Комбинированная сахароснижающая терапия: иДПП-4 в сравнении с сульфонилмочевиной
РезюмеЦель - оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ситаглиптином в сравнении с гликлазидом MB у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне монотерапии метформином.
Материал и методы. Обследован 51 пациент с СД2 (средний возраст составил 58,06±8,33 года), не достигших целевых уровней гликемического контроля, средний уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) 7,92±0,47% на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. В ходе рандомизации сформированы 2 группы: пациентам 1-й к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, 2-й группы - гликлазид MB 60 мг/сут. Исходно через 4 и 12 нед терапии оценивали показатели углеводного обмена [глюкоза плазмы натощак (ГПН), постпрандиальная гликемия (ППГ), НbА1с], а также проводили непрерывное мониторирование гликемии с вычислением параметров вариабельности гликемии.
Результаты. На завершающем этапе исследования: 12 нед - уровень НbА1с достоверно снизился в 1-й группе с 7,91±0,44 до 6,42±0,69% (р<0,001), во 2-й группе - с 7,93±0,5 до 6,54±0,73% (р<0,001). Уровень ГПН в 1-й группе изменился с 7,78±2,36 до 6,03±0,88 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе - с 7,80±1,93 до 6,76±0,85 ммоль/л; ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84±2,39 до 7,21±1,0 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе -с 10,03±1,99 до 8,03±1,32 ммоль/л (р<0,001). Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE) в 1-й группе претерпел достоверные изменения, снизившись с 3,05±1,10 до 2,26±0,68 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе изменения не достигли достоверных значений. Стандартное отклонение в обеих группах исследования достоверно не изменилось по завершении исследования. Время пребывания пациентов в состоянии гипергликемии в 1-й группе достоверно изменилось следующим образом: 60,20±27,21% исходно, 12,36±10,90% в конце исследования (р<0,001); во 2-й группе: с 62,42±19,72 до 17,11±12,37% (р<0,001). Нахождение в нормогликемии в 1-й группеувеличилось с 39,72±27,31 до 87,32±10,79% (р<0,001), во 2-й - с 37,92±20,29 до 79,46±16,33% (р<0,001). За весь период наблюдения не зафиксировано ни одной тяжелой гипогликемии. Динамика массы тела за 12 нед в 1-й группе составила -1,71 кг, -1,80% исходного (р<0,01). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмечено. Окружность талии в 1-й группе уменьшилась на 5,13% по сравнению с началом исследования и составила 98,96±23,84 см. Во 2-й группе достоверных изменений окружности талии не отмечено (р=1,0).
Вывод. В обеих группах лечения комбинированная сахароснижающая терапия способствовала безопасному и эффективному контролю гликемии.
Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ситаглиптин, гликлазид MB, непрерывное мониторирование гликемии
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 76-81. DOI: 10.24411/2304-9529-2018-00008
Начиная с 1950-х гг. начались революционные открытия, связанные с терапией сахарного диабета типа 2 (СД2). Вслед за созданием и внедрением в медицинскую практику препаратов сульфонилмочевины на терапевтическую арену вышли бигуаниды. Метформин на сегодняшний день остается препаратом выбора первой линии международных рекомендаций по лечению СД2. В начале XXI в. появляются новые препараты-"сенситайзеры" -тиазолидиндионы. Однако, несмотря на увеличение количества новых препаратов, ни один из них не в силах приостановить прогрессирующую потерю массы β-клеток поджелудочной железы, что приводит впоследствии к инициации инсулинотерапии у большинства пациентов с СД2 [1]. В 2007 г. в России был зарегистрирован препарат нового класса - высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) ситаглиптин. Механизм действия данной группы препаратов заключается в регуляции гомеостаза глюкозы через инкретины - гормоны желудочно-кишечного тракта [2]. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) вырабатывается в ответ на прием пищи L-клетками подвздошной кишки и приводит к глюкозозависимому увеличению секреции инсулина, при этом уменьшается секреция глюкагона α-клетками. В течение нескольких минут ГПП-1 подвергается воздействию ДПП-4, что приводит к инактивации гормона [3]. Препараты, устраняющие ферментативное воздействие фермента ДПП-4, - ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) в течение 10 лет активно используются в медицинской практике. В настоящее время в России зарегистрированы следующие представители данного класса: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и гозоглиптин.
Помимо изменения фармакотерапии с учетом появления новых препаратов, претерпевают изменения и наши представления о качестве контроля гликемии, ее эффективности и безопасности. Начиная с последнего двадцатилетия прошлого века "золотым стандартом" эффективности терапии СД считается уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), который показывает усредненный уровень гликемии за предшествующие 3 мес. Однако в связи с появлением новых технических возможностей исследования уровня гликемии (флеш-мониторирование гликемии, непрерывное мониторирование глюкозы) накапливается больше данных о том, что прогрессирование осложнений СД связано не только с уровнем средней концентрации глюкозы, но и с уровнем ее вариабельности [4, 5].
Материал и методы
В сравнительное рандомизированное исследование включили 51 пациента в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст составил 58,06±8,33 года) с установленным ранее диагнозом СД2. Все пациенты получали монотерапию метформином в максимальных дозах (1000 мг 2 раза в день), и не достигали целевых показателей гликемического контроля не менее чем за 3 мес до начала исследования [средний показатель HbA1c составил (M±m) 7,92±0,47%]. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения (наличие подтвержденного диагноза СД2, возраст 35-75 лет, монотерапия метформином 2000 мг/сут, уровень HbA1c 7,5-10%, готовность подписать информированное согласие), были рандомизированы на 2 группы: в 1-ю группу вошли 25 пациентов, которым к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, во 2-ю - 26 пациентов, в качестве интенсификации был добавлен гликлазид МВ 60 мг/сут (см. таблицу).
Методы обследования включали сбор анамнеза, антропометрические измерения (рост, масса тела, окружность талии), определение индекса массы тела (масса тела, кг/рост2, м).
Для оценки углеводного обмена у пациентов определяли уровень глюкозы венозной плазмы натощак (ГПН, ммоль/л), постпрандиальный уровень гликемии через 2 ч после приема пищи (ППГ) и уровень HbA1c.
Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) осуществляли в течение 72 ч с помощью прибора iPro2, Medtronic. Показатели вариабельности гликемии вычисляли с использованием калькулятора EasyGV [5].
Вышеуказанные методы обследования проводили исходно, через 4 нед (промежуточный) и 12 нед (завершающий) после интенсификации терапии.
Статистический анализ данных выполняли с помощью программы Statistica 10. При сравнении количественных показателей двух групп применяли критерий Манна-Уитни.
Результаты
Углеводный обмен
В обеих группах лечения отмечены улучшения показателей углеводного обмена. Через 12 нед было продемонстрировано достоверное снижение уровня HbA1c в 1-й группе: с 7,91±0,44 до 6,42±0,69%, Δ=1,49% (р<0,001) и с 7,93±0,5 до 6,54±0,73%, Δ=1,39% (р<0,001) во 2-й группе. Уровень ГПН в 1-й группе исходно составил 7,78±2,36 ммоль/л, снизившись на 15,29% через 4 нед, и составил 6,03±0,88 ммоль/л в конце исследования (-22,49% исходного уровня; p<0,001); во 2-й группе - 7,80±1,93 ммоль/л исходно, 7,01±1,15 и 6,76±0,85 ммоль/л на втором и третьем этапе соответственно (-10,12 и -13,33% исходного; p=0,16). ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84±2,39 до 7,86±1,54 ммоль/л (-20,12%), составив на последнем этапе 7,21±1,0 ммоль/л (-26,72%; p<0,001); во 2-й группе - с 10,03±1,99 ммоль/л, на 20,15% на втором этапе, составив 8,03±1,32 ммоль/л, т.е. -19,94% (p<0,001).
Вариабельность гликемии
Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE), рассчитанный за 72 ч НМГ в 1-й группе снизился с 3,05±1,10 до 2,59±0,68 ммоль/л, составив 2,26±0,68 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе - 3,11±0,68 ммоль/л исходно, на втором этапе -3,0±0,69, на последнем этапе - 2,83±0,77 ммоль/л (p=0,07).
Стандартное отклонение (SD) в группе терапии ситаглиптином (1-я группа) составило исходно 1,46±0,68 и 1,08±0,41 на этапе завершения (p=0,09), в группе гликлазида (2-я группа) - 1,60±0,71 против 1,99±0,92 (p=0,07).
Особый интерес представляет изменение соотношения времени нахождения пациентов в зонах гипер-, нормо- и гипогликемии. Время нахождения в состоянии гипергликемии в 1-й группе изменилось следующим образом: исходно 60,20±27,21%, снизившись на 40,8% на втором этапе, составив 12,36±10,90% в конце исследования (p<0,001). Во 2-й группе произошли следующие изменения в интервале гипергликемии: с 62,42±19,72 до 14,07±13,62%, окончательно составив 17,11±12,37% (p<0,001). Соотношение нормогликемии на этапах исследования в 1-й группе выглядело следующим образом: 39,72±27,31; 79,36±24,11; 87,32±10,79% (p<0,001); во 2-й: 37,92±20,29; 84,69±13,83; 79,46±16,33% (p<0,001) соответственно этапам исследования. Необходимо отметить, что на старте исследования у всех пациентов по данным НМГ преобладал профиль постоянной гипергликемии, где более 75% времени у пациентов отмечались лабораторные показатели выше целевого диапазона, при этом отсутствовали эпизоды гипогликемии. Изменение соотношения гипогликемических состояний продемонстрировано на рис. 3. В обеих группах комбинированной сахароснижающей терапии не зафиксировано тяжелых гипогликемических состояний, в том числе ночных.
Масса тела пациентов 1-й группы на старте исследования составила 94,75±23,00 кг; 93,55±23,05 кг на втором этапе (4 нед) и 93,04±22,64 кг (-1,71 кг, 1,80% исходного; p<0,01) на этапе завершения исследования (12 нед). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмечено: 93,73±21,99 кг на старте, 94,12±21,70 и 94,31±21,77 кг на последующих этапах наблюдения (p=0,30). Индекс массы тела в 1-й группе снизился на 3,46% исходного (p<0,001), во 2-й группе достоверной динамики не получено. Окружность талии пациентов 1-й группы снизилась на 5,36 см (5,13%) по сравнению с началом исследования и составила 98,96±23,84 см (p<0,001) против 104,32±16,93 см исходно. Во 2-й группе окружность талии составила 102,40±14,06 на старте, 102,15±14,39 см на втором этапе и 102,07±14,13 см в конце исследования (p=1,0) (рис. 4).
Обсуждение
В исследовании изучали влияние комбинированной терапии метформином в комбинации с ситаглиптином или гликлазидом МВ на показатели углеводного обмена, вариабельность гликемии, уровень массы тела. Согласно полученным данным, большинство пациентов в обеих группах достигли целевых показателей HbA1c (<7%) к окончанию исследования. В 1-й группе целевых значений HbA1c к окончанию 12-й недели терапии достигли 72% пациентов, во 2-й - 65%. Положительная динамика HbA1c сопровождалась достоверным снижением уровней ГПН и ППГ в 1-й группе и достоверным изменением ППГ во 2-й группе.
Отмеченное снижение стандартных показателей углеводного обмена сопровождалось достоверным снижением средней амплитуды колебаний гликемии в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, что свидетельствует о качественном изменении гликемического контроля. В ряде клинических исследований доказана взаимосвязь вариабельности гликемии с риском развития как микро-, так и макрососудистых осложнений [7, 8].
С учетом полученных данных сахароснижающей терапии разного механизма действия в клинической практике возможно в перспективе использование патогенетически партнерской комбинации иДПП-4 в сочетании с сульфонилмочевиной.
Нахождение пациентов в состоянии нормогликемии в 1-й группе (метформин + ситаглиптин) к концу исследования увеличилось на 47,6%, а пребывание в зоне глюкозотоксичности сократилось на 40,8%. Во 2-й группе (метформин + гликлазид) показатель нормогликемии увеличился на 41,54%. Следует подчеркнуть, что ни у одного пациента в обеих группах за период исследования не зафиксировано эпизодов тяжелой гипогликемии.
В группе комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с группой гликлазида МВ и метформина зафиксировано достоверное снижение массы тела, индекса массы тела и окружности талии, что демонстрирует снижение липотоксичности у данной группы больных.
Заключение
Комбинированная сахароснижающая терапия в обеих группах способствовала безопасному и эффективому контролю гликемии. С учетом данных, полученных при мониторировании гликемии, а также трендов массы тела, индекса массы тела и окружности талии, можно индивидуализировать подход к интенсификации сахароснижающей терапии.
Исследование проведено на базе кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России и Научного клинического центра ОАО "Российские железные дороги".
ЛИТЕРАТУРА
1. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 10. P. 1737-1743. URL: https://doi.org/10.2337/diacare.25.10.1737.
2. Holst J.J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 3. P. 14-21. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00920.x.
3. Garber A.J. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S279-S284. URL: https://doi.org/10.2337/dc11-s231.
4. Van Dalem A., Demeester S., Balti E.V. et al. Relationship between glycaemic variability and hyperglycaemic clamp-derived functional variables in (impending) type 1 diabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 12. P. 2753-2764. doi: 10.1007/s00125-015-3761-y.
5. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. 3-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. Гл. 8. С. 257-301.
6. Калькулятор EasyGV URL: https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv.
7. Yang Y.F., Li T.C., Li C.I., Liu C.S. et al. Visit-to-visit glucose variability predicts the development of end-stage renal disease in type 2 diabetes: 10-year follow-up of Taiwan Diabetes Study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 44. Article ID e1804. doi: 10.1097/MD.0000000000001804.
8. Muggeo M., Zoppini G., Bonora E., Brun E. et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23, N 1. P. 45-50. PMID: 10857967.