Практически в любом, даже современном учебнике иммунологии основная функция иммунной системы сводится к борьбе с чужеродными агентами. В то время как иммунная система является одной из 3 интегративных систем организма, вместе с нервной и эндокринной системами обеспечивая поддержание гомеостаза и генетической индивидуальности в условиях постоянного изменения характера влияний факторов внешней и внутренней среды.
Еще в конце XIX в. И.И. Мечников впервые высказал предположение о том, что роль иммунной системы сводится не столько к борьбе с патогенными агентами, сколько к поддержанию "состояния гармонии" или "состояния здоровья" в условиях постоянного давления среды.
Блестящая идея И.И. Мечникова, намного опередившая свое время, была подтверждена в современных научных экспериментах. Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на собственные антигены - это физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, более того, предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза [1-4].
По данным многочисленных исследований, аутоантитела (ауто-АТ) в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие само по себе не считается признаком патологии. Установлено, что регуляторные ауто-АТ синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни и направлены против различных компонентов клеток, не приводя при этом к цитотоксическим эффектам. Доказано, что эти ауто-АТ являются вспомогательными и регуляторными молекулами, участвующими в формировании нормального иммунного ответа, гомеостатической регуляции, становлении идиотипического репертуара и защите организма от инфекционных и вирусных агентов [1, 2, 4-9].
В настоящее время ауто-АТ отводится роль:
■ "мусорщиков", удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток) из органов;
■ регуляторов процессов пролиферации, дифференцировки, репарации, синтеза активных молекул (например, гормонов);
■ "адресных переносчиков" активных молекул, защищают их от действия ферментов;
■ абзимов - при определенных условиях обладают ферментативной активностью по отношению к белкам, ДНК и др.;
■ активных участников в иммунитете - при обострении хронических инфекционно-воспалительных процессов в сыворотке выявляется кратковременное, но значительное повышение содержания различных ауто-АТ (как органных, так и системных) - имеет место поликлональная активация аутолимфоцитов;
■ маркеров при заболеваниях (предшественники-предикторы болезни) - позволяют выявлять состояние "предболезни" (например, повышенный уровень ауто-АТ к инсулину - состояние предиабета, к тиреоглобулину - группа риска по заболеванию щитовидной железы и др.);
■ защитников - в физиологических, оптимальных концентрациях регулируют процессы гомеостаза в органах и системах (естественный аутоиммунитет);
■ факторов патогенеза - при нарушении регуляции аутоиммунных реакций развиваются аутоиммунные заболевания (системные, органные) [10, 11].
Предполагается, что совокупность всех естественных ауто-АТ формирует внутренний образ молекулярного состава (молекулярной аутентичности) тела, который получил название иммунологического гомункулуса (термин был впервые предложен I.R. Cohen, 1989) [12].
Иммунологический гомункулус (ИГ) представлен рецепторами лимфоцитов, распознающими аутоантигены, и является образом функционального состояния тела. Он активно участвует в процессах регуляции физиологических функций, связывая функциональную активность клеток разных типов в условиях нормы и патологии. Различные заболевания изменяют антигенный состав клетки, что приводит к продукции и секреции соответствующих ауто-АТ, которые непосредственно вовлекаются в компенсаторные механизмы нарушенных функций. Однако первичные изменения в структуре ИГ главным образом зависят от количества аномалий в продукции ауто-АТ, особенно вирус-индуцированных, и могут быть непосредственной причиной развития разных соматических, эндокринных и неврологических заболеваний. Поэтому адекватные меры по восстановлению структуры ИГ, возможно, являются перспективным решением в лечении этих заболеваний [13-17].
Учитывая большой интерес к изучению различных ауто-АТ, особенно при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при сахарном диабете (СД), нельзя не сказать о естественных ауто-АТ, которые составляют весьма значительную часть от общих циркулирующих иммуноглобулинов и участвуют в реализации гомеостатических функций иммунной системы. Выделяют органоспецифические и органонеспецифические антитела.
С иммунологической точки зрения наиболее изучен СД типа 1 (СД1) как аутоиммунное заболевание. При СД1 в сыворотке крови больных выявляются следующие естественные ауто-АТ: органоспецифические ауто-АТ - к тиреоглобулину, пероксидазе щитовидной железы, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечника и неорганоспецифические ауто-АТ - антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином - антитела к экзогенному инсулину, глюкагону и соматостатину [18-22]. К сожалению, значимость и роль вышеперечисленных ауто-АТ еще до конца не установлены и требуют дальнейшей научной разработки.
Что касается СД типа 2 (СД2), есть лишь единичные публикации о роли естественных ауто-АТ. Так, были опубликованы данные о взаимосвязи повышенных титров ауто-АТ к коллагену и эластину и выраженности диабетической ангиопатии нижних конечностей при синдроме диабетической стопы у пациентов с СД [23]. Марчук и соавт. выявили корреляцию между выработкой ауто-АТ к миокардиоцитам и выраженностью клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии при СД2, между содержанием аутоантител к нервной ткани и диабетической нейропатией [24, 25], что совпадает с данными ряда зарубежных авторов [20, 21]. Однако в доступной нам литературе мы не нашли информации о спектре органоспецифических и органонеспецифических ауто-АТ при компенсации и декомпенсации СД1 и СД2. Нет данных и о возможности влияния современной иммунотерапии на концентрацию этих антител. Кроме того, резюмируя вышесказанное, наличие столь проблемных как с метаболической, так и с иммунологической точки зрения заболеваний требует тщательного изучения иммунной системы пациентов с СД1 и СД2 и подбора оптимальных иммунокорригирующих средств при проведении традиционной терапии для достижения оптимального метаболического контроля.
Несмотря на широкий спектр иммунных препаратов, их применение у пациентов с СД1 и СД2 остается неоднозначным. Это связано прежде всего с наличием аутоиммунного компонента в развитии и прогрессировании поздних диабетических осложнений, поэтому иммуностимулирующая терапия крайне опасна и непредсказуема при лечении диабета. В связи с этим представляется интересным и перспективным использование препаратов нового поколения - иммуномодуляторов, эффект которых зависит от исходного состояния функциональной активности факторов иммунной системы. В последние годы все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим свое иммуномодулирующее действие через фагоцитарные клетки. Как уже ранее отмечалось, фагоциты занимают центральное место в формировании иммунного ответа, выполняют бактерицидную и антиген-представляющую функции, участвуют в межклеточной кооперации [26].
В этой связи представляет интерес применение нового отечественного препарата полиоксидоний. Это сополимер N-окиси-1,4-этиленпиперазина - синтетическое высокомолекулярное водорастворимое соединение, относящееся к фармакологической группе иммуномодуляторов.
Полиоксидоний стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикулоэндотелиальной ткани.
Иммунофармакологические механизмы действия полиоксидония заключаются в повышении способности фагоцитирующих клеток вырабатывать активные формы кислорода при контакте с микроорганизмами, улучшении антигенпредставляющей функции фагоцитов, стимуляции миграции подвижных макрофагов, увеличении эффективности кооперативного взаимодействия Т- и β-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены. Кроме того, полиоксидоний уменьшает количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в эндотелии сосудов, обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, а также антиоксидантным и мембранопротекторным эффектом [26-28]. Именно благодаря этим свойствам в качестве иммунокорректора был выбран препарат полиоксидоний, который уже хорошо зарекомендовал себя в комплексной терапии сосудистых осложнений синдрома диабетической стопы [29-31].
Цель работы - изучение динамики титра ауто-АТ к органонеспецифическим и органоспецифическим антигенам, в том числе к антигенам органов эндокринной системы, у пациентов с СД независимо от типа в комплексной терапии с применением иммуномодулятора полиоксидоний.
Материал и методы
В процессе работы были обследованы 40 пациентов, которые наблюдались в эндокринологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы № 70.
Для проведения сравнительного анализа методом случайного отбора больные СД1 и СД2 были разделены в зависимости от типа лечения на 2 группы. Группу сравнения составили 20 пациентов (10 человек с СД1 и 10 человек с СД2), получавших только базисную терапию сахароснижающими препаратами. В качестве сахароснижающей терапии при СД1 использовалась инсулинотерапия, при СД2 - препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, комбинированная терапия (сочетание препаратов сульфонилмочевины и инсулина). Основную группу составили 20 человек (10 человек с СД1 и 10 - с СД2), получавшие наряду с базисной терапией полиоксидоний. Все больные основной группы получали полиоксидоний по 6 мг в ректальных суппозиториях № 10 по схеме: 1 свеча через день в курсовой дозе 60 мг. Выбор ректальной формы введения был обусловлен более высокой биодоступностью по сравнению с таблетками, но сравнимой с инъекциями полиоксидония; кроме того, суппозитории, в отличие от инъекционных форм препарата, не требуют присутствия медицинского персонала и психологически более приемлемы для пациентов, особенно с СД1, которые пожизненно принимают инсулинотерапию. Анализ полученных результатов проводили с учетом типа диабета, для чего каждая группа, в свою очередь, была разделена на 2 подгруппы по 10 человек.
Возраст в группах варьировал от 30 до 60 лет. Средний возраст пациентов с СД1 составил 44,6±1,99 года, причем в основной группе - 45,1±3,1 года, в группе контроля -44,2±2,64 года. Следует отметить, что среди пациентов с СД1 преобладали мужчины, что соответствует данным литературы. Средний возраст больных СД2 составил 54±1,52 года, причем в основной группе - 55,3±1,4 года, а в группе сравнения - 51,2±3,2 года. Частота встречаемости лиц мужского и женского пола среди данных пациентов распределена поровну: 50% мужчин и 50% женщин. Увеличение процента лиц женского пола характерно для СД2.
Средняя продолжительность СД1 составила 7,35± 1,45 года (основная группа - 7,6±1,8 года, группа сравнения - 7,1±2,3 года), СД2 - 6,05±0,84 года (основная группа - 6,5±1,2 года, группа сравнения - 5,6±1,4 года).
У подавляющего большинства (87,5%) пациентов были диагностированы осложнения диабета. Ретинопатия I степени на фоне СД1 выявлена у 8 (40%), СД2 - у 14 (70%). Частота встречаемости ретинопатии II степени у пациентов как с СД1, так и с СД2 - 6(30%), полирадикулонейропатии при СД1 - 14 (70%), СД 2 - 16 (80%), энцефалопатии при СД1 - 7 (35%), СД2 - 6 (30%), ангиопатии нижних конечностей при СД1 - 9 (45%), СД2 - 11 (55%). У 3 (15%) пациентов с СД1 наблюдалось тяжелое течение диабета, когда показатели гликемии крови колебались от 3 до 25 мМоль/л.
При обследовании были использованы клинические, биохимические и иммунологические методы исследования. Иммунологическое исследование включало определение уровня ауто-АТ к органоспецифическим (сердце, легкие, тонкий и толстый кишечник, печень, почки, гипофиз, цитоплазматическая и микросомальная фракция щитовидной железы, слизистый и мышечный слой желудка, поджелудочная железа, половые железы и надпочечники) и органонеспецифическим (коллаген, эластин) антигенам, которое осуществлялось методом иммуноферментного анализа в диагностических системах фирмы "Навина" (ФГБНУ "НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова") на аппарате "Tytertek® MuLtiskan" (Финляндия). Кроме того, у всех больных определяли иммунный статус: содержание субпопуляций лимфоцитов подсчитывали в световом микроскопе с применением реактивов фирмы DAKO (LSAB, Швеция), меченого стрептавидин-биотина, конъюгированного с щелочной фосфатазой, и моноклональных антител к CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, а также исследование содержания сывороточных иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgG по методу Манчини и фагоцитарной функции нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарная активность и резервная возможность фагоцитарной реакции) в тест-системах "Реафарм" (РФ). 3 и 4% ЦИК определяли методом преципитации 6% раствором полиэтиленгликоля на спектрофотометре. Биохимическое исследование крови включало определение базальной, постпрандиальной, среднесуточной гликемии, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина. Мониторинг глюкозы осуществляли в условиях стационара до и через 2 ч после основных приемов пищи, а также в 3 и 6 ч утра. Средние значения гликемии за 2 сут расценивались как среднесуточная гликемия. Содержание глюкозы в капиллярной крови исследовали унифицированным глюкозооксидазным методом. Уровень HbA1c определяли методом колоночной хроматографии. Все вышеперечисленные показатели оценивали до, после лечения и через 6 мес. Статистическая обработка полученных данных проведена методом вариационной статистики с оценкой достоверности по критерию Стьюдента. По полу, возрасту и клинической характеристике болезни группы пациентов были сопоставимы.
Результаты и обсуждение
Исследование включало 2 этапа.
На первом этапе изучали частоту встречаемости различных ауто-АТ у пациентов с СД1 и СД2. Обследование проводили до лечения, как правило, на 2-й день госпитализации.
На втором этапе оценивали динамику титра ауто-АТ в контрольной группе на фоне базисной терапии и в основной группе на фоне терапии полиоксидонием сразу после лечения и через 6 мес для оценки отдаленных результатов.
Анализ иммунологических данных на первом этапе исследования показал высокую частоту встречаемости ауто-АТ как при СД1, так и при СД2. У 95% больных были обнаружены повышенные титры ауто-АТ к исследованным органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам.
Чаще всего у больных независимо от типа диабета встречались антитела к коллагену и эластину (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
В литературе последних лет повышенные титры ауто-АТ к коллагену и эластину в основном связывали с осложнениями СД в виде макро-, микроангиопатий и нейропатий [31]. Однако в настоящем исследовании у большинства пациентов [38 (87,5%)] выявлены различные сосудистые осложнения СД, из них только у 24 (60%) обнаружены высокие титры ауто-АТ к коллагену или эластину. Анализ течения заболевания и клинико-лабораторных данных показал, что в подавляющем большинстве случаев у больных с высоким содержанием антител к коллагену и эластину имела место длительная (до 3 мес) декомпенсация СД.
Взаимосвязей между частотой выявления органоспецифичных аутоантител и особенностью типа СД также не обнаружено (табл. 2).
При исследовании титра ауто-АТ к антигенам гормон-продуцирующих органов особый интерес вызвала высокая частота встречаемости ауто-АТ 38 (95%) к гипофизу, особенно при СД2 - 13 (65%). При обследовании обращала на себя внимание ярко выраженная эмоциональная лабильность этих пациентов и склонность к агрессивному поведению. Подобные симптомы наблюдались и у пациентов с повышенным титром ауто-АТ к надпочечникам (15%). Достаточно высокая частота встречаемости ауто-АТ к микросомальной (МФ) (45% при СД1 и 30% - при СД2) и цитоплазматической (ЦФ) (45% - при СД1, 30% при СД2) фракциям щитовидной железы в какой-то мере может быть обусловлена перекрестными реакциями из-за схожести рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) и инсулина. Ауто-АТ к антигенам поджелудочной железы (60%) чаще всего встречались при СД1 (40%) и, как правило, у пациентов с тяжелым течением СД (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
У 3 (15%) пациентов с СД1 были выявлены высокие титры ауто-АТ практически ко всем органонеспецифическим и органоспецифическим антигенам, включая антигены гормонпродуцирующих органов. Только у этих больных была диагностирована крайне тяжелая форма СД с лабильным течением и резкими колебаниями показателей гликемии крови, чрезвычайно торпидной к общепринятой терапии.
Следует отметить, что такое разнообразие выявляемых ауто-АТ при СД может свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс практически всех жизненно важных органов и систем [32].
На втором этапе работы проводилось исследование динамики титра ауто-АТ в 1-й группе сравнения на фоне традиционной терапии и во 2-й группе с использованием иммуномодулятора полиоксидония.
На фоне общепринятой терапии как сразу после лечения, так и через 6 мес статистически значимых изменений титра и частоты встречаемости ауто-АТ не произошло. Лишь у 4 (20%) из 20 пациентов этой группы после традиционного лечения снизились до нормы величины титров одного из 5-7 вариантов антител, что не отразилось на среднегрупповых величинах, это иллюстрируют табл. 4, 5.
Во 2-й группе, на следующий день после окончания курса лечения препаратом полиоксидоний у пациентов с СД1 отмечено достоверное снижение среднегрупповых значений титров ауто-АТ до нормальных величин к антигенам поджелудочной железы (р<0,05), МФ (р<0,05) и ЦФ (р<0,05) щитовидной железы, у пациентов с СД2 - к антигенам коллагена (р<0,05), гипофиза (р<0,01) и сердца (р<0,05). Сред-негрупповые показатели исходных величин титров ауто-АТ к остальным антигенам были в пределах нормы, однако их индивидуальный анализ и динамика на фоне проведенной терапии полиоксидонием выявили нормализацию исходно повышенных титров ауто-АТ у отдельных больных до нормальных значений, причем у всех 100% обследованных. Важно подчеркнуть, что у всех пациентов основной группы, получавших, кроме базисной стандартной терапии, полиоксидоний, показатели титра ауто-АТ и через полгода оставались в пределах нормы, в отличие от пациентов группы сравнения (табл. 6, 7).
&hide_Cookie=yes)
Кроме того, в основной группе, в отличие от контрольной, уже на 7-8-й день после терапии препаратом полиоксидоний отмечалась положительная клиническая динамика течения СД, сопровождающаяся снижением показателей базальной (БГ), постпрандиальной (ППГ) и среднесуточной (ССГ) гликемии крови и НЬА1c (во всех случаях р<0,01) до нормальных величин, в то время как у пациентов группы сравнения на 16-18-й день традиционной терапии, несмотря на статистически значимое снижение средних цифр БГ (р<0,01) и ППГ (р<0,05), ССГ (р<0,05) только у лиц с СД1 эти показатели так и не достигли нормальных значений. Динамики средних значений HbA1c у пациентов с СД1 и СД2 после базисной терапии не выявлено. У всех пациентов основной группы независимо от типа СД отсутствовали кетоновые тела в моче, сократились сроки дезинтоксикационной терапии (до 3-4 дней) даже при выраженном кетоацидозе. У пациентов группы сравнения с СД1 кетонурия сохранялась в течение 7-10 дней. Важно отметить, что через 6 мес после терапии полиоксидонием сохранилась компенсация диабета у подавляющего большинства больных, в то время как через 6 мес после базисной терапии у пациентов наблюдался возврат клинической картины и биохимических показателей декомпенсации диабета. Клиническая эффективность лечения сочеталась с нормализацией показателей иммунного статуса за счет увеличения исходно сниженных CD3+ (р<0,01), CD4+ (р<0,01), снижения исходно повышенных CD20+-клеток (р<0,01). В группе сравнения у отдельных больных нормализовалось соотношение субпопуляций лимфоцитов, но это не отразилось на средне-групповых значениях. Кроме того, у всех больных основной группы повысились до нормы фагоцитарная активность нейтрофилов (р<0,01) и фагоцитарное число (р<0,05). В группе сравнения отдельные показатели фагоцитоза нормализовались за тот же период только у 2 больных. Клинические и иммунологические эффекты после лечения полиоксидонием сохранялись в течение 6 мес.
Заключение
Таким образом, у 95% больных на фоне декомпенсации СД, независимо от типа, выявляется повышенное содержание органоспецифических и органонеспецифических ауто-АТ, включая антитела к антигенам гормонпродуцирующих органов.
Базисная терапия декомпенсации диабета не приводит к значительному изменению титра ауто-АТ, что совпадает с динамикой клинических проявлений и клинико-лабораторных показателей декомпенсации СД.
Применение полиоксидония в комплексной терапии на фоне декомпенсации СД независимо от его типа положительно влияло на динамику показателей иммунного статуса и титра ауто-АТ пациентов. Нормализация содержания ауто-АТ сопровождалась более быстрой и эффективной компенсацией течения СД в те же сроки.
Добавление полиоксидония к терапии позволяет наряду с коррекцией иммунологических нарушений уже на 7-8-й день терапии восстановить показатели углеводного обмена - маркеры декомпенсации СД [БГ, ППГ и СГ крови и НЬА1c (во всех случаях р<0,01) до нормальных величин]. Клинико-иммунологические эффекты сохраняются по меньшей мере до 6 мес.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2008. С. 490-491.
2. Чурилов Л.П. Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном человека и аутоиммуномика: смена парадигмы // Медицина XXI век. 2008. № 4 (13). C. 10-20.
3. PoLetaev A.B. PhysioLogic Autoimmunity and Preventive Medicine. Sharjah : Bentham Science PubLishers, 2013. P. 72-73.
4. Мальцев С.В, Мансурова Г.Ш. Роль аутоиммунных нарушений в патологии человека // Практическая медицина. 2010. № 4(6). С. 7-8.
5. Полетаев А.Б. О "трудных вопросах" аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины // Медицина XXI век. 2008. № 2 (11). C. 84-91
6. Cohen I.R. The ImmunoLogicaL gomuncuLus speaks in microarray // NaturaL Autoimmunity in PhysioLogy and PathoLogy Abstracts. 2005. 13 p.
7. HareL M., ShoenfeLd Y. Predicting and preventing autoimmunity, mith or reaLity // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. VoL. 1069. P. 322-346.
8. ShoenfeLd Y. The mosaic of autoimmunity prediction and treatment in autoimmun disease // IMAJ. 2008.VoL. 10. P. 12-19.
9. Мягкова М.А, Морозова В.С., ПетроченкоС.Н. Роль естественных антител в норме и патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016. № 1. С. 20.
10. Шоенфельд Е. Аутоантитела как предвестники заболеваний. Факторы патогенеза, протекторы // Материалы 1-й Московской международной конференции "Естественный аутоиммунитет в норме и патологии". М., 2005. С. 101.
11. Симонова А. И., Лебедева И.С.Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний // Леч. врач. 2012. № 4.
12. Cohen I.R. NaturaL id-anti-id networks and the immunoLogicaL homuncuLus // Theories of Immune Networks / eds H. AtLan, I.R. Cohen. BerLin : Springer-VerLag, 1989. P. 6-12.
13. Полетаев А.Б. Система естественных аутоантител как "зеркало" функционально-метаболического состояния организма // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции "Естественный аутоиммунитет в норме и патологии". М. : Медицинский исследовательский центр "Иммункулус", 2005. С. 86-87.
14. Cohen I.R. Tending Adam's Garden: EvoLving the Cognitive Immune SeLf. London : Academic. Press, 2000. P. 12-23.
15. Quintana F.S., Cohen I.R. The naturaL autoantibody repertoire and autoimmune disease // Biomed. Pharmacother. 2004. VoL. 58. P. 276-281.
16. Sakagychi S. ReguLatory T-ceLL: key controLLers of immunoLogic seLf-toLerance // CeLL. 2000. VoL. 101. P. 455-456.
17. Cohen I.R. Antigen-microarray profiLing of antibodies in SLE: a personaL view of transLation from basic science to the cLinic // Lupus Open Access. 2016. VoL. 1. P. 118.
18. Балаболкин М.И. Эндокринология. М. : Универсум паблишинг, 1998. С. 421-424.
19. Клиническаяиммунологияиаллергология / под ред. О. Йегера. М. : Медицина, 1990. С. 313-316.
20. Quintana F.S., Getz G., Hed G., Domany E. et aL. CLuster anaLysis of human autoantibody reactivity in heaLth and in type 1 diabetes meLLitus: a bio-informatic approach to immune compLexity // J. Autoimmun. 2003. VoL. 21. P. 65-67.
21. Umpaichitra V., Banerji M.A., CasteLLs S.A. Autoantibodies in chiLdren with type 2 diabetes meLLitus // J. Pediatr. EndocrinoL. Metab. 2002. VoL. 15, suppL. 1. P. 525-527.
22. Гришина Т.И., Филатова Г.А. Иммунная система как механизм обеспечения жизнедеятельности // Вестн. РГМУ. 2013. № 5-6. С. 98-100.
23. Жданов А.В. Гравитационный плазмаферез и иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических поражений нижних конечностей при сахарном диабете : дис. ... канд. мед. наук. М., 1998. 62 с.
24. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова О.Ю. Специфические аутоантитела у пациентов с разными формами сахарного диабета // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции "Естественный аутоиммунитет в норме и патологии". М. : Медицинский исследовательский центр "Иммункулус", 2005. 78 с.
25. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова О.Ю. и др. Изменение сывороточного содержания некоторых естественных аутоантител при сахарном диабете типа 2 // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции "Естественный аутоиммунитет в норме и патологии". М. : Медицинский исследовательский центр "Иммункулус", 2005. 80 с.
26. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 9-11.
27. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний -иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С. 3-6.
28. Пинегин Б.В. Полиоксидоний - новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 27-28.
29. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов А.В., Хаев А.В. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 47-48.
30. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение // Фарматека. 2004. № 7. С. 16-21.
31. Филатова Г.А., Попкова А.М., Гришина Т.И. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета 1-го и 2-го типов // Иммунология. 2005. Т. 26, № 4. С. 205-208.