Распространенность сахарного диабета (СД) постоянно увеличивается во всем мире. По оценкам Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), в 2015 г. от СД страдало 415 млн человек, при этом, по прогнозам, к 2040 г. эта цифра достигнет 642 млн [1].
СД2 приводит к развитию макро- и микрососудистых осложнений, что сопровождается высокими социально-экономическими потерями, в том числе в Российской Федерации [2]. Микрососудистые осложнения СД2 включают ретинопатию с потенциальной потерей зрения, нефропатию, ведущую к почечной недостаточности, периферическую и вегетативную нейропатию, которая может стать причиной желудочно-кишечных, мочеполовых, сердечно-сосудистых нарушений, а также эректильной дисфункции, и диабетическую стопу [3]. Макрососудистые нарушения проявляются в виде инфаркта миокарда, инсульта, смертности от сердечно-сосудистых причин.
В частности причинами значительной распространенности осложнений СД2 являются недостаточный контроль гликемии, отсутствие достижения целевых показателей углеводного и липидного обмена, а также артериального давления (АД) многими пациентами. Проблема связана с различными факторами, в том числе с приверженностью пациентов терапии [4-7].
Для снижения рисков развития осложнений требуются своевременная диагностика заболевания, терапия СД2 с учетом индивидуальных особенностей и целей для каждого конкретного пациента, изменение образа жизни.
Метформин представляет собой "золотой стандарт" терапии первой линии СД2 и предиабета. Эффективность препарата была подтверждена в целом ряде клинических исследований, проводившихся на протяжении многих лет [8-12]. В проспективном исследовании СД в Великобритании (The United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) были впервые показаны благоприятные сердечно-сосудистые эффекты метформина [13], которые в дальнейшем были подтверждены в рамках других исследований [14, 15].
Очевидно, что механизм реализации снижения микро-и макрососудистых осложнений на фоне терапии метформином лежит не только в плоскости улучшения показателей углеводного обмена, но и в коррекции показателей эндотелиальной дисфункции, улучшении гемостаза, увеличении резистентности к окислительному стрессу [16-21].
Препарат с немедленным высвобождением (Глюкофаж) рекомендован к применению 2 или 3 раза в день. Форма с замедленным высвобождением метформина (Глюкофаж® Лонг) была разработана для приема препарата 1 раз в день. В регистрационных исследованиях было доказано, что у пациентов, которые недавно начали принимать этот препарат, метформин с замедленным высвобождением столь же эффективен, как и метформин с немедленным высвобождением. Соблюдение режима приема препарата способствует нормализации гликемического контроля. Препарат с замедленным высвобождением может стать препаратом выбора для пациентов с СД2, которым требуется принимать несколько лекарственных препаратов для достижения целевых показателей гликемии или терапии сопутствующих заболеваний [22].
Пациенты с СД2, как правило, имеют ряд сопутствующих заболеваний, при этом им необходимо контролировать не только уровень глюкозы крови, но и липидный профиль [23], АД, массу тела [24]. Лечение таких пациентов зачастую требует применения нескольких препаратов, потенциальный риск клинически значимых взаимодействий которых может быть высоким.
В рекомендациях Американской диабетологической ассоциации (АДА) отмечается, что терапия метформином должна быть продолжена даже в тех случаях, когда остальные пероральные препараты можно отменить для предотвращения чрезмерно дорогих и сложных режимов терапии.
При необходимости рекомендуется применение препаратов с замедленным высвобождением [25]. Последние обладают лучшими показателями переносимости [26], помогая пациенту соблюдать более простой режим приема, что может быть критично для пациентов с низкой комплайентностью и/или пациентов с нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [22].
В одном доклиническом исследовании метформина оценивали фармакокинетику суточной дозы 2000 мг метформина, назначаемого в виде 2-разового приема 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) формы с немедленным высвобождением или в виде 2000 мг (2 таблетки по 1000 мг) формы с замедленным высвобождением 1 раз в день. Как и ожидалось, время достижения максимальной пиковой концентрации на фоне приема метформина с замедленным высвобождением вещества больше такового при приеме метформина с немедленным высвобождением. В то же время средние значения AUC-величин были практически идентичны, что объясняет их одинаковую клиническую эффективность [27]. Еще одним преимуществом формы с замедленным высвобождением по сравнению с формой с немедленным высвобождением вещества может быть лучшая переносимость препарата со стороны ЖКТ [28-30].
В недавнем исследовании Derosa и соавт. 2017 г. были подтверждены данные о том, что у пациентов с СД2 форма с замедленным высвобождением более эффективна по сравнению с формой с немедленным высвобождением в аспекте гликемического контроля, липидного обмена и уровней некоторых адипоцитокинов [31].
Результаты последних исследований показывают, что целевые значения показателей углеводного обмена достигаются у <50% пациентов, что может быть связано в том числе с низкой комплайентностью к терапии. В результате гипергликемии развиваются осложнения, приводящие к инвалидизации населения и преждевременной смертности, а также к увеличению расходов на медицинские услуги. В частности к причинам несоблюдения режима терапии относятся сложность режима дозирования, полипрагмазия, психологические факторы [32].
Наше исследование носило наблюдательный характер и проводилось в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Дизайн исследования
В исследование включали пациентов, переведенных с приема метформина НВ на Глюкофаж® Лонг по меньшей мере за 4 нед до начала исследования, в 10 центрах РФ с ноября 2015 г. по ноябрь 2016 г. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Исследование проводили при спонсорской поддержке компании Merck LLC, Россия.
Основная цель исследования - оценка приверженности пациентов терапии препаратом Глюкофаж® Лонг. Для этого определяли максимальное количество таблеток препарата, которое должен принять пациент при терапии без пропусков, за весь период наблюдения. Затем, согласно фактическому количеству принятых таблеток, определяли долю (%) от максимально необходимого с последующей градацией степени приверженности по следующим категориям:
■ >90% - очень высокая;
■ 75-90% - высокая;
■ 50-75% - средняя;
■ <50% - низкая.
Дополнительные цели исследования:
1. Оценка гликемических показателей (ГКН, HbA1c).
2. Оценка безопасности препарата и его переносимости (частота и тяжесть НЯ).
3. Сбор данных о личных предпочтениях пациентов терапии (обычный метформин или Глюкофаж® Лонг).
Критерии включения: подтвержденный диагноз СД2, прием метформина НВ минимум в течение 8 нед до включения в исследование, перевод пациента с метформина НВ на Глюкофаж® Лонг не менее чем за 4 нед до начала исследования, возраст старше 18 лет, женщин детородного возраста в исследование включали при условии применения надежных методов контрацепции, подписанное информированное согласие.
Критерии исключения: беременность или период кормления грудью, любые противопоказания к применению Глюкофаж® Лонг в соответствии с инструкцией по применению препарата, прием других сахароснижающих препаратов, участие в другом клиническом исследовании в течение 30 сут до начала данного исследования, любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может служить поводом для исключения пациента из исследования.
Описание проводимой терапии
Пациентам назначали дозу Глюкофаж® Лонг, аналогичную дозе принимаемого ранее метформина НВ, при необходимости дозировку корректировали в одно из 5 посещений. Пациенты принимали препарат 1 раз в день вечером во время еды. В связи с неинтервенционным характером исследования протоколом не предписывалась титрация дозировки препарата, данные процедуры осуществлялись на усмотрение лечащего врача, как это принято в его клинической практике.
Сбор данных о пациентах на каждом визите
Было предусмотрено 2 обязательных посещения (в начале исследования и через 6 мес после начала), а также 3 дополнительных визита для сбора большего количества данных и дополнительного наблюдения за пациентами. Дополнительные визиты были рекомендованными, но не являлись обязательными. На 1-м визите пациент подписывал информированное согласие, ему объясняли принципы заполнения и ведения дневника пациента. Кроме того, собирали стандартные исходные клинические и лабораторные характеристики (демографические, антропометрические данные, показатели АД, анамнез, в том числе анамнез СД2, дата перехода на Глюкофаж® Лонг и его дозировка, ГКН, HbA1c, уровни креатинина, АЛТ, АСТ). На последующих визитах контролировали приверженность пациента терапии (по дневнику пациента или путем подсчета таблеток в блистерах), записывали все изменения дозировки Глюкофаж® Лонг, если они были, а также наличие или отсутствие НЯ и прием других препаратов. На 4-м визите дополнительно проводили оценку лабораторных показателей.
На заключительном обязательном визите оценивали жизненно важные показатели и лабораторные данные, фиксировали НЯ, приверженность пациента терапии, изменения в дозировке Глюкофаж® Лонг и препаратов для терапии сопутствующих заболеваний, а также оценивали личные предпочтения пациентов в отношении варианта терапии (метформин НВ или Глюкофаж® Лонг).
Демографические данные и данные анамнеза СД, сопутствующие заболевания и привычки пациентов представлены в табл. 1.
Показатели эффективности и безопасности
Первичная конечная точка - доля (в %) испытуемых с высокой и очень высокой приверженностью лечению в течение 6 мес терапии. Данный показатель рассчитывали по количеству принятых таблеток с момента начала исследования, подсчет таблеток осуществляли на основании данных дневника приема таблеток.
где Tabpat - количество таблеток, принятых пациентом; Tabd - количество таблеток в сутки в конкретный период исследования; Nd - количество дней в конкретном периоде исследования, рассчитывали как разница между последним и первым днем исследования + 1.
Приверженность терапии оценивали для каждого периода исследования (≤1 мес, от 1 до 2 мес, от 2 до 3 мес, от 3 до 4 мес, от 4 до 5 мес, от 5 до 6 мес). Датой окончания периода оценки приверженности лечению считали дату последнего посещения.
Вторичные конечные точки эффективности
Дополнительно в ходе исследования в виде категориальных переменных оценивали гликемические показатели на 1-м, 4-м и 5-м посещениях: выше целевых показателей ниже целевых показателей, в пределах целевых значений или анализ не выполнен. Также оценивали личные предпочтения пациента по 3 категориям: "предпочтительнее Глюкофаж® Лонг", "предпочтительнее метформин НВ", "нет предпочтений". Дополнительно пациенты должны были прокомментировать причины выбора.
Оценка безопасности
Нежелательным явлением (НЯ) считалось любое неблагоприятное медицинское событие с участником исследования, которое необязательно имело причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Таким образом, НЯ могло быть любым неблагоприятным событием (в том числе результаты лабораторных показателей за пределами нормы), симптомом или заболеванием. В исследовании использовалась стандартная оценка серьезных НЯ. Решающими факторами для оценки связи между развитием НЯ и приемом исследуемого препарата являлись временная взаимосвязь, известные НЯ исследуемого препарата и данные анамнеза конкретного пациента. Все НЯ регистрировались в виде отчета, включавшего общую информацию о НЯ, его тяжести и продолжительности, причинную связь и другие факторы, а также принятые меры в связи с его развитием (например, уменьшение дозы препарата или исключение пациента из исследования), лечение и исход.
Статистическая обработка
Статистический анализ данных проводили с использованием StatisticaL AnaLysis System, версия 9.1.3 (SAS, США). При анализе данных использовали общепринятые показатели описательной статистики, средние значения, стандартное отклонение, медиану, 1-й квартиль (Q1), 3-й квартиль (Q3), минимум и максимум значений. Частоту и доли вычисляли для всех категориальных переменных, включая отсутствующие наблюдения, проценты округляли до одного знака после запятой. 95% доверительный интервал (ДИ) определяли во всех случаях, где это применимо.
Этическая экспертиза
Форма информированного согласия, подписываемая пациентом - участником исследования, была рассмотрена и одобрена ответственным Независимым комитетом по этике (IEC)/Наблюдательным советом учреждения (IRB). Кроме того, комитету была предоставлена информация о протоколе исследования. В течение исследования существенных изменений в протоколе не было. Протокол соответствовал декларации 18-й Всемирной медицинской ассамблеи (Хельсинки, 1964), а само исследование проводилось в соответствии с руководством ICH-GCP E6.
Результаты
Участники исследования
В исследовании участвовал 201 пациент: 53 (26,4%) мужчины, 148 (73,6%) женщин. Средние показатели возраста составили 59,7±10,2 года, роста - 165,6±8,7 см, средняя масса тела участников - 88,2±18,3 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 32,1± 5,7 кг/м2. Усредненная продолжительность СД2 на момент включения в исследование составляла 3,1±3,3 года, при этом продолжительность терапии метформином НВ составляла 24,4±27,9 мес со средней дозировкой препарата 1379,6± 431,9 мг, частота приема у большинства пациентов составляла 2 раза в день (n=196, 97,5%), и лишь у 5 (2,5%) пациентов - 3 раза в день. Средняя продолжительность приема Глюкофаж® Лонг на момент включения в исследование составляла 21,3±17,5 нед, средняя дозировка - 1274,9±446,5 мг.
Первичная конечная точка
С момента начала терапии до окончания исследования через 6 мес 194 (96,5%) пациента показали очень высокую приверженность терапии (оценка комплайенса - >90%), 7 (3,5%) пациентов - высокую (оценка комплайенса от 75 до 90%). У всех испытуемых показатель комплайентности к назначенной терапии превысил 75% (95% ДИ 98,2-100). Результаты по данному показателю представлены в табл. 2 и на рис. 1.
Вторичные конечные точки
Уровень глюкозы натощак (рис. 2)
У большей половины пациентов - 115 (57,2%) пациентов - на 1-м визите уровень глюкозы крови натощак (ГКН) был выше индивидуальных целевых показателей (ИЦП), у 13 (6,5%) пациентов - ниже, у 53 (26,4%) пациентов -в пределах ИЦП, при этом у 20 (10%) пациентов исследование не проводилось. К 4-му визиту доля пациентов с высокими показателями уровня ГКН снизилась до 39,8% (80 пациентов), была зафиксирована ниже ИЦП у 3 (1,5%) пациентов, в норме - у 76 (37,8%) пациентов, у 42 (20,9%) пациентов исследование не проводилось. При последнем измерении на 5-м визите повышенные показатели ГКН были зафиксированы у 85 (42,3%) пациентов, были ниже ИЦП у 1 (0,5%) пациента, в пределах целевых показателей - у 87 (43,3%) пациентов, у 28 (13,9%) пациентов исследование не проводилось.
Уровень HbA1c (рис. 3)
На 1-м визите HbA1c был выше целевых показателей у 96 (47,8%) пациентов, ниже - у 12 (6,0%) пациентов, в норме - у 42 (20,9%) пациентов. У 51 (25,4%) пациента результатов этого анализа на данном этапе не получено. К 4-му визиту HbA1c выше ИЦП был определен у 74 (36,8%) пациентов, ниже - у 1 (0,5%) пациента, в рамках целевых значений - у 23 (11,4%) пациентов. Нет данных по результатам данного исследования у 103 (51,2%) пациентов.
На заключительном, 5-м, визите у 86 (42,8%) пациентов HbA1c сохранился выше целевых значений, при этом у 43 (21,4%) пациентов - в рамках целевых показателей, пациентов с уровнем, ниже рекомендованного, не выявлено, у 72 (35,8%) пациентов исследование не проводилось или данные для анализа были не доступны.
Личные предпочтения пациентов
Большинство пациентов (n=194; 96,5%) в рамках оценки предпочтений выбрали Глюкофаж® Лонг. 6 (3,0%) пациентов предпочли метформин НВ, 1 (0,5%) пациент не выказал предпочтений.
Причины личных предпочтений
Сведения о причинах личных предпочтений препарата Глюкофаж® Лонг пациентов сведены в табл. 3.
Лишь 6 (3%) пациентов предпочли метформин НВ, при этом в качестве доминирующей причины были указаны низкая цена, эффективность и доступность препарата.
Оценка безопасности
В исследовании не зарегистрировано значительного числа НЯ: лишь 25 (12,4%) пациентов сообщали хотя бы об одном НЯ, при этом только 4 (2,0%) пациента сообщили хотя бы об одном НЯ, связанном с исследуемым препаратом. У 3 (1,5%) пациентов зафиксировано серьезное НЯ, причем у 1 (0,5%) из них зафиксировано одно серьезное НЯ, связанное с лечением.
Были зафиксированы незначительные изменения средней частоты сердечных сокращений (от 73,2±7,6 до 73,0± 6,2 в минуту) и среднего диастолического АД (от 80,4± 7,8 до 79,3±7,5 мм рт.ст.). Также в исследовании наблюдалась тенденция к снижению среднего систолического АД от 1-го посещения к 5-му: 132,3±10,9 и 128,9±9,8 мм рт.ст. соответственно.
У 4 (2,0%) пациентов наблюдались НЯ со стороны ЖКТ: диарея, дисгевзия, метеоризм, синдром раздраженной толстой кишки, полип толстой кишки. Также были зафиксированы случаи гипертонического криза (n=4; 2,0%), повышения АД (n=4; 2,0%), транзиторной ишемической атаки (n=1; 0,5%). Из всех зафиксированных случаев НЯ, связанных с проводимой терапией, исследователями было отнесено только 4. У 1 (0,5%) пациента наблюдались НЯ со стороны ЖКТ (диарея, дисгевзия, метеоризм) и гипертония. У 3 пациентов отмечалось одно или несколько серьезных НЯ: ишемия миокарда, синдром раздраженной толстой кишки, повышение АД и транзиторная ишемическая атака; при этом последние 2 НЯ были зафиксированы у одного и того же пациента и, по мнению исследователя, были связаны с проводимой терапией.
Результаты исследования не выявили значительных изменений показателей креатинина и печеночных трансаминаз в исследуемой популяции пациентов.
Были обнаружены статистически незначимые изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и диастолического АД при оценке динамики средних показателей от 1-го визита к 5-му. Кроме того, обнаружена тенденция к снижению систолического артериального давления от 1-го посещения к 5-му.
Таким образом, в рамках проведенного исследования у 194 (96,5%) пациентов были отмечены очень высокие показатели приверженности терапии, у 7 (3,5%) пациентов -высокие. В целом по всей исследуемой популяции пациентов приверженность терапии превысила 75%. 194 (96,5%) пациента предпочли Глюкофаж® Лонг по сравнению с метформином НВ. Основной причиной предпочтений пациентов являлось удобство применения препарата - прием препарата 1 раз в сутки (n=178; 88,6%).
Наблюдалось уменьшение количества пациентов с показателями ГКН выше целевых значений: 115 (57,2%) пациентов исходно по сравнению с 85 (42,3%) пациентами к концу наблюдения и повышенным уровнем HbA1c [96 (47,8%) пациентов vs 86 (42,8%) пациентов] от 1-го посещения к 5-му. Эти данные свидетельствуют об улучшении гликемического контроля, несмотря на то что большинство испытуемых получали препарат в одной и той же дозировке на протяжении всего исследования, а также несмотря на то что протоколом не была предусмотрена форсированная титрация исследуемого препарата. В этой связи улучшение показателей гликемического контроля может быть отражением очень высокой приверженности пациентов терапии.
В целом Глюкофаж® Лонг хорошо переносился пациентами с СД2.
Обсуждение
В нашем исследовании пациенты наблюдались в течение 6 мес. Средняя продолжительность заболевания составляла 3,1±3,3 года, средняя продолжительность лечения Глюкофаж® Лонг - 21,3±17,5 нед со средней дозировкой препарата 1274,9±446,5 мг.
Первичной конечной точкой была оценка приверженности терапии на основании подсчета количества принятых пациентами таблеток. Измерения проводились для всех испытуемых в течение всего периода исследования. В общей сложности 194 пациента показали очень высокую приверженность терапии (>90%), 7 пациентов - высокую (75-90%). Данные результаты показывают, что прием препарата с замедленным высвобождением может способствовать лучшей приверженности пациентов назначенной терапии, а следовательно, лучшему гликемическому контролю.
Общее снижение количества пациентов с показателями ГКН выше целевых значений [115 (57,2%) пациентов в 1-й визит vs 85 (42,3%) пациентов в 5-й визит] и с HbA1c выше ИЦП [96 (47,8%) пациентов в 1-й визит vs 86 (42,8%) пациентов в 5-й визит] подтверждает высокую эффективность препарата Глюкофаж® Лонг. Полученные результаты могут говорить о том, что, несмотря на аналогичные дозировки метформина НВ и препарата Глюкофаж® Лонг (метформин НВ 1379,6±431,9 мг; Глюкофаж® Лонг: 1274,9± 446,5 мг), возможно, большая эффективность препарата пролонгированного действия может быть связана с повышенной приверженностью пациентов терапии.
Практически вся выборка пациентов в исследовании предпочла Глюкофаж® Лонг (96,5%, или 194 пациента) мет-формину НВ. В качестве основной причины пациенты чаще всего указывали удобство применения (n=178; 88,6%), при этом в качестве 2-й по частоте встречаемости причины (5,5%; 11 пациентов) указывалась высокая эффективность препарата. 3 (1,5%) пациента отметили улучшенную переносимость как причину выбора. Следует отметить, что предыдущие исследования также показали улучшение переносимости препарата при переводе пациентов с метформина НВ на препарат с замедленным высвобождением вещества [28].
Исследуемый препарат показал свою безопасность. В целом 25 (12,4%) пациентов сообщили о НЯ и 3 (1,5%) пациента - о серьезных НЯ. Среди них соответственно 4 (2,0%) и 1 (0,5%) пациент сообщили о НЯ и серьезных НЯ, связанных с проводимой терапией. Только 4 (2,0%) пациента сообщили о расстройствах ЖКТ, гипогликемия была зафиксирована у 1 (0,5%) пациента, к тому же она не была связана с проводимой терапией.
Обсуждение результатов по первичной конечной точке
Результаты данного исследования, проведенного на российской популяции пациентов, сопоставимы с результатами одного из исследований последних лет. Donnelly и соавт. показали, что прием метформина Лонг был ассоциирован с более высоким комплайенсом (80%) по сравнению с приемом метформина НВ (72%, р=0,0026), а также приводил к улучшению гликемического контроля [33]. В последние годы также сообщалось, что Глюкофаж® Лонг более эффективно контролирует уровень глюкозы в крови после однократного приема по сравнению с метформином НВ, что сопоставимо с результатами нашего исследования. Кроме того, препарат пролонгированного действия улучшает показатели приверженности пациентов терапии, что может способствовать и объяснять лучшие показатели контроля гликемии и уменьшение количества побочных эффектов со стороны ЖКТ [22, 26, 28, 34].
Результаты данного исследования также соотносятся с результатами работы S. Jabbour и B. Ziring, которые предположили, что прием препарата пролонгированного действия может привести к лучшему гликемическому контролю, что в свою очередь снизит затраты на здравоохранение и улучшит показатели здоровья населения [22].
Данный анализ результатов показал, что пациенты, которые перешли с приема метформина НВ (2 или 3 раза в сутки) на прием метформина с пролонгированным действием (1 раз в сутки), продемонстрировали высокую и очень высокую приверженность терапии. Из этого можно сделать вывод, что прием препарата 1 раз в день является более удобным вариантом для пациента, а это в свою очередь способствует повышению приверженности терапии и лучшему гликемическому контролю.
Данное исследование является одной из первых работ, проведенных в Российской Федерации по оценке приверженности терапии, при переводе пациентов с СД2 с одной лекарственной формы на другую в пределах одного и того же международного непатентованного наименования. При этом исследование проведено в условиях реальной клинической практики, а значит, может отражать те возможности, которые достижимы в условиях амбулаторного лечения пациентов с СД2, у которых предполагается или имеется проблема с приверженностью терапии. Исследование показало, что применение препарата с замедленным высвобождением вещества ассоциируется с лучшим гликемическим контролем и благоприятным профилем безопасности. Очень высокий и высокий уровни приверженности терапии и улучшение показателей гликемии на фоне приема препарата Глюкофаж® Лонг могут рассматриваться как подтверждение рациональности выбора данного препарата в реальной клинической практике для пациентов с СД2.
Заключение
Во многих исследованиях было показано, что СД2 является прогрессирующим заболеванием и фармакологическое лечение имеет важное значение для поддержания целевых показателей гликемии и снижения вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Несмотря на то что приверженность терапии приводит к положительным результатам лечения, зачастую данный показатель бывает очень низким. Существует множество причин плохой приверженности терапии, включая возраст, социальные, психологические и экономические факторы. Необходимо принимать меры по повышению удовлетворенности пациентов лечением и отдавать предпочтение использованию наиболее простых и удобных схем терапии. Одной из подобных стратегий является снижение кратности приема препаратов. Терапия Глюкофаж® Лонг в рамках данного исследования продемонстрировала высокую эффективность и безопасность в терапии пациентов с СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes AtLas - Home, 2015. URL: http://www.diabetesatLas.org/. (date of access November 9, 2017)
2. Дедов И.И., Омельяновский В.В., Шестакова М.В., Авксентьева М.В. и др. Cахарный диабет как экономическая проблема в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2016. № 1. С. 29-43.
3. American Diabetes Association, A. D. Diagnosis and cLassification of diabetes meLLitus // Diabetes Care. 2014. VoL. 37, suppL. 1. P. S81-S90.
4. GLycemic ControL and Medication CompLiance in Diabetic Patients. URL: https://www.medscape.com/viewarticLe/465932_4. (date of access November 9, 2017)
5. Nonadherence epidemic: impact on patients with diabetes. APhA DrugInfoLine. URL: http://www.mrm.pharmacist.com/focus-diabetes-care/nonadherence-epidemic-impact-patients-diabetes. (date of access November 9, 2017)
6. Intensive bLood-gLucose controL with suLphonyLureas or insuLin compared with conventionaL treatment and risk of compLications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. VoL. 352. P. 837-853.
7. American Diabetes Association. Standards of medicaL care in diabetes - 2014 // Diabetes Care. 2014. VoL. 37, suppL. 1. P. S14-S80.
8. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., MiLLs D.J. et aL. Efficacy of metformin in type II diabetes: resuLts of a doubLe-bLind, pLacebo-controLLed, dose-response triaL // Am. J. Med. 1997. VoL. 103. P. 491-497.
9. DeFronzo R.A., Goodman A.M.; Group, the M. M. S. Efficacy of metformin in patients with non-insuLin-dependent diabetes meLLitus //N. EngL. J. Med. 1995. VoL. 333. P. 541-549.
10. Boussageon R. et aL. ReappraisaL of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-anaLysis of randomised controLLed triaLs // PLoS Med. 2012. VoL. 9. ArticLe ID e1001204.
11. Hirst J.A., Farmer A.J., ALi R., Roberts N.W. et aL. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on gLycemic controL // Diabetes Care. 2012. VoL. 35. P. 446-454.
12. Rojas L.B.A., Gomes M.B. Metformin: an oLd but stiLL the best treatment for type 2 diabetes // DiabetoL. Metab. Syndr. 2013. VoL. 5. P. 6-20.
13. Effect of intensive bLood-gLucose controL with metformin on compLications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. VoL. 352. P. 854-865.