Ожирение: спорные вопросы, определяющие метаболическое здоровье

• Филатова Гульнара Ахметовна
• Дэпюи Татьяна Игоревна
• Гришина Татьяна Ивановна

РезюмеСочетание ожирения с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения. Особенно актуален для клиницистов поиск новых показателей для прогнозирования развития осложнений у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. В данном обзоре определены основные дефиниции, отражающие метаболическое здоровье у пациентов с ожирением. Особенности распределения и дисфункция жировой ткани являются ключевыми факторами в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и кардиометаболических заболеваний, позволяют оценить риски заболевания на индивидуальном уровне. Несмотря на то что лица с метаболически здоровым ожирением относительно защищены от хронических заболеваний по сравнению с метаболически нездоровыми людьми, у них повышен риск развития связанных с ожирением заболеваний по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела. Детальное метаболическое фенотипирование лиц, страдающих ожирением, будет определяющим в понимании патофизиологии нарушений обмена веществ и необходимым для выявления лиц или подгрупп высокого риска, оптимизируя стратегии профилактики и лечения для борьбы с кардиометаболическими заболеваниями.

Ключевые слова:ожирение, индекс массы тела, функция жировой ткани, инсулинорезистентность, метаболически здоровое ожирение

Сочетание ожирения с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания совре­менной медицинской науки и здравоохранения. Ожирение - одно из самых распространенных в мире хрони­ческих заболеваний, его распространенность достигла масштабов эпидемии и становится серьезной проблемой современной медицины [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое. В 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Большая часть населения планеты проживает в странах, где от последствий избыточной массы и ожирения умирает больше людей, чем от последствий аномально низкой массы тела. Поражают дан­ные о распространенности ожирения у детей. Так, в 2016 г. 41 млн детей в возрасте до 5 лет и 340 млн детей и под­ростков в возрасте от 5 до 19 лет страдали избыточной мас­сой тела или ожирением. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости в мире к 2025 г. будет более 300 млн человек с диагнозом "ожирение" [2].

В России ожирение представляет беспрецедентную про­блему здравоохранения, которая к тому же недооценива­ется, недостаточно изучена и не полностью осознается как государственная проблема, имеющая значительные эконо­мические последствия. В связи с этим существует важная и острая задача реальной оценки распространенности ожи­рения с выявлением причинно-следственных связей среди населения России [3].

Распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации составляет 59,2 и 24,1% соответ­ственно. По данным 7-го доклада ООН, в 2013 г. Российская Федерация занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения, отставая от возглавляв­ших список Мексики и США на 8% [4]. По данным много­центрового (11 регионов РФ) наблюдательного исследо­вания "ЭССЕ-РФ" ("Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации") с участием 25 224 человек в возрасте 25-64 лет, распространенность ожирения в популяции составила 29,7% [5]. Данные исследования "Российский индекс целевых групп компании Synovate Comcon" показывают, что наличие избыточной массы или ожирения напрямую связано с возрастом - ¹/₃ населения России старше 25 лет и половина старше 35 лет имеют одну из этих проблем. К 55 годам нормальную массу имеет только каждый 3-й житель страны (рис. 1).

В клинической практике нередко недооценивается отри­цательное влияние ожирения на возникновение, течение и эффективность лечения заболеваний, развившихся на фоне избыточной массы тела. Пациенты с осложненным ожирением, как правило, получают медицинскую помощь только по поводу уже имеющейся сопутствующей патологии, нерегулярно проводится лечение, направленное на сниже­ние массы тела и тем самым на предупреждение осложне­ний [6]. Однако ряд эпидемиологических исследований показывает, что ожирение способствует росту заболевае­мости сахарным диабетом типа 2 (СД2), болезнями сердца, артериальной гипертензией, дислипидемией, бронхиальной астмой, венозными тромбоэмболиями, некоторыми видами злокачественных болезней, которые приводят к снижению качества жизни, ранней потере трудоспособности и смерт­ности [7].

Данные обстоятельства определяют высокую соци­альную значимость ожирения и ставят вопросы его про­филактики и лечения в современном здравоохранении в разряд приоритетных. Особенно актуален для клиницистов поиск новых показателей для прогнозирования развития осложнений у пациентов с избыточной массой тела и ожи­рением. При ожирении происходит избыточное накопление жировой ткани в организме, как в местах его физиологиче­ской локализации, так и в других системах органов и тканей, сопровождающееся увеличением общей массы жировой ткани [8].

ВОЗ определяет ожирение как мультифакторное полиси­стемное заболевание со сложным причинно-следственным механизмом развития. Сложность проблемы заключается и в том, что нет однозначного мнения о диагностике и классификации ожирения. Механизмы, лежащие в основе межиндивидуальных различий в распределении жировых отложений, сложны и до конца не изучены.

Хорошо известный показатель "индекс массы тела" (ИМТ) служит антропометрическим показателем, который наиболее часто используется в качестве маркера жировой массы и для классификации ожирения. При уровне ИМТ >18,5 кг/м² значительно чаще встречаются факторы риска сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Результаты 239 проспективных исследований, участниками которых были 10 625 411 человек из Азии, Австралии, Новой Зеландии, Европы и Северной Америки, свидетельствуют о том, что у людей, имеющих значения ИМТ в пределах 19-24 кг/м² для женщин и 20-25 кг/м² для мужчин, т.е. нор­мальные показатели массы тела, наибольшая продолжитель­ность жизни [9].

Однако многие авторы считают, что корреляция между ИМТ и жировой массой тела недостаточно сильна, чтобы точно оценить выраженность ожирения у конкретного чело­века. Использование ИМТ при оценке ожирения не позво­ляет учитывать состав тела (в том числе скелетную мышеч­ную массу). Таким образом, если количество жировой массы является истинным фактором риска кардиометаболического здоровья и продолжительности жизни человека, то при­менение ИМТ носит приблизительный характер и является недостаточным [10].

Использование ИМТ в качестве показателя метаболиче­ского здоровья еще более проблематично у пожилых людей с пониженной мышечной массой, т.е. у пациентов с саркопеническим ожирением, подвергающихся особому риску неблагоприятных исходов [11].

Важно отметить, что ИМТ не всегда отражает степень ожирения в различных этнических популяциях. Так, азиаты при более низком ИМТ имеют более высокий риск сердечно­сосудистых заболеваний по сравнению с европейцами [12]. Поэтому, помимо ИМТ, активно обсуждаются другие, воз­можно, более чувствительные, методы для оценки метаболи­ческого здоровья.

В последние годы в исследованиях в качестве индика­торов риска патологии, связанной с ожирением, кроме ИМТ, используют показатели, характеризующие распределение жира, - индекс "талия/бедро", окружность талии, кожно-жировых складок лопатки и живота [17]. Ряд данных сви­детельствует о том, что распределение жира - это более достоверный показатель риска развития большинства пато­логических изменений, связанных с ожирением, в том числе включая риск повышенной смертности [18].

Общая жировая масса - более точный показатель мета­болического фенотипа, чем ИМТ. Однако абсолютное коли­чество жира в организме неоднозначно отражает метабо­лическое здоровье на индивидуальном уровне [13]. Это подтверждается выводом о том, что липосакция брюш­ной полости, являющаяся хирургическим удалением под­кожной жировой ткани в брюшной области, не приводит к существенному улучшению метаболических нарушений, связанных с ожирением, таких как инсулинорезистентность [14], в то время как фармакологическое лечение тиазолидиндионами [агонисты ядерных PPAR-γ рецепторов (peroxisomepr oliferator-activated receptor)] улучшает чув­ствительность к инсулину людей, несмотря на прирост жиро­вой массы [15].

Другим состоянием, при котором связь между жиро­вой тканью и метаболическим здоровьем может показаться парадоксальной, является липодистрофия. Впервые сообщение об этом синдроме было сделано L.H. Ziegler в 1923 г., а в 1946 г. R.D. Lawrence дал его подробное кли­ническое описание. В мировой литературе данное забо­левание обозначается как липоатрофический диабет, тотальная липодистрофия, синдром Лоренса. В нашей стране этот синдром был впервые описан Н.Т. Старко­вой в 1972 г. под названием "гипермускулярная дистро­фия". Основными проявлениями заболевания являются исчезновение подкожной жировой клетчатки на большой поверхности тела или на определенных участках, а также наличие метаболических нарушений, таких как инсулино-резистентность и/или гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипергликемия [16].

Таким образом, как избыточная масса жировой ткани, так и ее недостаток могут быть связаны с инсулинорезистентно-стью и предрасположенностью к хроническим кардиомета-болическим заболеваниям. Это подразумевает, что общая масса жировой ткани не является преобладающим факто­ром, который объясняет повышенный метаболический риск у пациентов с ожирением.

По данным ряда исследований, другими причинами, определяющими распределение жира в организме, являются различия в половых гормонах [19], действие глюкокортикоидов [20], наследственный фактор [21] и эпигенетические механизмы [13, 22-24].

Так, половое различие в составе тела в первую очередь объясняется действием стероидных гормонов (эстроге­нов), которые управляют диморфизмами во время полового созревания. Эстрадиол важен не только в распределении жировых отложений, но и в женской структуре костного раз­вития, что определяет больший риск остеопороза у женщин в старости [23]. Преимущественное отложение жира в области бедер и ягодиц, характерное для женщин, полу­чило название "гиноидное", или ожирение нижнего типа. Избыточное накопление жира в области туловища и, осо­бенно, живота (центральное, или "верхнее", или абдоми­нальное ожирение) с его преимущественным отложением в брюшной полости более типично для мужчин, вследствие чего его часто называют "андроидным" [25]. A.H. Kissebah и P. Bjorntorp показали, что при одинаковом показателе ИМТ абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития сопутствующих заболеваний, чем пери­ферическое ожирение [26, 27]. Именно поэтому осложне­ния ожирения более выражены у мужчин, чем у женщин. Во многом эти различия определяются функцией жировой ткани.

Жировая ткань как самостоятельный эндокринный орган

Жировая ткань в настоящее время расценивается как высокоактивный метаболический и эндокринный орган. В ежедневном притоке пищевых жиров адипоциты выпол­няют роль буфера и оказывают эндокринные эффекты путем секреции различных адипокинов. Дисфункция жировой ткани при ожирении играет важную роль в процессе разви­тия и/или прогрессирования инсулинорезистентности.

У людей с избыточной массой тела часто увеличено коли­чество адипоцитов со сниженной способностью к хранению липидов, тем самым подвергая другие ткани (скелетные мышцы, печень и т.д.) чрезмерному притоку липидов, что приводит к эктопии жира и инсулинорезистентности в ситуа­циях, когда потребление энергии превышает расход энергии [28]. Кроме того, в результате ремоделирования жировой ткани развиваются гипоксия адипоцитов, фиброз внеклеточ­ного матрикса, нарушается ангиогенез, развивается инфиль­трация жировой ткани нейтрофилами и T₁-макрофагами. Являясь основными источниками фактора некроза опу­холи α (ФНОа) и интерлейкина-6, макрофаги образуют короноподобные структуры вокруг погибших адипоцитов. Каждый килограмм лишнего жира приводит к накоплению до 30 млн макрофагов. Резко возрастает продукция провоспалительных цитокинов как макрофагами, так и адипоцитами. Присущее ожирению состояние хронического медленно прогрессирующего воспаления является основой инсулинорезистентности и предопределяет развитие мно­жества ассоциированных заболеваний [29, 30] (рис. 2).

Кстати, в отличие от убеждений, что воспалительные сигналы оказывают принципиально негативное влияние на обмен веществ, есть доказательства, полученные на грызунах, свидетельствующие о том, что провоспалительные сигналы в жировой ткани необходимы для ее правильной реконструк­ции. Было показано, что тканеспецифическое снижение провоспалительного потенциала жировой ткани у мышей в естественных условиях уменьшает адипогенные возможности, что приводит к накоплению эктопированных липидов, наруше­нию толерантности к глюкозе и системным воспалениям [31]. Эти данные предполагают, что воспаление жировой ткани может быть приспособительной реакцией, которая обеспечи­вает безопасное хранение избыточных питательных веществ в жировой ткани, тем самым защищая организм от метаболи­ческих и воспалительных возмущений [13].

Увеличение массы жировой ткани не обязательно при­водит к метаболическим нарушениям. Лица, страдающие метаболически здоровым ожирением (МЗО), выглядят отно­сительно защищенными от развития кардиометаболических заболеваний по сравнению с людьми с метаболически нездо­ровым ожирением. Новые данные свидетельствуют о том, что изменения в функции и распределении жировой ткани в организме - это ключевые факторы, лежащие в основе фенотипа метаболически нездорового ожирения. Метабо­лически нездоровое ожирение характеризуется снижением подкожной жировой клетчатки, гипертрофией висцеральных адипоцитов, провоспалительным фенотипом жировой ткани, что может привести к увеличению висцерального ожирения и аккумуляции жира в мышцах и скелетной мускулатуре, спо­собствуя развитию инсулинорезистентности и хронических кардиометаболических заболеваний.

Возвращаясь к особенностям распределения жиро­вой ткани, важно отметить, что одной из причин различий в развитии кардиометаболических заболеваний между верхним и нижним типами ожирения является тот факт, что для абдоминального ожирения характерно быстрое погло­щение, аккумулирование энергии из рациона и интенсив­ный обмен липидов (т.е. липолиз), в то время как жировые запасы нижней части тела, напротив, имеют более низкий уровень метаболизма липидов и способны к их удержа­нию, которые в противном случае были бы направлены не к жировой ткани [32, 33]. Иными словами, нижний жир тела обладает более высокой буферной способностью по отношению к липидам и хорошо сохраняет жирные кис­лоты, тем самым действуя в качестве защитной "метаболи­ческой раковины". Различия в накоплении энергии между подкожной и висцеральной жировой тканями после при­ема пищи не изучались напрямую, так как оценка потоков метаболита (градиентов артериовенозных концентраций) в висцеральной жировой ткани человека, к сожалению, невозможна.

Лишь в немногих исследованиях были изучены потен­циальные различия в воспалительном фенотипе жировой ткани верхней и нижней части тела. В данных работах было показано отсутствие существенных различий между подкож­ной брюшной и ягодичной жировой тканями в экспрессии генов - маркеров воспаления [34, 35]. Однако недавно было показано, что в естественных условиях высвобождение ИЛ-6 из ягодично-бедренной жировой ткани было заметно ниже, чем в соответствующем абдоминальном подкожном жиро­вом депо как у мужчин, так и женщин [34], и можно предпо­ложить, что жир нижней части тела, вероятно, имеет более благоприятный воспалительный фенотип. Примечательно, что у человека подкожная жировая клетчатка живота разде­ляется соединительнотканной фасцией Скарпа на глубокие и поверхностные слои подкожной абдоминальной жировой ткани, которые имеют различные структурные и функцио­нальные свойства.

Было продемонстрировано, что глубокая брюшная под­кожная жировая ткань имеет более высокую экспрессию провоспалительных, липогенных и липолитических генов, содержит более высокие пропорции насыщенных жирных кислот и более высокую долю малых адипоцитов [36, 37]. Последний вывод подтверждается большим адипогенным потенциалом, низким уровнем метилирования ДНК-ядерного рецептора PPAR-γ в адипоцитах поверхностной жировой клетчатки по сравнению с глубоким слоем [38]. Кроме того, с увеличением выраженности ожирения глубокий слой подкожной абдоминальной жировой ткани расширяется непропорционально больше, чем поверхностное жировые депо, что способствует инсулинорезистентности и увеличи­вает риск сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от других факторов ожирения [39]. Несомненно, необхо­димы дальнейшие исследования для изучения основных механизмов, лежащих в основе потенциальных различий в фенотипе жировой ткани в верхней и нижней части тела. И еще раз хотелось бы подчеркнуть центральную роль функции жировой ткани в риске кардиометаболических заболеваний.

Последние исследования показывают, что оксигенация жировой ткани, которая определяется местным балансом между поступлением и потреблением кислорода, может стать ключевым фактором, определяющим фенотип жировой ткани [40-43]. Несмотря на то что количество исследований, в которых было измерено парциальное давление кислорода жировой ткани (oxygen partial pressure) - AT PO₂, весьма ограничено, есть свидетельства о снижении AT PO₂ в моде­лях ожирения на грызунах [44-46]. Важно учитывать, что модели, используемые в этих исследованиях, не отражают человеческую физиологию [40, 41].

Первое исследование, посвященное изучению оксигенации абдоминальной подкожной жировой клетчатки у тучных и нежирных людей, подтвердило имеющиеся данные у гры­зунов, показав более низкий уровень при ожирении [47]. Тем не менее G.H. Goossens и соавт. поставили под сомне­ние концепцию гипоксии жировой ткани, продемонстриро­вав, что у людей с ожирением по сравнению с худыми AT PO₂ был скорее выше, а не ниже, несмотря на снижение притока крови (кислорода), что связано с воспалением жировой ткани и периферической инсулинорезистентностью [48]. Исследование данной группы исследователей потери массы тела на фоне диетотерапии подтвердило эти данные. Так, было показано, что средовое воздействие гипоксии снижает парциальное давление артериального кислорода и как таковое уменьшает подачу кислорода в перифериче­ские ткани, включая жировую ткань [49]. Интересно, что воздействие умеренной гипоксии в течение 10 последующих суток увеличило чувствительность к инсулину в небольшой группе людей, страдающих ожирением [50], что по крайней мере частично объясняется снижением AT PO₂ [48]. Необ­ходимы новые исследования, чтобы установить важность оксигенации жировой ткани в состоянии метаболического здоровья.

Важно отметить, что лица, страдающие ожирением (~10-30%) [51], которое часто называют "метаболиче­ски здоровым ожирением" (МЗО), выглядят относительно защищенными от ухудшения метаболического здоровья (см. рис. 2). Поскольку критерии классификации МЗО, а также пороговые значения для этих параметров уста­новлены лишь недавно [51], большинство проведенных к настоящему времени исследований определило МЗО как отсутствие метаболических нарушений, в том числе дислипидемии, инсулинорезистентности, нарушений углевод­ного обмена и явного СД2 [51-54]. Тем не менее можно спорить о том, действительно ли люди с МЗО здоровы, так как несколько недавно проведенных метаанализов проспек­тивных когортных исследований показали, что большинство субъектов с МЗО имеют заметно повышенный риск разви­тия СД2 [55] и сердечно-сосудистых заболеваний [56, 57] по сравнению со здоровыми лицами с нормальной мас­сой тела. Поразительно, что, когда все исследования были включены, один из этих метаанализов показал: МЗО не связано со смертностью и увеличением сердечно-сосу­дистых событий по сравнению с метаболически здоро­выми людьми без ожирения. Примечательно, что уве­личение риска на 24% было обнаружено, только когда в анализ были включены лица с длительностью наблю­дения более 10 лет [57]. В соответствии с этим Appleton и соавт. [58] продемонстрировали, что МЗО является пере­ходным фенотипом примерно у ¹/₃ лиц с МЗО.

Интересно, что одно из последних исследований (прово­дившееся в течение 5,5-10,3 года) показало, что персистенция фенотипа MЗO у пациентов в более молодом возрасте и с менее выраженным центральным ожирением была свя­зана с сопоставимыми рисками в развитии диабета и сер­дечно-сосудистых заболеваний, которые наблюдались у метаболически здоровых лиц с нормальной массой тела [58]. Однако нельзя исключить, что многие пациенты, включенные в исследования, не вполне идеально соответ­ствовали концепции МЗО. Как отмечают R. Brown и J.L. Kuk (2014), истинное МЗО без клинических и субклинических факторов риска представляет собой достаточно редкое явле­ние, его реальная распространенность не может превышать 3-6% среди пациентов с ИМТ >30 кг/м. [59]. Поэтому нельзя исключать, что большинство людей с МЗО явно находятся на пути к "нездоровому" ожирению. Примечательно, что у лиц с МЗО также может быть снижено качество жизни в связи с увеличением распространенности других связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, таких как пси­хологические нарушения, артроз, заболевания дыхатель­ной системы, гинекологические нарушения и проблемы с кожей. Объединенный анализ данных 8 кросс-секционных исследований показал, что лица с МЗО имеют повышенный риск развития депрессивных симптомов [60]. Кроме того, МЗО не является стабильным состоянием, у многих боль­ных с течением времени наблюдается ухудшение метабо­лических показателей. Возвращаясь к работе S.L. Appleton и соавт. (2013), спустя 8 лет после первичного обследова­ния метаболическое здоровье удалось сохранить пациен­там, у которых благодаря поддержанию здорового образа жизни не менялись показатели окружности талии [58].

Недооценка сопряженного с МЗО риска развития сердечно­сосудистой патологии может привести к тому, что не будут предприняты необходимые в этой ситуации превентивные и терапевтические меры [61]. Эти данные свидетельствуют о том, что необходимо приложить серьезные усилия для предотвращения ожирения и поддержания метаболиче­ски здорового фенотипа людей, у которых уже развилось ожирение.

Ключевая роль функции жировой ткани в метаболиче­ском здоровье становится еще более очевидной при оценке инсулинорезистентности между лицами с МЗО и метаболи­чески нездоровым ожирением. МЗО испытуемых характери­зуется более выраженной абдоминальной подкожной жиро­вой клетчаткой, снижением висцеральной жировой массы, меньшей аккумуляцией жира в печени и скелетных мыш­цах, меньшими размерами (но большей чувствительностью к инсулину) адипоцитов, меньшей макрофагальной инфиль­трацией и воспалением в (висцеральной) жировой ткани, а также более благоприятным воспалительным профилем по сравнению с лицами с метаболически нездоровым ожирением, сопоставимыми по возрасту, полу, ИМТ и жировой массе [52, 53, 62, 63] (см. рис. 1). Кроме того, похоже, что уровень физической подготовки является важным фактором метаболического фенотипа у лиц с ожирением [64]. Вме­сте эти результаты могут означать, что стратификация лиц с ожирением на основе метаболического здоровья может быть необходима для оптимизации стратегий профилактики и лечения, а также предоставлять инструмент для лучшего понимания роли, функции жировой ткани и других возмож­ных биологических механизмов осложнений, связанных с ожирением.

Действительно, есть некоторые доказательства, что стратификация риска на базовом уровне способствует повышению эффективности определенного вмешатель­ства в определенной подгруппе населения [65]. Приме­ром этого может служить недавно проведенный анализ данных из исследования TULIP: стратификация субъектов с предиабетом по фенотипу (включая нарушение секре­ции инсулина, резистентность к инсулину и неалкогольную жировую болезнь печени) при исходных условиях прогно­зирует эффективность изменения образа жизни для дости­жения нормального гомеостаза глюкозы. Если говорить более конкретно, то последнее исследование показало, что фенотип высокого риска в исходных условиях, несмотря на модификацию образа жизни, ассоциировался с гипергли­кемией [66].

Заключение

Таким образом, ИМТ и жировая масса тела являются важ­ными факторами метаболического здоровья на уровне попу­ляции. Особенности распределения и дисфункция жировой ткани служат ключевыми факторами в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением, и кардиометаболических заболеваний, что позволяет оценить риски заболевания на индивидуальном уровне. Несмотря на то что лица с метаболически здоровым ожирением относительно защищены от хронических заболеваний по сравнению с метаболиче­ски нездоровыми людьми, они имеют заметно повышенный риск развития связанных с ожирением заболеваний относи­тельно людей с нормальной массой тела.

МЗО не следует рассматривать как безобидное состоя­ние. Исследования, направленные на дальнейшее раскрытие механизмов, лежащих в основе защитных свойств жировой ткани при МЗО, будут неоценимы для лучшего понимания патофизиологии инсулинорезистентности и кардиометаболических заболеваний. Детальное метаболическое фенотипирование необходимо для выявления отдельных лиц или подгрупп, подверженных повышенному риску разви­тия метаболических заболеваний, а также для оптимизации стратегий профилактики и лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Разина А.О., Ачкасов Е.Е., Руненко С.Д. Ожирение: современный взгляд на проблему // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 1. С. 3-4.

2. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ. 2014 Май. № 311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/. (дата посещения: 25.12.2017). [Obesity and overweight. Fact sheet. Updated June 2016. WHO Media centre. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/]

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение : руководство для врачей. М. : МИА, 2004. 456 с.

4. Ng M., Fleming T., Robinson M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9945. P. 766-781.

5. Муромцева Г.А. и др. Распространенность факторов риска не­инфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная тер. и профи­лактика. 2014. Т. 13, № 6. С. 4-11.

6. Попова И.Р. Клиническая характеристика и распространенность ожирения по данным поликлинического отделения многопрофильной клиники : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2013. 10 с.

7. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem // Nature. 2000. Vol. 404. P. 635-643.

8. World Health Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Report of a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). 2000. URL: www.who.int/nutrition/publications/obesity/WHO_TRS_894/en/ (date of access July 12, 2017)

9. The Global BMI Mortality Collaboration: Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents // Lancet 2016. Vol. 388. P. 776-786.

10. Blundell J.E., Dulloo A.G., Salvador J., Fruhbeck G. Beyond BMI - phenotyping the obesities // Obes. Facts. 2014. Vol. 7. P. 322-328.

11. Stenholm S., Harris T.B., Rantanen T., Visser M. et al. Sarcopenic obesity: definition, cause and consequences // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2008. Vol. 11. P. 693-700.

12. Unnikrishnan R., Anjana R.M., Mohan V. Diabetes in South Asians: is the phenotype different? // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 53-55.

13. Goossens G.H. The metabolic phenotype in obesity: fat mass, body fat distribution, and adipose tissue function // Obes. Facts. 2017. Vol. 10, N 3. P. 207-215.

14. Klein S., Fontana L., Young V.L., Coggan A.R. et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 2549-2557.

15. Fonseca V. Effect of thiazolidinediones on body weight in patients with diabetes mellitus // Am. J. Med. 2003. Vol. 115, suppl. 8A. P. 42S-48S. 16. Клиническая эндокринология / под ред. Н.Т. Старковой. СПб. : Питер, 2002. 525 с.

17. Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А., Кривцова Е.В., Полупанова Ю.С. и др. Особенности гормонального метаболизма у мужчин, больных ожирением // РМЖ. 2007. № 2. С. 85.

18. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? // J. Intern. Med. 1991. Vol. 230. P. 195-201.

19. Wells J.C. Sexual dimorphism of body composition // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 21. P. 415-430.

20. Horber F.F., Zurcher R.M., Herren H., Crivelli M.A. et al. Altered body fat distribution in patients with glucocorticoid treatment and in patients on long-term dialysis // Am. J. Clin. Nutr. 1986. Vol. 43. P. 758-769.

21. Malis C., Rasmussen E.L., Poulsen P., Petersen I. et al. Total and regional fat distribution is strongly influenced by genetic factors in young and elderly twins // Obes. Res. 2005. Vol. 13. P. 2139-2145.

22. Hilton C., Karpe F., Pinnick K.E. Role of developmental transcription factors in white, brown and beige adipose tissues // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1851. P. 686-696.

23. White U.A., Tchoukalova Y.D. Sex dimorphism and depot differences in adipose tissue function // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1842. P. 377-392.

24. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E. et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3785-3797.

25. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение - проблема медицин­ская, а не косметическая. М., 2002. С. 22.

26. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? // J. Intern. Med. 1991. Vol. 230. P. 195-201.

27. Kissebah A.H., Evans D.J., Peiris A., Wilson C.R. Endocrine Characteristics in Regional Obesities Role of Sex Steroids. Amsterdam : Excerpta Medica, 1985. P. 115-130.

28. Goossens G.H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance // Physiol. Behav. 2008. Vol. 94. P. 206-218.

29. Романцова Т.И., Островская Е.В. Метаболически здоровое ожи­рение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость // Альманах клин. мед. 2015 Февраль. Спецвыпуск 1. С. 75-86.

30. Sun K., Kusminski C.M., Scherer P.E. Adipose tissue remodeling and obesity // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121, N 6. P. 2094-2101.

31. Wernstedt-Asterholm I., Tao C., Morley T.S., Wang Q.A. et al. Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion and remodeling // Cell Metab. 2014. Vol. 20. P. 103-118.

32. Karpe F., Pinnick K.E. Biology of upper-body and lower-body adipose tissue-link to whole-body phenotypes // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 90-100.

33. Tchkonia T., Thomou T., Zhu Y., Karagiannides I. et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots // Cell Metab. 2013. Vol. 17. P. 644-656.

34. Pinnick K.E., Nicholson G., Manolopoulos K.N., McQuaid S.E. et al. Distinct developmental profile of lower-body adipose tissue defines resistance against obesity-associated metabolic complications // Diabetes. 2014. Vol. 63. P. 3785-3797.

35. MaLisova L., RossmeisLova L., Kovacova Z., Kracmerova J. et aL. Expression of infLammation-reLated genes in gLuteaL and abdominaL subcutaneous adipose tissue during weight-reducing dietary intervention in obese women // PhysioL. Res. 2014. VoL. 63. P. 73-82.

36. CanceLLo R., ZuLian A., GentiLini D., Maestrini S. et aL. MoLecuLar and morphoLogic characterization of superficiaL- and deep-subcutaneous adipose tissue subdivisions in human obesity // Obesity (SiLver Spring). 2013. VoL. 21. P. 2562-2570.

37. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., FieLding B.A. et aL. StructuraL and functionaL properties of deep abdominaL subcutaneous adipose tissue expLain its association with insuLin resistance and cardiovascuLar risk in men // Diabetes Care. 2014. VoL. 37. P. 821-829.

38. Kosaka K., Kubota Y., Adachi N., Akita S. et aL. Human adipocytes from the subcutaneous superficiaL Layer have greater adipogenic potentiaL and Lower PPAR-gamma DNA methyLation LeveLs than deep Layer adipocytes // Am. J. PhysioL. CeLL. PhysioL. 2016. VoL. 311. P. C322-C329.

39. Marinou K., Hodson L., Vasan S.K., FieLding B.A. et aL. StructuraL and functionaL properties of deep abdominaL subcutaneous adipose tissue expLain its association with insuLin resistance and cardiovascuLar risk in men // Diabetes Care. 2014. VoL. 37. P. 821-829.

40. Goossens G.H., BLaak E.E. Adipose tissue oxygen tension: impLications for chronic metaboLic and infLammatory diseases // Curr. Opin. CLin. Nutr. Metab. Care. 2012. VoL. 15. P. 539-546.

41. Goossens G.H., BLaak E.E. Adipose tissue dysfunction and impaired metaboLic heaLth in human obesity: a matter of oxygen? // Front. EndocrinoL. (Lausanne). 2015. VoL. 6. P. 55.

42. Trayhurn P. Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity // PhysioL. Rev. 2013. VoL. 93. P. 1-21.

43. Trayhurn P. Hypoxia and adipocyte physioLogy: impLications for adipose tissue dysfunction in obesity // Annu. Rev. Nutr. 2014. VoL. 34. P. 207-236.

44. Rausch M.E., Weisberg S., Vardhana P., TortorieLLo D.V. Obesity in C57BL/6J mice is characterized by adipose tissue hypoxia and cytotoxic T-ceLL infiLtration // Int. J. Obes. 2008. VoL. 32. P. 451-463.

45. Ye J., Gao Z., Yin J., He Q. Hypoxia is a potentiaL risk factor for chronic infLammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ ob and dietary obese mice // Am. J. PhysioL. EndocrinoL. Metab. 2007. VoL. 293. P. E1118-E1128.

46. Yin J., Gao Z., He Q., Zhou D. et aL. RoLe of hypoxia in obesity-induced disorders of gLucose and Lipid metaboLism in adipose tissue // Am. J. PhysioL. EndocrinoL. Metab. 2009. VoL. 296. P. E333-E342.

47. Pasarica M., Sereda O.R., Redman L.M., ALbarado D.C. et aL. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and infLammation without an angiogenic response // Diabetes. 2009. VoL. 58. P. 718-725.

48. Goossens G.H., Bizzarri A., VentecLef N., Essers Y. et aL. Increased adipose tissue oxygen tension in obese compared with Lean men is accompanied by insuLin resistance, impaired adipose tissue capiLLarization, and infLammation // CircuLation. 2011. VoL. 124. P. 67-76.

49. Reinke C., Bevans-Fonti S., Drager L.F., Shin M.K. et aL. Effects of different acute hypoxic regimens on tissue oxygen profiLes and metaboLic outcomes // J. AppL. PhysioL. 2011. VoL. 111. P. 881-890.

50. Lecoultre V., Peterson C.M., Covington J.D., Ebenezer P.J. et al. Ten nights of moderate hypoxia improves insulin sensitivity in obese humans // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. e197-e198.

51. Van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter S.N., Doiron D. et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies // BMC Endocr. Disord. 2014. Vol. 14. P. 9.

52. Bluher M. Are metabolically healthy obese individuals really healthy? // Eur. J. Endocrinol. 2014. Vol. 171. P. R209-R219.

53. Stefan N., Haring H.U., Hu F.B., Schulze M.B. Metabolically healthy obesity: epidemiology, mechanisms, and clinical implications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 152-162.

54. Bluher M. Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 27. P. 163-177.

55. Bell J.A., Kivimaki M., Hamer M. Metabolically healthy obesity and risk of incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies // Obes. Rev. 2014. Vol. 15. P. 504-515.

56. Eckel N., Meidtner K., Kalle-Uhlmann T., Stefan N. et al. Metabolically healthy obesity and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. Vol. 23. P. 956-966.

57. Kramer C.K., Zinman B., Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and meta­analysis // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 159. P. 758-769.

58. Appleton S.L., Seaborn C.J., Visvanathan R., Hill C.L. et al. Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2388-2394.

59. Brown R.E., Kuk J.L. Consequences of obesity and weight loss: a devil's advocate position // Obes. Rev. 2015. Vol. 16 (1). P. 77-87.

60. Jokela M., Hamer M., Singh-Manoux A., Batty G.D. et al. Association of metabolically healthy obesity with depressive symptoms: pooled analysis of eight studies // Mol. Psychiatry. 2014. Vol. 19. P. 910-914.

61. Берштейн Л.М., Коваленко И.Г. "Метаболически здоровые" лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нор­мальной массой тела: что за этим стоит? // Пробл. эндокринол. 2010. № 3. С. 47-51.

62. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A., Kovacs P. et al Insulin-sensitive obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E506-E515.

63. Primeau V., Coderre L., Karelis A.D., Brochu M. et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy // Int. J. Obes. (Lond.). 2011. Vol. 35. P. 971-981.

64. Lavie C.J., De Schutter A., Milani R.V. Healthy obese versus unhealthy lean: the obesity paradox // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 55-62.

65. Stefan N., Fritsche A., Schick F., Haring H.U. Phenotypes of prediabetes and stratification of cardiometabolic risk // Lancet Diabetes Endocrinol. 2016. Vol. 4. P. 789-798.

66. Stefan N., Staiger H., Wagner R., Machann J. et al. A high-risk phenotype associates with reduced improvement in glycaemia during a lifestyle intervention in prediabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 2877-2884.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)