE проде­монстрировало значительно более низкие показатели под­твержденной гипогликемии на терапии гликлазидом MВ по сравнению с глимепиридом (3,7% по сравнению с 8,9%, p=0,003) [10].

В недавнем метаанализе были рассмотрены риски гипо­гликемии, связанной с 4 ПСМ и 8 сахароснижающими пре­паратами, не относящимися к группе ПСМ, путем состав­ления прямых и косвенных данных из 27 исследований пациентов СД2, имеющих неадекватный гликемический контроль на монотерапии метформином [16]. Получены сопоставимые снижения уровня HbA_1c от -0,66 до -0,84% (от -7 до -9 ммоль/моль). Данные о том, что риск гипогли­кемии может различаться среди ПСМ и, что гликлазид имеет самый низкий риск по сравнению с остальными ПСМ, согла­суются с результатами исследования GUIDE [10].

Simpson и соавт. также провели сетевой метаанализ и сообщили, что использование гликлазида связано с самым низким риском смертности [30]. Аналогичные результаты наблюдались в общенациональном исследовании, которое продемонстрировало отсутствие достоверных различий между гликлазидом и метформином в уровне смертности от всех причин у пациентов без предшествующего инфаркта миокарда и с данной патологией: ОР - 1,05 и 0,90; 95% ДИ 0,94-1,16 и 0,68-1,20 соответственно [31].

Современные ПСМ, в частности гликлазид МВ, отно­сительно безопасны и эффективны для приема во время рамадана [22]. Исследования продемонстрировали, что монотерапия гликлазидом МВ может безопасно поддерживать гликемический контроль с меньшим количеством гипогликемических эпизодов во время рамадана [22]. Поэтому использование гликлазида MВ абсолютно безопасно при эффективном влиянии на гликемический контроль у паци­ентов с СД2 любого возраста и на любой стадии течения заболевания.

Несмотря на появление новых сахароснижающих пре­паратов, ПСМ являются одним из вариантов терапии второй линии при добавлении к метформину, поскольку они отно­сительно недорогие, имеют долгосрочную эффективность и безопасность [32]. Кроме того, сочетание метформина с ПСМ влияет на основные патогенетические механизмы СД2 - инсулинорезистентность и недостаток инсулина.

Исследования показали, что комбинация ПСМ и метформина - это наиболее экономически эффективный вари­ант терапии по сравнению с ингибиторами дипепти-дилпептидазы-4, агонистами глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1), инсулином и тиазолидиндионами [14, 33]. В исследованиях не выявлены статистические различия по риску развития тяжелых гипогликемических эпизодов при сравнении комбинации ПСМ или агониста ГПП-1 с метформином [34].

В заключение приведем клинический пример примене­ния гликлазида МВ в реальной клинической практике.

Пациент Н., 51 год, наблюдается у эндокринолога по поводу СД2 в течение 5 лет. Принимает метформин -2000 мг/сут. На этом фоне: гликемия натощак - 8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - до 11 ммоль/л, индекс массы тела - 29 кг/м², уровень HbA_1c - 8%. К терапии был добавлен гликлазид МВ - 60 мг перед завтраком. На фоне коррекции терапии отмечена положительная динамика: гликемия нато­щак - 6,5 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 8 ммоль/л, эпизоды гипогликемии и прибавку массы тела пациент не отмечает. Уровень гликированного гемоглобина снизился до 7,2%.

Проведено суточное мониторирование гликемии (рис. 5).

По результатам проведенного исследования полу­чены следующие результаты: среднее значение гликемии -7 ммоль/л, наименьший уровень гликемии - 4,5 ммоль/л, максимальный уровень - 10,3 ммоль/л. За период мониторирования 99% значений гликемии находились в пределах целевого диапазона. Полученные данные демонстрируют не только эффективность добавления гликлазида МВ к метформину, но и абсолютную безопасность терапии, без отри­цательного влияния на массу тела.

Таким образом, принимая во внимания перечисленные выше преимущества и уникальность гликлазида МВ, данный

препарат наиболее предпочтителен в сочетании с метформином. Комбинация метформина и гликлазида МВ не только эффективна и безопасна, но и способствует профилактике раз­вития диабетических микро- и макрососудистых осложнений, препятствует развитию и прогрессированию нефропатии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М. : УП ПРИНТ, 2017.

2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 140-149.

3. Rendell M. The role of sulphonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus // Drugs. 2004. Vol. 64. P. 1339-1358.

4. Simon D., de Pablos-Velasco P., Parhofer K.G., Gonder-Frederick L. et al. Hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes - risk factors and associations with patient-reported outcomes: the PANORAMA study // Diabetes Metab. 2015. Vol. 41. P. 470-479.

5. Abdelmoneim A.S., Hasenbank S.E., Seubert J.M., Brocks D.R. et al. Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues: a systematic review // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 130-138.

6. Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Pedetti M. et al. Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitroeffects on pancreatic A- and B-cell function // Diabetes Res. Clin. Pract. 1992. Vol. 18. P. 197-206.

7. Szoke E., Gosmanov N.R., Sinkin J.C., Nihalani A. et al. Effects of glimepiride and glyburide on glucose counterregulation and recovery from hypoglycemia // Metabolism. 2006. Vol. 55. P. 78-83.

8. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C., Goldsmith C.H. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 389-394.

9. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. Vol. 17. P. 467-473.

10. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004. Vol. 34. P. 535-542.

11. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people // J. Am. Geriatr. Soc. 1996. Vol. 44. P. 751-755.

12. Tessier D., Dawson K., Tetrault J.P., Bravo G. et al. Glibenclamide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly // Diabet. Med. 1994. Vol. 11. P. 974-980.

13. Joy N.G., Tate D.B., Davis S.N. Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals // Metabolism. 2015. Vol. 64. P. 729-737.

14. Klarenbach S., Cameron C., Singh S., Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // CMAJ. 2011. Vol. 183. P. E1213-E1220.

15. Abdelmoneim A.S., Eurich D.T., Gamble J.M., Simpson S.H. Use patterns of antidiabetic regimens by patients with type 2 diabetes // Can. J. Diabetes. 2013. Vol. 37. P. 394-400.

16. Andersen S.E., Christensen M. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis // Br. J. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 82, N 5. P. 1291-1302.

17. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta-cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. P. 464-468.

18. Briscoe V.J., Griffith M.L., Davis S.N. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010. Vol. 6. P. 225-235.

19. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. 2004. Vol. 18. P. 367-376.

20. Inoue H., Ferrer J., Welling C.M. et al. Sequence variants in the sulfonylurea receptor (SUR) gene are associated with NIDDM in Cauca­sians // Diabetes. 1996. Vol. 45, N 6. P. 825-831.

21. Thule P.M., Umpierrez G. Sulfonylureas: a new look at old the­rapy // Curr. Diab. Rep. 2014. Vol. 14. Article ID 473.

22. Kalra S. et al. Place of sulfonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: a consensus statement // Indian J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 19, N 5. P. 577-596.

23. Drouin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, multinational study // J. Diabetes Complications. 2000. Vol. 14, N 4. P. 185-191.

24. Zoungas S., Chalmers J., Kengne A.P. et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. Vol. 89, N 2. P. 126-133.

25. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)