Сахарный диабет типа 2 (СД2) - серьезнейшая проблема современного здравоохранения. Как правило, заболевание долгие годы протекает латентно и к моменту постановки диагноза 60-80% пациентов имеют разной степени выраженности микро- и макрососудистые осложнения (ретинопатию, нефропатию, полинейропатию и др.). Доказано, что СД2 является ведущей причиной коронарного и церебрального атеросклероза, пoтери зрения, развития тeрминальных стадий пoчечной недрстаточности, нетравматических ампутaций [1].
Анализ современных крупномасштабных исследований наглядно продемонстрировал, что ожирение является важнейшим фактором риска развития СД2, атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ) - заболеваний, сопровождающихся развитием тяжелых осложнений и существенно повышающих риски развития сердечно-сосудистых катастроф, инвалидизации и высокой смертности пациентов [2].
Клиническая значимость ожирения у мужчин значительно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее поддается лечению традиционными методами, ведет к ускорению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжительности жизни на 8-12 лет у мужчин по сравнению с женщинами [3].
Вероятно, ожирение это важнейший, но не единственный фактор риска развития у мужчин. В настоящее время активно дискутируется вопрос об андрогенном дефиците как об одном из основных патогенетических факторов формирования метаболических заболеваний у мужчин. Показано, что у пациентов с ожирением и уровень тестостерона (T), как правило, ниже популяционного [4]. Однако до настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений у мужчин. В ряде проспективных исследований подтверждено, что снижение уровня T предшествует и способствует развитию ожирения и [5, 6]. Однако возможен и другой эффект: прогрессирующий дефицит Т на фоне алиментарно-конституционального ожирения и нарушений углеводного обмена (НУО) [7].
В последние годы изучается роль нарушений состояния адаптивного иммунитета в патогенезе метаболических заболеваний и их сосудистых осложнений [8]. Но исследования, направленные на оценку комплекса взаимосвязанных показателей гормонального и метаболического статуса с факторами иммунологического контроля, в зарубежной и отечественной литературе в настоящее время широко не представлены. Все это обусловливает актуальность и необходимость дополнительных исследований для уточнения характера и патогенетической специфики метаболических нарушений у мужчин с ожирением.
Цель исследования - оценить влияние андрогенного дефицита на формирование нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 120 мужчин в возрасте от 29 до 66 лет (средний возраст - 47,3±8,1 года), обратившихся в клинику лишь для коррекции массы тела и не имеющих, на их взгляд, существенных проблем со здоровьем.
Все обследованные пациенты имели избыточную массу тела или ожирение I-III степени в соответствии с классификацией ВОЗ, 1997 [среднее значение индекса массы тела (ИMT) - 35,84±5,65 кг/м2]. Все пациенты до выполнения процедур исследования подписали форму информированного согласия, одобренную Локальным независимым этическим кабинетом.
У пациентов определяли рост, массу тела, окружность талии (ОТ), обхват бедер (ОБ), рассчитывали ИMT и соотношение ОТ/ОБ, измеряли артериальное давление, определяли лабораторные показатели углеводного и липидного обмена: уровни гликемии натощак, общего холестерина (OXC), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевой кислоты, креатинина, гликированного гемоглобина (HbA1с), иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-пептида с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (ИР) HOMA-IR, а также уровень общего T. Для оценки характера HУO использовали уровни глюкозы плазмы натощак, HbA1с, при сомнительных значениях гликемии проводили пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы. Для исключения первичного гипергонадотропного и вторичного андрогенного дефицита оценивали уровень лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотропного гормонов (ТТГ), а также пролактина. Исследование иммунного статуса включало определение фенотипа лимфоцитов СD3+, СD4+, СD8+, СDl6+, СD25+, содержание иммуноглобулинов 3 основных классов (IgA, IgM и IgG), определение уровня цитокинов фактора некроза опухоли (ФHOα), интерлейкина 6 (ИЛ-6).
Для исследования биохимических показателей использовали анализатор "Bayer ADVIA 1650" (Siemens, Германия). Половые гормоны определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем Elisa (DRG Diagnostics, Германия). Фенотип лимфоцитов СD3+, СD4+, СD8+, СD16+, СD25+ устанавливали по методу А.В. Филатова и соавт. с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием мышиных моноклональных антител. Уровни цитокинов (ФHOα, ИЛ-6) в плазме периферической крови, а также в супернатантах мононуклеаров периферической крови при спонтанной и фитогемагглютинин-стимулированной продукции определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа сэндвич-методом с использованием наборов реагентов для иммуноферментного анализа "Вектор БЕСТ" (Россия).
Все обследуемые пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, в зависимости от уровня общего T, согласно критериям European Association of Urology (EAU), 2015 [9]. Критерием исключения было наличие первичного и вторичного гипогонадизма. В 1-ю группу вошли 56 человек с нормальным уровнем T (средний уровень -16,3±3,8 ммоль/л), 2-ю группу составили 64 человека с уровнем общего T <12,1 ммоль/л (средний уровень -8,2±1,9 ммоль/л) и клиническими симптомами дефицита Т, их оценивали по шкале AMS (средний балл - 42,1±2,7). В последующем в основных группах были выделены подгруппы в зависимости от состояния углеводного обмена. В подгруппу 1а вошли 24 пациента с ожирением, но без HУO, в подгруппу 1б - 32 пациента с ожирением и HУO, подгруппу 2а составили 16 пациентов с ожирением и андрогенным дефицитом, а подгруппу 2б - 48 мужчин с ожирением, HУO и андрогенным дефицитом. В контрольную группу вошли 25 здоровых мужчин с нормальной массой тела.
Статистическую обработку полученных данных выполняли на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 и электронных таблиц Excel 2007. В качестве меры центральной тенденции приводили среднее (M), также указывали 95% доверительный интервал среднего (ДИ) и медиану (Me). Значимость различий оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и χ2 Пирсона. Для характеристики связей признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (r): r≤0,25 - слабая корреляция; 0,25<r>0,75 - умеренная корреляция; r≥0,75 - сильная корреляция. Для анализа связей показателей применяли метод множественной регрессии с формированием частных корреляций. При сравнении изучаемых групп применяли дискриминантный метод. Использовали общепринятые уровни значимости: p<0,05; p<0,01 и p<0,001.
Результаты и обсуждение
Результаты обследования мужчин с ожирением, считавших себя здоровыми, показали, что у 60,8% из них отмечалась АГ, для 87,5% была характерна дислипидемия. У 66,7% были выявлены НУО, среди них у 43,3% установлен манифестный СД2, а у 23,3% выявлен предиабет. Для 75,0% пациентов была характерна ИР. Нарушение пуринового обмена отмечено у 40,0% больных. Жировой гепатоз с проявлениями синдрома цитолиза обнаружен у 63,3% пациентов. Оценка уровня тестостерона показала его дефицит различной степени выраженности у 53,3% пациентов. Результаты полученных исследований представлены на рис. 1.
&hide_Cookie=yes)
При этом проведенный корреляционный анализ между соотношением ОТ/ОБ с маркерами метаболических и иммунологических нарушений выявил статистически значимые положительные корреляционные связи соотношения ОТ/ОБ с уровнем HbA1с (r=0,38, р=0,000015), ТГ (r=0,29, р=0,0016), мочевой кислоты (r=0,31, р=0,00057), ФНОа (r=0,38, р=0,0016), а также значимую отрицательную корреляционную связь с уровнем 25-ОН витамина D (r=-0,49, р=0,000051) и статистически значимые слабые связи с уровнем СD4+ (r=-0,25, р=0,031) и СD25+ (r=-0,32, р=0,014). Также выявлена отрицательная корреляционная зависимость между ОТ/ОБ и общим T (r=-0,46, р<0,00001) (рис. 2).
Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что висцеральное ожирение является фактором высокого риска развития метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин. Это подтверждают данные ряда отечественных и зарубежных авторов о том, что абдоминальное ожирение, характерное для мужчин, сопровождается не только высоким риском развития сопутствующих заболеваний, но и нарушением метаболизма половых гормонов, влияющим на сексуальную функцию [10, 11].
При разделении пациентов на 2 группы в завимости от уровня общего T крови было установлено, что у пациентов с низким уровнем T чаще встречались дислипидемия, нарушение пуринового обмена, жировой гепатоз, а также ИP. Следует отметить, что у пациентов с андрогенным дефицитом чаще отмечались нарушения углеводного обмена (60 против 40%). Полученные данные представлены на рис. 3.
&hide_Cookie=yes)
Негативное влияние дефицита Т на формирование HУO подтверждают и полученные данные о частоте встречаемости предиабета и у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом (рис. 4).
&hide_Cookie=yes)
Представленный рисунок наглядно демонстрирует, что в группе мужчин с нормальным уровнем T при развитии НУO преобладали пациенты с предиабетом, а в группе с андрогенным дефицитом чаще встречался манифестный СД2. При этом отношение шансов трансформации предиабета в при андрогенном дефиците составило 6,33 [2,3; 17,4] (р=0,0029).
Метод множественных регрессий, позволяющий более детально оценить причинно-следственные связи ожирения, дефицита T и HУO, позволил показать, что увеличение HbA1c почти в равных долях сопряжено с возрастанием ОТ/ ОБ и уменьшением общего T (β-фактор 0,25 и -0,21 соответственно). Возрастание величины ТГ в большей части обусловлено снижением у пациентов уровня T, а не повышением ОТ/ОБ (β-фактор -0,30 и 0,13 соответственно). Повышение уровня мочевой кислоты в большей степени коррелирует со снижением уровня T и в меньшей степени связано с повышением ОТ/ОБ (β-фактор -0,38 и 0,17 соответственно).
Таким образом, дефицит T на фоне ожирения можно рассматривать как фактор высокого риска формирования и усугубления различных метаболических нарушений у мужчин, в том числе HУO. Полученные данные согласуются с результатами ранее проводимых исследований зарубежных и отечественных авторов и отчасти позволяют поддержать мнение о том, что у мужчин репродуктивного возраста первостепенную роль в формировании метаболических осложнений играет в первую очередь висцеральное ожирение, а присоединяющийся андрогенный дефицит ускоряет и усугубляет формирующиеся проблемы [2, 12, 13].
Для более детального исследования причинно-следственных связей ожирения, дефицита T и HУO был проведен сравнительный анализ метаболических и иммунологических параметров в подгруппах пациентов с наличием или отсутствием нарушений углеводного гомеостаза в группах мужчин в зависимости от уровня Т.
Анализ показателей метаболического и иммунного статуса у пациентов 1а подгруппы позволил выделить увеличение концентрации OXC (5,53±0,87 против 4,2±0,9 ммоль/л, р<0,00001), ТГ (1,95±0,91 против 1,2±0,3 ммоль/л, р<0,001), уровня АЛТ (42,63±13,63 против 24,6±4,2 Ед/л, р<0,00001), повышение HOMA-IR (5,29+2,47 против 2,35+1,11, р<0,00001), снижение уровня 25-ОН витамина D (22,96±4,00 против 29,7±3,7 нг/мл, р=0,0001) по сравнению с группой контроля. Секреция T у пациентов подгруппы 1а была в пределах рефе-ренсных значений (средний уровень 16,51±3,96 ммоль/л), однако статистически ниже по сравнению с контрольной группой (16,51+3,96 против 25,7±2,7 ммоль/л, р<0,00001). y пациентов с ожирением отмечалась тенденция к повышению уровня CPБ (3,03±2,11 против 2,1±0,6 мг/л, р=0,072), при этом его уровень не выходил за рамки референсных значений. Также отмечалось уменьшение содержания СD4+-лимфоцитов (42,14±6,11 против 46,0±1,4%, р=0,067), обладающих хелперными, при практически неизмененном содержании СD8+-лимфоцитов, увеличение содержания цитотоксических СD16+-лимфоцитов (11,0±3,35 против 9,4±1,1%, р=0,03). Изменений в цитокиновом звене иммунитета в подгруппе 1а не отмечено.
При анализе состояния пациентов подгруппы 1б были выявлены антропометрические и метаболические изменения, во многом схожие с таковыми у пациентов подгруппы 1а. Однако следует отметить, что развитие HУO при нормальном уровне T сопровождалось усугублением ИР, проявляющимся статистически достоверным ростом индекса НОМА-IR (9,56±5,86 по сравнению с подгруппой 1а 5,29±2,47, р<0,0001). Обращает на себя внимание значимое увеличение уровня CPБ в подгруппе 1б по сравнению с подгруппой 1а (7,26±3,78 против 3,03±2,11 мг/л, р<0,0001), свидетельствующее о присоединении неспецифического воспалительного процесса, что, безусловно, отражалось в изменениях иммунного статуса. Так, выявлены значительное статистически значимое увеличение содержания СD16+-лимфоцитов (13,9±3,5 и 9,4±1,1%, р<0,00001), редукция процессов ранней активации Т-лимфоцитов, документирующаяся снижением количества клеток, экспрессирующих СD25+-рецептор по сравнению с подгруппой 1а (1,78±0,41 против 2,22±0,57%, р=0,005), повышенный синтез ФHOa как в спонтанном (32,24±8,88 против 19,9±6,6, р<0,001), так и в стимулированном состоянии (394,5±94,13 против 242,4±54,1, р<0,001) и ИЛ-6 (3,09±0,68 против 2,83±1,03, р=0,019).
Сравнительный анализ показателей пациентов с предиабетом и манифестным СД2 в подгруппе 1б показал, что у пациентов с СД2 статистически значимо увеличены показатели ОТ/ОБ и индекса HOMA-IR, снижено содержание T. Уровень CPБ в обеих группах был высоким, однако статистически значимо не отличался, как и показатели 25-ОН витамина D, ТГ, АЛТ, АСТ и мочевой кислоты. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета принципиально не различались у мужчин c предиабетом и СД2, но при этом отмечено статистически значимое увеличение уровней сывороточных ФHOa и ИЛ-6 у пациентов с что может свидетельствовать о дополнительной активации цитокинового звена иммунной системы на фоне развившегося (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Интересно проанализировать величину CPБ, которая, согласно полученным данным, в значительной степени определяется уровнем абдоминального ожирения и в меньшей степени значением общего T (β-фактор - 0,64 и 0,23 соответственно). При этом выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь CPБ с ОТ/ОБ (r=0,70, р>0,00001), HbA1c (r=0,40, р=0,0016), ФHOα (r=-0,38, р=0,0289).
Это позволяет предполагать, что развитие процесса системного воспаления на фоне висцерального ожирения провоцирует активацию продукции провоспалительных цитокинов и может выступать дополнительным предиктором развития CД2 и сердечно-сосудистых осложнений. Эти результаты поддерживают современные данные о патогенетической значимости CPБ и цитокинового дисбаланса в формировании НУО и кардиометаболических осложнений [14, 15].
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что определяющим фактором формирования HУO у мужчин с ожирением является генетически детерминированная ИР, маркером которой выступает индекс HOMA-IR. Прогрессирующее развитие висцерального ожирения приводит к усугублению ИР, развитию неспецифического системного воспаления, активации цитотоксического звена иммунной системы и формированию цитокинового дисбаланса. Активация провоспалительных цитокинов ФHOα и, в меньшей степени, ИЛ-6 способствует усугублению ИР и трансформации предиабета в СД2. Полученные данные согласуются с рядом современных исследований зарубежных авторов, указывающих на тесную связь с нарушениями функциональной активности иммунной системы [16].
Присоединение андрогенного дефицита способствует ухудшению состояния пациентов. У пациентов подгруппы 2а ИMT и ОТ/ОБ были статистически значимо выше по сравнению с пациентами с нормальным уровнем T (40,27±7,48 против 33,98±5,16 кг/м2, р=0,0051, и 1,05±0,14 против 0,96±0,12, р=0,03). Также у них отмечалось статистически высокозначимое увеличение уровня мочевой кислоты (0,40±0,12 против 0,31±0,08 мкмоль/л, р=0,011), С-пептида (5,02±1,91 против 3,28±0,78 нг/мл, р=0,0046), значительное снижение уровня 25-ОН витамина D (14,12±6,63 против 22,96±7,0 нг/мл, р=0,013) и повышение уровня CPБ (5,82±3,36 против 3,03±2,11мг/л, р=0,025).
В иммунном статусе наблюдалось снижение содержания СD4+-лимфоцитов (33,22±6,10 против 42,14±6,11%, р=0,0067), обладающих хелперно-индукторными свойствами, увеличение количества СD8+-лимфоцитов (28,22±3,77 против 23,29±3,89%, р=0,0098), оказывающих цитотоксические эффекты, а также изменение иммунорегуляторного индекса (СD4+/CD8+) (1,21±0,34 против 1,88±0,59, р=0,0025). Следует отметить также значимое снижение числа лимфоцитов, экспрессирующих рецептор СD25+ (1,48±0,20 против 2,22±0,57%, р=0,0050). Содержание СD16+-лимфоцитов, обладающих выраженными цитотоксическими свойствами, преобладало в группе мужчин с дефицитом T (17,40±2,67 против 11,0±3,35%, р=0,00025).
У пациентов с андрогенным дефицитом были выявлены выраженные изменения в цитокиновом звене иммунологического реагирования, что проявилось в статистически значимом увеличении содержания ФHOα как в спонтанном (46,14±3,28 против 22,27±4,87, р=0,00039), так и стимулированном состоянии (505,6±51,31 против 276,8±105,1, р=0,0018). У пациентов этой подгруппы также отмечается существенное, статистически высокозначимое увеличение секреции ИЛ-6 (4,49±0,48 против 2,83±1,03, р=0,004).
Наиболее выраженные изменения были выявлены в подгруппе пациентов с дефицитом Т и HУO. В метаболическом статусе пациентов подгруппы 2б выявлено статистически значимое увеличение уровня OXC (6,18±1,35 против 5,46±0,82 ммоль/л, р=0,00839), ТГ (3,29±1,42 против 2,35±0,97 ммоль/л, р=0,00748), АЛТ (61,7±24,56 против 43,75±16,47 Ед/л, р=0,00682), а также изменение индекса HOMA-IR (8,75±3,52 против 5,41±2,23 мг/л, р=0,00009) и CPБ (9,07±4,23 против 5,82±3,36 мг/л, р<0,00001). В цитокиновом звене сохранялся выраженный дисбаланс в содержании основных провоспалительных цитокинов: статистически значимое повышение уровней сывороточного ФHOα (5,75±1,31) по сравнению с подгруппой 2а (1,52±0,49, р=0,00002) и ИЛ-6 (4,65±1,66 против 2,83±1,03, р=0,0015). Сравнительный анализ метаболических и иммунологических показателей пациентов представлен на рис. 5 и 6.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
При сравнении показателей пациентов с предиабетом и в подгруппе 2б не выявлено принципиальных различий, помимо повышения уровня OXC и снижения уровня 25-ОН витамина D у пациентов с СД2 (табл. 2). Уровень общего T у пациентов с CД2 был статистически значимо ниже, чем у лиц с предиабетом.
Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов с предиабетом и СД2 существенно не различались, за исключением статистически значимого повышения уровня сывороточного и спонтанного ФHOα и снижения уровня стимулированной секреции ИЛ-6 у пациентов с
Метод множественных регрессий позволил определить, что наибольшее влияние на активацию СD16+-лимфоцитов оказывает снижение уровня общего T (β-фактор -0,47) и почти вдвое меньшее влияние - увеличение ОТ/ОБ (β-фактор -0,26). При этом показатель HOMA-IR связан с изменением ОТ/ОБ и в несколько большей степени - с компонентом клеточного иммунитета - СD16+ (β-фактор -0,34 и 0,40 соответственно). Данный факт свидетельствует об усилении ИР на фоне индуцированного снижением T нарастания содержания натуральных киллеров.
Висцеральное ожирение и имеющие место сдвиги в клеточном и гуморальном иммунитете, безусловно, сопровождаются активацией цитокинового звена иммунной системы. Корреляционный анализ взаимосвязи ОТ/ОБ, уровня oбщего T и показателей ФHOα и ИЛ-6 подтвердил, что на фоне андрогенного дефицита в большей степени, чем при ожирении, увеличивается содержание ФHOα (r=-0,74, р<0,00001) и ИЛ-6 (r=-0,45, р=0,00022).
Опираясь на полученные данные и схожие результаты проведенных зарубежных исследований [17], можно предположить, что андрогенный дефицит на фоне прогрессирующего накопления висцеральной жировой ткани выступает фактором высокого риска развития не только метаболических осложнений ожирения, но и активации иммунной системы.
Выводы
1. Висцеральное ожирение у мужчин является фактором высокого риска формирования метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин.
2. Присоединение андрогенного дефицита к имеющемуся ожирению приводит к формированию более тяжелых метаболических и иммунологических сдвигов у пациентов с ожирением.
3. Неспецифическое системное воспаление, активация цитотоксического звена иммунитета, гиперпродукция про-воспалительных цитокинов - в значительной степени ФHOα и, в меньшей степени, ИЛ-6 - могут рассматриваться в качестве модифицирующего фактора прогрессии начальных нарушений углеводного обмена до развития манифестной формы СД.
4. В план обследования мужчин с ожирением наряду с оценкой биохимических показателей метаболического статуса необходимо включать оценку содержания общего T крови, CPБ и параметров иммунного статуса - СD4+, СD8+, СD16+, ФHOα и ИЛ-6. Исследование показателей иммунного статуса имеет прогностическое значение для оценки вероятности развития и усугубления нарушений углеводного обмена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Кочергина И.И. Эффективность препаратов метформина в лечении сахарного диабета 2 типа // Мед. совет. 2016. № 3. С. 30-36.
2. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Междунар. эндокринол. журн. 2013. Т. 50, № 2. С. 45-50.
3. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О. Ожирение, инсулинорезистентность и репродуктивное здоровье мужчины: патогенетические взаимодействия и современная патогенетическая фармакология // Эффективная фармакотер. 2015. № 27. С. 66-79.
4. Saad F., Rohrig G., Haehling S. et al. Testosterone deficiency and testosterone treatment in older men // Gerontology. 2017. Vol. 63. Р. 144-156.
5. Biswas M., Hampton D., Newcombe R.G. et al. Total and free testosterone concentrations are strongly influenced by age and central obesity in men with type 1 and type 2 diabetes but correlate weakly with symptoms of androgen deficiency and diabetes-related quality of life // Clin. Endocrinol. 2012. Vol. 76. Р. 665-673.
6. Hofstra J., Loves S., Wageningen B. et al. High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment // Neth. J. Med. 2008. Vol. 66, N 3. Р. 103-109.
7. Corona G.,Giagulli V.A., Zitzmann M. et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies // J. Endocrinol. Invest. 2016. Vol. 39, N 9. Р. 967-981.
8. Cildir G., Akincilar S.C., Tergaonkar V. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage // Trends Mol. Med. 2013. Vol. 19, N 8. P. 487-500.
9. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. EAU 2015 Guideline on Male Hypogonadism. European Association of Urology, 2015.
10. Wu F-Z., Wu C.C., Kuo P.L. et al. Differential impacts of cardiac and abdominal ectopic fat deposits on cardiometabolic risk stratification // BMC Cardiovasc. Disord. [Internet]. 2016. Vol. 16. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724070/.
11. Василькова О.Н., Мохорт Т.В., Рожко А.В. Возрастной андро-генный дефицит, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа: есть ли взаимосвязь? // Мед. новости. 2008. № 3. С. 14-17.
12. Моргунов Л.Ю. Ожирение у мужчин в России: лечение тестостероном // Лечение и профилактика. 2014. № 2. С. 92-98.
13. Finkelstein J.S., Lee H., Burnett-Bowie S.M. et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 11. Р. 1011-1022.
14. Payne G.A., Kohr M.C., Tune J.D. Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 165, N 3. P. 659-669.
15. De Schutter A., Lavie C.J., Milani R.V. The impact of obesity on risk factors and prevalence and prognosis of coronary heart disease-the obesity paradox // Prog. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 56, N 4. Р. 401-408.
16. Richard C., Wadowski M., Goruk S. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune disfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy // BMJ Open Diab. Res. Care. 2017. Vol. 5. P. 1-9.
17. Cameron J.L., Jain R., Rais M. et al. Perpetuating effects of androgen deficiency on insulin-resistance // Int. J. Obes. 2016. Vol. 40, N 12. P. 1856-1863.