Гипергликемия критических состояний у пациентов без диабета

• Моргунов Леонид Юльевич

РезюмеОбзорная статья посвящена описанию проблем стресс-индуцированной гипергликемии у пациентов, не страдающих сахарным диабетом. Ее частота, по данным разных авторов, достигает 40-90%. Гипергликемия критических состояний ассоциируется с высокой летальностью в отделениях реанимации и плохим прогнозом. Представлены патогенетические особенности стресс-индуцированной гипергликемии, показана ее роль при различных заболеваниях: хирургических, остром инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, сепсисе. Описано влияние на прогноз и течение критических состояний вариабельности гликемии и индуцированной инсулинотерапией гипогликемии. Дано описание воздействия на углеводный обмен различными схемами инсулинотерапии. Часть работы посвящена гипергликемии, вызванной использованием энтерального и парентерального питания, а также ее коррекции.

Ключевые слова:стрессовая гипергликемия, больные в критическом состоянии, инсулин, энтеральное питание, парентеральное питание

В связи с высокой частотой развития и негативными последствиями проблема гипергликемии у паци­ентов без сахарного диабета, находящихся в крити­ческом состоянии, представляется все более актуальной.

Частота стрессовой гипергликемии варьирует от 40 до 90% [1, 2]. Ряд исследователей выявили гипергликемию почти у 50% больных пациентов без сахарного диабета (СД) в течение 48 ч после их поступления в отделения интенсивной терапии (ОИТ) [3]. Повышение уровня гликемии наблюда­ется более чем у 50% больных в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) [4], у 40% пациентов в любых критических состояниях и у 80% пациентов после кардиохирургических вмешательств, причем у 80% из них гипергликемия не имеет предшествующего анамнеза СД.

Стрессовая гипергликемия - независимый маркер про­гноза тяжести заболевания, а ее величина ассоциируется с более высокой (в 1,74-3 раза) смертностью у пациентов, не страдающих СД, по сравнению с диабетиками [5]. Как пока­зала практика, стресс-индуцированная гипергликемия (уро­вень >7,8 ммоль/л - 140 мг/дл) у пациентов в критическом состоянии связана с плохим прогнозом [6]. Риск госпиталь­ных осложнений также коррелирует со степенью гипергли­кемии, при этом более высокий наблюдается у пациентов без анамнеза СД, а улучшение гликемического контроля сни­жает частоту осложнений и смертности.

Стрессовая гипергликемия является частью адаптивной реакции обмена веществ у пациентов, находящихся в кри­тических состояниях. Она возникает вследствие дисбаланса между секрецией инсулина и развивающейся инсулинорезистентностью, обусловлена подавлением секреции инсулина на фоне адренергической стимуляции и включает нейроэндокринные и иммунные механизмы, ведущие к продуциро­ванию глюкозы печенью путем глюконеогенеза и гликогенолиза. Стресс-индуцированная гипергликемия включает гипергликемию, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, возникающие вследствие избыточного выброса кортикостероидов и катехоламинов [7]. Например, у пациентов хирургического профиля, госпитализированных в ОИТ в кри­тическом состоянии, чувствительность к инсулину снижена на 50-70% по сравнению со здоровыми лицами, а степень инсулинорезистентности коррелирует с тяжестью состояния, индексом массы тела и энергетическими потребностями [8].

Наряду с провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухоли, интерлейкинами-1 и 6 и т.д.) инсулинорезистентность и гиперинсулинемия активируют липолиз, повышая содержание свободных жирных кислот, что приво­дит к угнетению аэробного окисления глюкозы, усугубляет глюконеогенез и способствует еще большей гипергликемии [9]. Гипергликемия критических состояний также потен­цирует оксидативный стресс, дисфункцию митохондрий, апоптоз и альтерацию тканей и в конечном итоге приводит к органной недостаточности [10].

Гипергликемия критических состояний возникает у пациентов с тяжелыми заболеваниями и предшествую­щей нормальной толерантностью к глюкозе; после инво­люции острого состояния уровень гликемии возвращается к нормальному [11]. Хотя механизмы, лежащие в ее основе, включают выброс кортикостероидов, катехоламинов и провоспалительных медиаторов, гипергликемия у таких больных может быть обусловлена и ятрогенными причинами, напри­мер введением симпатомиметиков, глюкокортикоидов и парентеральных растворов, содержащих декстрозу [12].

У ряда пациентов со стрессовой гипергликемией в даль­нейшем развивается СД. Так, в ретроспективном когортном исследовании M.P. PLummer и соавт. (2014) [13] оценивали связь между стрессовой гипергликемией и выявлением СД у лиц, переживших критическое состояние. Стрессовая гипергликемия определялась как уровень глюкозы крови ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл) в течение 24 ч после поступле­ния в ОИТ. Исследование показало, что стрессовая гипер­гликемия была выявлена у 2883 (17%) из 17 074 пациентов с исходным отсутствием СД. Заболеваемость СД типа 2 после перенесенного критического состояния составила 4,8% (821 из 17 074). Риск развития СД у пациентов с гиперглике­мией, вызванной стрессом, был примерно в 2 раза выше, чем у пациентов без нее [отношение рисков (ОР) 1,91 (95% дове­рительный интервал (ДИ) 1,62-2,26), р<0,001], и сохранялся с поправками на возраст или тяжесть заболевания.

Стресс-индуцированная гипергликемия, по-видимому, не является маркером смертности у пациентов в критическом состоянии с уже имеющимся СД, в отличие от пациентов без него. Больные СД также толерантны к более низким уровням глюкозы. M.K. Sechterberger и соавт. (2013) [14] сообщили, что летальность в ОИТ возрастает при снижении уровня гли­кемии <4,9 ммоль/л у недиабетиков и 2,2 ммоль/л у пациен­тов с СД.

Ретроспективный анализ данных 3297 пациентов с про­должительностью пребывания в ОИТ более 1 дня оценил зависимость между уровнем гликемии от 70 до 140 мг/дл и смертностью у лиц без СД, в том числе при оценке значе­ний гликемии выше или ниже указанного диапазона. После выполнения 85 799 измерений глюкозы крови было выяв­лено, что 75,5 и 54,8% значений находились в пределах от 70 до 140 мг/дл соответственно (р<0,0001). У лиц без СД смерт­ность составила 8,47 и 15,71% при значениях гликемии выше и ниже целевого диапазона (р<0,0001). Коэффициенты смертности при превышении или снижении целевого гликемического диапазона, рассчитанные по шкале APACHE IV, составили 0,53 и 0,78 соответственно. Независимо от дли­тельности пребывания в ОИТ и тяжести заболевания целевой диапазон гликемии от 70 до 140 мг/дл в 80% случаев ассоци­ировался с более высокой выживаемостью у пациентов без СД [15].

В последние годы доктрина стрессовой гипергликемии была заменена концепцией дисгликемии и ее трех доме­нов: гипергликемии, гипогликемии и вариабельности глике­мии, каждый из которых независимо связан с повышенным риском смертности. Современные достижения в непрерыв­ном мониторинге глюкозы и разработанные алгоритмы инсулиновой терапии могут снизить вариабельность гликемии и частоту гипогликемии, но практика пока не подтверждена клиническими исследованиями [16].

Стрессовая гипергликемия, гипогликемия и вариа­бельность гликемии (ВГ) могут неблагоприятно влиять на исход. Это продемонстрировало ретроспективное когортное исследование 2208 пациентов, общее количество измерений глюкозы у которых составило 11 335. ВГ, определяемая как стандартное отклонение от среднего уровня глюкозы крови и индекса лабильности гликемии, достоверно ассоциировалась (р<0,001) с высокой смертностью в ОИТ. Эта связь сохранялась [отношение шансов (ОШ) 2,023, 95% ДИ 1,483­2,758] даже после исключения пациентов с гипогликемией (<60 мг/дл). У пациентов с уровнем сахара в эугликемическом диапазоне, но высоким индексом лабильности гликемии регистрировалась более высокая летальность (54%) по сравнению с таковой (24%) у пациентов с гипергликемией. У пациентов с уровнем сахара в крови ниже эугликемического диапазона и высоким уровнем лабильности гликемии также отмечалась более высокая смертность (ОР 5,62, 95% ДИ 3,865-8,198), чем у пациентов с гипергликемией, что отражает важность ВГ как прогностического маркера, которая связана с увеличением смертности в ОИТ в большой гетерогенной когорте пациентов [17].

К значительной ВГ приводит лечение вазопрессорами, глюкокортикоидами, использование энтерального и парен­терального питания, а также прекращение этой терапии. Ретроспективные исследования показали тесную взаимо­связь ВГ с увеличением смертности. Так, многовариантный логистический регрессионный анализ историй болезни 1548 пациентов, наблюдавшихся в ОИТ, показал, что уровни глю­козы крови вне нормогликемического диапазона, ее более высокий среднесуточный дельта-уровень, более высокое стандартное отклонение уровня глюкозы крови от нормаль­ных значений независимо ассоциировались с больничной смертностью и худшими результатами лечения [18].

В результатах исследования Critical Care (2013) [19] были опубликованы данные о метаболических изменениях, возникающих у пациентов в критическом состоянии, в том числе ассоциации между уровнем гликемии и фатальным исходом. Было показано, что связь между средним уровнем гликемии, высокой ее вариабельностью и смертностью в ОИТ сильнее у недиабетиков по сравнению с пациентами, стра­дающими СД.

Пациенты в критическом состоянии вследствие развив­шихся патологических механизмов метаболического стресса также становятся более восприимчивыми к инфекциям, при­водящим к увеличению заболеваемости и смертности [20].

Для большинства пациентов, находящихся в ОИТ, рекомендован целевой уровень гликемии между 7,8 и 10,0 ммоль/л (140 и 180 мг/дл). На основании имеющихся в настоящее время доказательств при уровне глюкозы в крови >180 мг/дл должно быть начато внутривенное введе­ние инсулина. После инициации инсулинотерапии уровень гликемии должен поддерживаться в интервале от 140 до 180 мг/дл [21], однако поддержание концентрации глюкозы в крови в выбранном целевом диапазоне является непростой задачей и повышает риск развития потенциально опасной гипогликемии. В результате интенсивной инсулинотерапии часто развивается тяжелая гипогликемия (уровень глю­козы крови ≤40 мг/дл), которая провоцирует неблагопри­ятные эффекты, их клиническую эволюцию и увеличивает летальность. У пациентов в критическом состоянии метабо­лизм глюкозы находится в стадии аллостаза, что приводит к увеличению периферической резистентности к инсулину, вызывает дисбаланс функции β-клеток, увеличивая секре­цию инсулина для поддержания уровней глюкозы в плазме в пределах нормы. Опубликованы многочисленные иссле­дования о коррекции инсулином стресс-индуцированной гликемии и ее вариабельности, а поскольку ВГ независимо связана с увеличением летальности у пациентов в критиче­ском состоянии, протоколы лечения должны быть нацелены и на ее устранение [22].

У пациентов в критическом состоянии плохая перифери­ческая перфузия, поэтому количество глюкозы, достигающей периферического русла, невелико. Следовательно, измере­ния глюкозы в капиллярной крови становятся менее показа­тельными, чем в артериальной и венозной [23]. Постоянный мониторинг глюкозы в реальном времени - новая техно­логия, которая может прогнозировать развитие гипо- и гипергликемии, способствуя четкой корректировке дозы инсулина и уменьшению вариабельности гликемии. Этот метод, известный как система непрерывного контроля глю­козы (CGMS), позволяет измерять уровень глюкозы в интерстициальной жидкости каждые 10 с и затем вычисляет ее средний уровень каждые 5 мин. Оценка параметров CGMS у пациентов в критическом состоянии адекватно коррелирует (r=0,89) с измерениями глюкозы в артериальной крови [24]. Сравнительное исследование U. Holzinger и соавт. (2010) [25] показало снижение абсолютного риска гипогликемии на 9,9% при использовании CGMS.

Гипергликемия у пациентов хирургического профиля в периоперационном периоде также ассоциирована со сни­жением выживаемости, а оптимальное управление глике­мией способствует снижению заболеваемости и смертно­сти. В целях быстрой верификации нарушений углеводного обмена у таких пациентов желательна установка монитора глюкозы. Новые разработки для контроля уровня гликемии включают автоматизированные замкнутые системы, осно­ванные на измерениях глюкозы подкожно и методах микро­диализа [26].

В последнее десятилетие инсулинотерапия в ОИТ стала предметом пристального внимания как важный аспект лече­ния. В более ранних исследованиях предполагалось, что жесткий контроль гликемии (целевой уровень 80-110 мг/дл) улучшает клинические исходы у пациентов, находящихся в ОИТ, но в дальнейших работах была показана повышенная смертность таких больных по сравнению с более мягкой кор­рекцией уровня сахара крови. Хотя интенсивная инсулинотерапия успешно используется для коррекции гликемии у паци­ентов без СД, особенно хирургического профиля, снижая у них риск гнойных осложнений и смертности, однако она ассоциируется с высокой частотой гипогликемии, что может компенсировать ее потенциальные преимущества [27].

Ретроспективное исследование 351 пациента, поступив­шего в ОИТ и получающего лечение инфузией инсулина не менее 12 ч, показало следующее: 61,5% не страдали СД, 61,3% составили пациенты хирургического профиля. Средний балл по шкале APACHE II составил 16,8±7,3. Средний уровень гли­кемии в диапазоне от 6,1 до 8 ммоль/л составил 35% для всех пациентов и 26,2% для пациентов с СД. В диапазоне от 6,1 до 10 ммоль/л находились 63 и 54,6% пациентов соответ­ственно. При инфузии инсулина было зарегистрировано не менее 1 эпизода гипергликемии (>10 ммоль/л), гипоглике­мии (<4 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии (<2,2 ммоль/л) у 68; 9 и 1% пациентов соответственно, ВГ составила 1,9 ммоль/л, а средний гипергликемический индекс -0,77 (межквартильный интервал 0,24-1,63) [28].

Хотя обсервационные и некоторые интервенционные исследования показали, что интенсивная коррекция уровня гликемии в ОИТ может снизить летальность, эти данные не всегда подтверждаются. Противоречивые результаты могут объясняться различиями в профильности больных в крити­ческом состоянии и коррекцией гипергликемии с использо­ванием различных протоколов лечения. Роль гипогликемии как неизбежного следствия интенсивной инсулинотерапии окончательно не ясна у пациентов с тяжелыми забо­леваниями; она может быть как маркером их тяжести, так и непосредственно связана с развитием неблагоприятных последствий. В настоящее время стрессовая гипергликемия определяется как уровень глюкозы в крови >140 мг/дл без СД в анамнезе и уровне гликированного гемоглобина (HbA_1c) >6,5%. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что не существует унитарного оптимального диапазона гликемии для любых пациентов с тяжелыми заболеваниями, и цель должна определяться в каждом конкретном случае. Кроме того, методы, используемые для достижения рекомендован­ных уровней гликемии, часто оказываются неэффективными, о чем свидетельствует исследование NICE-SUGAR, в котором лишь менее 50% пациентов достигли предопределенной цели. Использование и стандартизация новых методов мони­торинга глюкозы могут помочь пациентам достичь желаемых уровней глюкозы с большей безопасностью; рекомендован­ный целевой диапазон гликемии - 140-180 мг/дл [29].

Целью исследования M.I. Boff и соавт. (2009) [30] была оценка долгосрочного прогноза больных в критических состояниях с жестким контролем гликемии, поступивших в ОИТ в течение года. Анализировали демографические дан­ные, терапию, летальность в период пребывания в стацио­наре и отсроченную (от 2 лет после выписки) летальность. Пациенты были разделены на 2 группы: с жестким и нежест­ким контролем гликемии. Из 603 пациентов 102 (16,9%) про­водили жесткий контроль (уровень гликемии <150 мг/дл), а 501 (83,1%) - нежесткий. Пациенты с жестким контролем исходно имели большую тяжесть состояния, чем в контроль­ной группе [по шкалам APACHE II (14±3 против 11±4, р=0,04), SOFA (4,9±3,2 против 3,5±3,4, p<0,001) и TISS (25,7±6,9 про­тив 21,1±7,2, р<0,001)]. У больных с жестким контролем отмечался худший прогноз [острая почечная недостаточ­ность (51 против 18,5%, р<0,001), тяжелая нейропатия (16,7 против 5,6%, p<0,001)] и более высокая смертность во время пребывания в ОИТ (60,7 против 17,7%, p<0,001) и в течение 2 лет после выписки (77,5 против 23,4%; p<0,001).

Демонстрируются и положительные эффекты жесткого гликемического контроля и лечения у пациентов, нахо­дящихся в критическом состоянии. Так, 6,5-летний опыт, полученный при обследовании 5365 пациентов, показал значительное снижение смертности у терапевтических и хирургических пациентов при жестком контроле, за исклю­чением пациентов с тяжелой травмой. Наилучший эффект был достигнут у недиабетиков, у которых гипергликемия повышала риск смертности [31].

Крупнейшее рандомизированное исследование выжива­емости в ОИТ с использованием алгоритма регуляции уровня глюкозы (NICE-SUGAR) сравнило две стратегии контроля глюкозы при лечении инсулином (целевой уровень гликемии <180 мг/дл в контрольной группе по сравнению с целевым диапазоном 81-108 мг/дл в основной) в выборке из 6104 пациентов. В этом исследовании интенсивный контроль глюкозы оказался связан с увеличением смертности от сер­дечно-сосудистых заболеваний с абсолютной разницей в 5,8% [32]. Метаанализ, проведенный после исследования NICE-SUGAR, не нашел преимуществ интенсивного контроля гликемии и подтвердил связь данной стратегии с высоким риском гипогликемии [33]. Анализ 28-дневной смертности в ОИТ показал отсутствие ее снижения при использовании интенсивной инсулинотерапии, но увеличение выживае­мости при применении парентеральной нутритивной под­держки [34].

Интенсивная инсулинотерапия способна снизить леталь­ность, но вызванная ею гипогликемия существенно ухудшает результаты лечения. Ретроспективный обзор результатов лечения пациентов, поступавших в отделение хирургиче­ской реанимации в течение 4 лет, оценил риски такой тера­пии. Пациенты были разделены на группы в зависимости от эпизодов гипер- или гипогликемии: ГИПЕР (≥1 эпизод >180 мг/дл, любой <60), ГИПО (≥1 эпизода <60 мг/дл, любой >180), ОБА (≥1 эпизод <60 и ≥1 эпизод >180 мг/дл), НОРМО (все эпизоды 60-180 мг/дл), только ГИПЕР (≥1 эпи­зод >180, ни одного <60 мг/дл) и только ГИПО (≥1 эпизод <60, ни одного >180 мг/дл). Состояние пациентов оцени­вали с помощью шкалы APACHE III [коэффициент смерт­ности - смертность/балл шкалы APACHE (С/Ш)]. Оценивали количество неблагоприятных гликемических событий, ассоциированных с летальностью. Гипо- и гипергликемия наблюдались у 18 и 50% пациентов соответственно, общая летальность составила 12,4% (С/Ш = 0,88). Наивысший С/Ш (1,43) наблюдался в группе ОБА, но ГИПО оказалась второй по величине (1,30). В группах без эпизодов гипогликемии (только НОРМО и только ГИПЕР) отмечались самые низкие отношения С/Ш: 0,56 и 0,88. Увеличение числа гипогликемических эпизодов ассоциировалось с увеличением ОР: 0,69 OР без гипогликемий, 1,19 для 1-3 эпизодов, 1,35 для 4-6, 1,9 для 7-9 и 3,13 для ≥10. Таким образом, менее интенсив­ная коррекция гипергликемии может предотвратить эпи­зоды гипогликемии, снизить ее вариабельности и уровень летальности [35].

Выводы основных клинических исследований, предна­значенных для оценки эффективности интенсивной коррек­ции гликемии в ОИТ, неоднозначны. Так, достижение стро­гого нормогликемического целевого диапазона (уровень глюкозы в крови 80-110 мг/дл) путем внутривенного вве­дения инсулина приводило к 32% снижению смертности по сравнению с более гибким контролем глюкозы (целевой диа­пазон 180-215 мг/дл) в отделении хирургической реанима­ции. Аналогичное исследование у пациентов, поступивших в ОИТ, выявило снижение смертности только среди пациен­тов, которые находились в ОИТ более 3 сут, хотя не отмеча­лось различий в общей смертности. Кроме того, в подгруппе пациентов, остававшихся в ОИТ менее 3 сут, смертность была выше в группе интенсивной терапии, чем в группе нежест­кого контроля (ОР 1,09, p=0,05) [36].

Гипергликемия часто встречается у пациентов без СД при остром ишемическом инсульте и ассоциируется с пло­хим клиническим исходом, повышает нейротоксичность, увеличивает объем инфаркта мозга, активирует воспаление и негативно влияет на сосудистую сеть мозга. Интенсивная инсулинотерапия, изученная у пациентов с инсультом, пока­зала противоречивые результаты, а ВГ оказалась предикто­ром его неблагоприятного исхода [37].

Хотя предотвращение стрессовой гипергликемии может обеспечить клиническую нейропротекцию, сохраняется спор о том, достигается ли она при нормогликемии. Для решения этого вопроса R. SonneviLLe и соавт. (2012) [38] сравнили изменения в микроглии, астроцитах и нейронах у пациентов с неконтролируемой гипергликемией, умеренно контроли­руемой гипергликемией и нормогликемией во время крити­ческого состояния. Дополнительно проводили эксперимен­тальные исследования. Анализировали препараты головного мозга у пациентов, умерших в ОИТ, и у кроликов в критическом состоянии. Сравнение проводили у 10 пациентов, рандомизи­рованных на группы нормогликемии (104±9 мг/дл), умерен­ной гипергликемии (173±32 мг/дл) и 5 - неконтролируемой гипергликемии (254±83 мг/дл). Кролики также были рандомизированы на группы с гипергликемией (315±32 мг/дл) или нормогликемией (85±13 мг/дл) и были обследованы через 3 и 7 дней. Для коррекции уровня глюкозы вводили инсулин.

У пациентов с неконтролируемой гипергликемией было выявлено 3,7-6-кратное увеличение активации микроглии, в 54-95% случаев - уменьшение количества и низкая акти­вация астроцитов, более чем 9-кратное увеличение нейронального и глиального апоптоза и 1,5-2-кратное увеличе­ние количества поврежденных нейронов в гиппокампе и коре лобной доли (все р<0,05). Большинство этих аномалий нивелировалось умеренной гипергликемией и практически отсутствовало при нормогликемии. Фронтальная кора кро­ликов, находящихся в критическом состоянии, выявила лишь активацию микроглии, после которой через 7 дней наблю­дались аномалии коры в виде гигантских нейронов и астроцитов, аналогичные тем, которые регистрировались у людей, но эволюционировали при нормогликемии. Коррекция гипергликемии инсулином во время критического состояния уменьшала неврологические нарушения, причем активация микроглии оказалась самым ранним потенциально предот­вратимым событием.

В исследовании с участием 933 пациентов с ишемическим инсультом и стрессовой гипергликемией режим много­кратных инъекций инсулина повышал показатели летально­сти, однако ассоциировался с улучшением неврологической симптоматики по сравнению с традиционной схемой инсулинотерапии через 30 дней после инсульта, что определялось данными шкалы NIHSS [39].

Метаанализ 15 исследований, посвященных стрессовой гипергликемии у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), показал увеличение относительного риска леталь­ного исхода в 3,9 раза у больных без СД с уровнем гликемии при поступлении ≥6,1 ммоль/л по сравнению с пациентами с нормогликемией [40]. Однако неизвестно, связан ли режим многократных инъекций инсулина с лучшими результатами выживаемости у пациентов с ОИМ. В исследовании DIGAMI пациенты были рандомизированы на группы в зависимо­сти от инфузии инсулина/глюкозы в течение первых 24 ч, после чего им подкожно вводили инсулин пролонгирован­ного и короткого действия 4 раза в день в течение не менее 3 мес или проводили стандартное лечение СД по усмотрению врача. Высокий кардиальный риск определялся как отве­чающий 2 или более критериям из следующих: возраст ≥70 лет, анамнез предыдущего ОИМ и застойной сердечной недостаточности и продолжающееся лечение гликозидами. Пациенты были классифицированы на 4 группы в зависимо­сти от назначения инсулина и сердечного риска: 1-я - без инсулина и с низким риском; 2-я - инсулин и низкий риск; 3-я - без инсулина и повышенный риск; 4-я - инсулин и высокий риск. Все остальные алгоритмы лечения ОИМ в груп­пах были сопоставимы. Хотя у пациентов, получавших инфузию инсулина/глюкозы, регистрировали небольшое сниже­ние внутрибольничной (9,1% против 11,1%) и 3-месячной (12,4% против 15,6%) летальности, осталось неясным, было это преимущество вызвано интенсивной инсулинотерапией или назначенной позднее базально-болюсной.

Анализ смертности в группах показал, что ее наиболь­шее снижение наблюдается у пациентов без предшествую­щего лечения инсулином, где оно составило 51% (19-70%, р=0,004) при последующем наблюдении в течение 1 года [41]. Проведенный в дальнейшем метаанализ 11 рандоми­зированных клинических испытаний, включавший данный более 23 тыс. пациентов с ОИМ, не продемонстрировал никаких преимуществ интенсивного лечения препаратами инсулина [42].

В исследовании с участием 263 пациентов отделения сосудистой хирургии интенсивный контроль гликемии был связан с уменьшением смертности от всех причин, а также ИМ и острой сердечной недостаточности [43]. Мягкий режим инсулинотерапии (целевой диапазон гликемии - 110­150 мг/дл) во время пребывания в стационаре пациентов, перенесших операцию на сердце, был также ассоциирован с 6% снижением уровня инфицирования и снижением смерт­ности от осложнений фибрилляции предсердий на 12% с учетом межгрупповых различий [44].

Взаимосвязь интенсивной инсулинотерапии с тяжестью сепсиса была проанализирована у 191 пациента (целевой диапазон - 80-140 мг/дл) в многоцентровом рандомизиро­ванном исследовании VISEP, где ее сравнивали с традицион­ным лечением. Преимуществ интенсивной инсулинотерапии у пациентов с тяжелым сепсисом не выявили; исследование было остановлено по соображениям безопасности, учитывая высокий риск развития у пациентов гипогликемии [45].

В одноцентровом ретроспективном когортном исследо­вании, проведенном J. Masse и соавт. (2016) [46], оценили эффективность сахароснижающей терапии у пациентов хирургического профиля в критическом состоянии, получав­ших инсулины длительного и короткого действия по срав­нению с получающими лишь болюсную инсулинотерапию. Регистрировали эпизоды гипогликемии (уровень глюкозы <70 мг/дл); результаты также включали сравнение распре­деления гликемических событий в 2 группах и описание доли пациентов, переведенных в ОИТ на инсулин длитель­ного действия при выявлении у них гипогликемии на терапии инсулином короткого действия. Критериям исследования соответствовали 120 человек. Гипогликемию значительно чаще отмечали в группе получающих инсулин длительного и короткого действия по сравнению с болюсным режимом инсулинотерапии [17 (28,3%) против 8 (13,3%), р=0,047]. После поправки на индекс массы тела, почечную недоста­точность, возраст, оценку по шкале APACHE II вероятность гипогликемии оказалась в 4,1 раза выше у пациентов, полу­чавших инсулин длительного и короткого действия, по срав­нению с группой короткого инсулина (р=0,02).

Лечение гипергликемии у пациентов с ожирением, нахо­дящихся в критическом состоянии, также является непро­стой задачей из-за сопутствующих заболеваний, включаю­щих сердечно-сосудистые, дислипидемию, ночное апноэ и дыхательную недостаточность, стеатогепатит, хронические заболевания почек и гипертензию. Метаболические про­цессы у пациентов с ожирением несколько иные, особенно у обладающих высокой резистентностью к инсулину - мар­керу метаболического синдрома. Это усугубляется изменен­ной фармакокинетикой лекарств у пациентов с ожирением. Патологические метаболические процессы, наблюдаемые при ожирении, усиливают изменения, которые имеют место при критической болезни. Ускоряется протеолиз, высво­бождаются аминокислоты, которые необходимы для под­держания восстановления тканей, иммунной защиты и синтеза реагентов острой фазы. Гиперкалорийное питание, особенно углеводами, может привести к увеличению забо­леваемости, включая гипергликемию, гепатостеатозу, респи­раторной недостаточности с высокой продолжительностью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и подавлением иммунитета. Но результаты исследований режимов гипокалорийного и эукалорического питания у критически боль­ных пациентов с тяжелой формой ожирения противоречат друг другу.

Несмотря на дискуссии о дозе и компонентах нутритивной поддержки, существует консенсус в отношении того, что питание должно быть обеспечено предпочти­тельно энтеральным путем и начинаться в ОИТ максимально быстро. Энтеральное питание ассоциировано с поддержа­нием целостности кишечника, снижением скорости транс­локации бактерий и присоединения инфекций, частоты стрессовых язв, ослаблением окислительного стресса, высвобождением инкретинов и модуляцией системных иммунных реакций. Нутритивная поддержка гипокалорийным и высокобелковым питанием - режим, при котором обеспечивается потребность в 60-70% калорийности, спо­собствует устойчивой потере массы тела, обеспечивая при этом достаточное поступление белка для достижения ней­трального или слабоположительного баланса азота, умень­шения потери мышечной массы и заживления ран [47], однако у пациентов с большой массой тела толерантность к глюкозе снижена, поэтому им необходимо назначать более высокие доз инсулина [48].

Во время критических состояний катаболизм белков становится более интенсивным. Его профилактика имеет важное значение и обеспечивается благодаря ранней и адекватной нутритивной поддержке. Сохранение функ­ции желудочно-кишечного тракта путем применения энтерального питания является "золотым стандартом", однако если потребления белка и калорий недостаточно в течение первых 3 дней пребывания в ОИТ, для снижения заболева­емости и смертности дополнительно назначается паренте­ральное питание. Энтеральное питание увеличивает риск гипергликемии у пациентов в критических состояниях, при этом ее риск выше у пациентов без предшествующего диа­гноза СД, и, следовательно, возникает вопрос о включении энтерального питания в существующие протоколы инсулинотерапии [49]. Для того чтобы нивелировать возникающий при этом обусловленный гипергликемией метаболический дисбаланс, в обязательном порядке применяются различные режимы инсулинотерапии [50].

Внутривенное введение глюкозы с инсулином и калием уменьшает проявления отрицательного азотистого баланса у любого больного, находящегося в критическом состоя­нии. При высокой резистентности к инсулину его дозы могут достигать 1,2 ЕД на 1 г вводимой глюкозы. При достиже­нии нормогликемии отмечается быстрое снижение уровней мочевины и калия, что свидетельствует о замедлении про­цессов катаболизма [51].

Недостаточное питание вследствие критических метаболи­ческих и иммунных нейроэндокринных расстройств усугубля­ется дефицитом энергии и белка, начиная с раннего пребыва­ния в ОИТ. Недостаточное поступление энергии и/или белка связано с негативным прогнозом, избыток вводимых углеводов, липидов и/или белка может привести к гипергликемии, гипертриглицеридемии, печеночной дисфункции и/или азотемии. Таким образом, необходима индивидуализация питания с кли­ническим мониторингом и повторной корректировкой, а также использование соответствующих протоколов инсулинотерапии при нутритивной поддержке, способной нивелировать гипер­гликемию, минимизировать ВГ и эпизоды гипогликемии [52].

Данные наблюдательных исследований показывают, что развитие гипергликемии при использовании парентерального и энтерального питания связано с повышенным риском смерти и инфекционными осложнениями. При этом не существует конкретных руководящих принципов эффективной страте­гии коррекции гипергликемии при нутритивной поддержке. Управление гипергликемией у этих пациентов должно вклю­чать оптимизацию содержания углеводов и введение инсулина внутривенно или подкожно. Эффективны непрерывная инфузия инсулина и его добавление в мешок с питательной сме­сью, а подкожное введение инсулина длительного действия с корректирующими дозами инсулина короткого действия превосходило стратегию монотерапии инсулином короткого действия у получающих энтеральное питание пациентов [53].

Интенсивная инсулинотерапия, направленная на сниже­ние уровня сахара крови, увеличивает риск гипогликемии. Как правило, для ее предотвращения используется вну­тривенная декстроза, однако более предпочтительно энтеральное питание, полагают, что назначение гипокалорического энтерального питания превентивно воздействует на гипогликемию. Ретроспективный анализ медицинских карт пациентов, которым проводилась интенсивная терапия инсулином при назначении энтерального или парентераль­ного питания декстрозой, выявил эпизоды гипогликемии у 6,4% из них. При проведении регрессионного анализа энтеральное питание оказалось самым сильным протективным антигипогликемическим фактором (р<0,001) со снижением риска, достигающим 60%; гипокалорическое энтеральное питание демонстрировало большее снижение риска, чем внутривенное введение одной декстрозы [54].

Влияние гиперпротеидного гипокалорического энтерального питания на клинические исходы у пациентов в кри­тическом состоянии, особенно на тяжесть органной недо­статочности, измеренную с помощью шкалы SOFA, оценили в двойном слепом исследовании, в котором 80 пациентов были рандомизированы на получающих гиперпротеидное гипокалорийное или изокалорическое энтеральное пита­ние. Потребление калорий составило при гиперпротеид-ном гипокалорическом питании 15 ккал/кг с 1,7 г/кг белка, изокалорическом - 25 ккал/кг с 20% калорий в виде белка. Оценивали продолжительность пребывания в ОИТ, длитель­ность ИВЛ, 28-дневную летальность, гипергликемические события и потребность в инсулине. Различий по шкале SOFA на исходном уровне не отмечено [7,5 (стандартное отклоне­ние SD 2,9) против 6,7 (SD 2,5), р=0,17]. Общее количество получаемых калорий было одинаково низким в обеих груп­пах (12 ккал/кг в основной группе против 14 ккал/кг в кон­трольной), но количество получаемого белка различалось (1,4 против 0,76 г/кг, р≤0,0001). Интервенционная группа продемонстрировала улучшение показателя SOFA в течение 48 ч [Δ SOFA 1,7 (SD 1,9) против 0,7 (SD 2,8), р=0,04] и меньшее количество эпизодов гипергликемии в день [1,0 (SD 1,3) про­тив 1,7 (SD 2,5), р=0,017]. Применение энтерального гиперпротеидного гипокалорического питания ассоциировалось с уменьшением полиорганной недостаточности, снижением гипергликемии, тенденцией к уменьшению количества дней пребывания на ИВЛ и продолжительностью пребывания в ОИТ [55]; потребность в инсулине также была существенно меньшей [56].

При поступлении питательного субстрата с низкой посто­янной скоростью при помощи инфузомата с регулярным кон­тролем уровня гликемии удается избежать резких колебаний сахара крови. В настоящее время стандартом безопасного парентерального питания (ПП) являются готовые к исполь­зованию системы "3 в одном" [57].

Уменьшение концентрации декстрозы в ПП, а также выбор энтеральной формулы, в которой содержание углево­дов невелико, является общепринятой стратегией, применя­емой на практике, при которой рекомендовано осуществлять синхронизацию питания с внутривенной или подкожной инсулинотерапией, соотносящейся с физиологическим дей­ствием инсулина у пациентов, получающих нутритивную поддержку [58].

Изучению эффективного и безопасного протокола энтерального питания, позволяющего успешно переключать режим введения инсулина через инфузомат на режим под­кожных инъекций, было посвящено проспективное ран­домизированное исследование пациентов в критическом состоянии, поступивших в ОИТ больницы Beijing Tongren, разделенных случайным образом на 2 группы. Энергия, обеспечиваемая энтеральным питанием, составляла до половины от общей потребности. Основная группа (n=44) получала инсулины гларгин и регуляр; контрольная (n=43) -только инсулин регуляр. Целевой диапазон гликемии состав­лял 4,4-7,8 ммоль/л (80-140 мг/дл). Если содержание глюкозы в крови превышало 11,1 ммоль/л и диагностиро­валось дважды, введение инсулина переключалось с под­кожных инъекций на внутривенное, при этом использовали компьютеризированный протокол контроля уровня глюкозы. Если скорость инфузии инсулина была меньше 3 ЕД/ч и продолжалась свыше 6 ч, а уровень глюкозы крови состав­лял <7,8 ммоль/л, введение инсулина снова менялось на подкожное.

Средний уровень гликемии в основной группе ока­зался ниже, чем в контрольной (7,58±1,17 против 9,40±1,74 ммоль/л, р>0,05), а отклонение от целевого диапазона - значительно выше [49,72% (534/1074) про­тив 35,61% (219/615), р<0,01]. Стандартное отклонение уровня глюкозы от целевого диапазона в основной группе оказалось значительно меньшим, чем в контрольной (1,89±0,52 против 2,17±0,94 ммоль/л, р<0,05). Количество измерений глюкозы было существенно ниже в основной группе по сравнению с контрольной (7,51±1,31 против 8,15±0,97, р<0,05). Соотношение пациентов, переведенных на введение инсулина через инфузомат, оказалось значи­тельно меньшим в основной группе (9,09 против 44,19%, р<0,01). Число эпизодов гипогликемии (≤3,3 ммоль/л) раз­личалось между группами [0,74% (8/1074) против 0,49% (3/615), р=0,75]. Таким образом, протокол ведения пациен­тов на инсулинах регуляр и гларгин позволил значительно снизить ВГ и количество измерений глюкозы и определил своевременный переход от внутривенного введения инсу­лина к подкожному [59].

Оценить эффективность и безопасность перехода от непрерывной внутривенной инфузии инсулина короткого действия (или интенсивной терапии инсулином короткого действия) к подкожному введению инсулина НПХ для пациен­тов в критическом состоянии, получавших энтеральное пита­ние, было целью исследования пациентов с тяжелой травмой. Целевой уровень гликемии составил 70-149 мг/дл. 32 паци­ента 1-й группы были переведены с непрерывной инфузии инсулина короткого действия на НПХ с коррекционной терапией инсулином короткого действия. 34 пациентам 2-й группы добавили НПХ в их предшествующую терапию инсу­лином короткого действия. У 38% пациентов регистрировали уровень гликемии <60 мг/дл, а 9% - <40 мг/дл. Гипогликемию чаще выявляли у пациентов старшего возраста (р<0,01), у них же отмечали большую ВГ (р<0,01) или худшие значения HbA_k (р<0,05). Терапия инсулином НПХ с коррекцией инсулином короткого действия была эффективной для достижения кон­центрации глюкозы крови в пределах 70-149 мг/дл в течение большей части суток [60].

Применение ПП может привести к гипергликемии у пациентов с резистентностью к инсулину, что увеличивает частоту осложнений. Ее коррекция требует инсулинотерапии, причем инсулин можно вводить подкожно, внутри­венно через инфузомат или путем добавления его непо­средственно в ПП. Последний метод является потенциально привлекательным по ряду причин: можно вводить инсулин внутривенно с постоянной скоростью наряду с углеводами, а у гипотрофичных пациентов с тонкой подкожной клетчат­кой это может предотвратить потребность в частых инъек­циях инсулина. Несмотря на потенциальные преимущества, добавление инсулина в ПП остается спорным, в основном в отношении биодоступности инсулина при ПП и связанных с этим опасностей риска гипогликемии. Добавление инсулина в ПП может обеспечить эффективную коррекцию и сниже­ние частоты гипогликемии на короткий период; этот метод выгодно отличается от использования препаратов инсулина длительного действия. Диапазон доступности инсулина при использовании ПП довольно широк и варьирует от 44 до 95% в зависимости от типа используемого для ПП контейнера и добавок витаминов и микроэлементов [61].

Проспективное когортное контролируемое исследова­ние пациентов, получающих ПП, у которых инсулин начинали вводить, если половина или более измерений гликемии в первые 24 ч после начала ПП превышала 140 мг/дл, пока­зало, что cредний уровень гликемии после начала терапии инсулином составил 138±37 мг/дл для пациентов основной группы и 159±46 мг/дл - контрольной (p<0,0001). Пропорция значений гликемии в целевом диапазоне 80-140 мг/дл составляла 60% в основной группе и 35% - в контрольной (p<0,0001). Эпизоды гипогликемии, определяемой как уро­вень сахара крови <80 мг/дл, регистрировались редко, но чаще в основной группе (3% против 1%, p=0,012). Не отме­чалось разницы в суммарной суточной дозе инсулина между группами, хотя пациенты основной группы получали, как правило, базальный инсулин (общая суточная доза 93%), тогда как пациенты контрольной - преимущественно инсу­лин короткого действия (общая суточная доза 66%). Доза инсулина пролонгированного действия, применяемая для коррекции индуцированной ПП гипергликемии в основной группе, превосходила дозировку инсулина, вводимого ad hoc, а совместное введение инсулина с углеводами в ПП приво­дило к улучшению гликемического контроля и низкой частоте гипогликемии [62].

При лечении гипергликемии часто наблюдается инсулинорезистентность, вызванная стрессом. В протокол лечения пациентов в критическом состоянии с гипергликемией, резистентной к инсулину, может быть включен метформин. Так, 51 пациент без СД с уровнем сахара в крови >130 мг/дл в течение 3 дней получал интенсивную инсулинотерапию (50 МЕ) или метформин (1000 мг дважды в день). Клиническая оценка проводилась согласно шкалам APACHE II и комы Глазго. Определяли уровень сахара крови, среднее артериальное давление (АД), pH, HCO₃ и уровень лактата. 8 пациентов вышли из исследования, а 21 из оставшихся пациентов был назначен инсулин и 23 - метформин. Хотя целевой уровень гликемии (<130 мг/дл) был достигнут через 3 дня лечения метформином (p<0,01), не выявлено существенной разницы в уровне гликемии, АД, рН и HCO₃ в группе инсулина по сравнению с группой метформина. Результаты оказались сопоставимы при оценке по шкалам APACHE II и комы Глазго, что заставляет задуматься об изменении протоколов лечения стресс-индуцированной гипергликемии [63].

Таким образом, важность коррекции гипергликемии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, сомне­ний не вызывает. Однако используемые протоколы инсули-нотерапии в достаточной степени не отработаны, а посто­янное мониторирование уровня гликемии современными системами практически недоступно. Необходимо проведе­ние исследований, направленных на разработку протоколов коррекции гипергликемии у пациентов различного профиля, находящихся в ОИТ, с учетом их возраста, массы тела, полу­чаемой нутритивной поддержки, сопутствующей патологии и тяжести состояния.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hypergLycaemia // Lancet. 2009. VoL. 373, N 9677. P. 1798-1807.

2. Umpierrez G.E., Isaacs S.D., Bazargan N. et aL. HypergLycemia: an independent marker of in-hospitaL mortaLity in patients with undiagnosed diabetes // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2002. VoL. 87, N 3. P. 978-982. doi: 10.1210/jcem.87.3.8341.

3. PLummer M.P., BeLLomo R., Cousins C.E., Annink C.E. et aL. DysgLycaemia in the criticaLLy iLL and the interaction of chronic and acute gLy-caemia with mortaLity // Intensive Care Med. 2014. VoL. 40, N 7. P. 973­980. doi: 10.1007/s00134-014-3287-7.

4. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., CerieLLo A. et aL. HypergLycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the Amer­ican Heart Association Diabetes Committee of the CounciL on Nutrition, PhysicaL Activity, and MetaboLism // AnesthesioLogy. 2008. VoL. 109, N 1. P. 14-24. doi: 10.1097/ALN.0b013e31817dced3.

5. Egi M., BeLLomo R., Stachowski E., French C.J. et aL. BLood gLu­cose concentration and outcome of criticaL iLLness: the impact of dia­betes // Criti. Care Med. 2008. VoL. 36, N 8. P. 2249-2255. doi: 10.1097/ CCM.0b013e318181039a.

6. Inzucchi S.E. CLinicaL practice. Management of hypergLycemia in the hospitaL setting // N. EngL. J. Med. 2006. VoL. 355, N 18. P. 1903-1911.

7. Martinez-RiqueLme A.E. et aL. InsuLin revisited // CLin. Nutr. 2003. VoL. 22, N 1. Р. 7-15.

8. Zaunera A., Nimmerrichter P., AnderwaLd C., Bischof M. et aL. Se­verity of insuLin resistance in criticaLLy iLL medicaL patients // MetaboLism. 2007. VoL. 56, N 1. P. 1-5.

9. Mechanick J.I. MetaboLic mechanisms of stress hypergLycemia // JPEN. J. Parenter. EnteraL Nutr. 2006. VoL. 30, N 2. P. 157-163.

10. Mizock B.A. Alterations in fuel metabolism in critical illness: hyperglycaemia // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 15, N 4. P. 533-551.

11. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hyperglycaemia // Lancet. 2009. Vol. 373, N 9677. P. 1798-1807. doi: 10.1016/ S0140-6736(09)60553-5.

12. Руднов В.А. Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях // Consilium Medicum. 2006. Т. 8, № 7. C. 23.

13. Plummer M.P., Finnis M.E., Phillips L.K., Kar P. et al. Stress induced hyperglycemia and the subsequent risk of type 2 diabetes in survivors of critical Illness // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 11. Article ID e0165923. doi: 10.1371/journal.pone.0165923.

14. Sechterberger M.K., Bosman R.J., Oudemans-van Straaten H.M., Siegelaar S.E. et al. The effect of diabetes mellitus on the association be­tween measures of glycaemic control and ICU mortality: a retrospective cohort study // Crit. Care. 2013. Vol. 17, N 2. P. R52.

15. Krinsley J.S., Preiser J.C. Time in blood glucose range 70 to 140 mg/dl >80% is strongly associated with increased survival in non-dia­betic critically ill adults // Crit. Care. 2015. Vol. 19. P. 179. doi: 10.1186/s13054-015-0908-7.

16. Balloni A., Lari F., Giostra F. Evaluation and treatment of hypergly­cemia in critically ill patients // Acta Biomed. 2017. Vol. 87, 3. P. 329-333.

17. Todi S., Bhattacharya M. Glycemic variability and outcome in critically ill // Indian J. Crit. Care Med. 2014. Vol. 18, N 5. P. 285-290. doi: 10.4103/0972-5229.132484.

18. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J. et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 4. P. 1021-1029.

19. Lheureux O., Preiser J.C. Year in review 2013: critical care - me­tabolism // Crit. Care. 2014. Vol. 18, N 5. P. 571. doi: 10.1186/s13054-014-0571-4.

20. Mesejo A. Eighth Jesus Culebras Lecture. Critical Care, nutrition and hyperglycemia: a close relationship // Nutr. Hosp. 2017. Vol. 34, N 5. P. 1252-1259. doi: 10.20960/nh.1466.

21. Clodi M., Resl M., Abrahamian H., Foger B., Weitgasser R. Treatment of hyperglycemia in adult, critically ill patients // Wien. Klin. Wochenschr. 2016. Vol. 128, suppl. 2. P. 167-169. doi: 10.1007/s00508-016-0987-8.

22. Farrokhi F., Smiley D., Umpierrez G.E. Glycemic control in non-di­abetic critically ill patients // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 25, N 5. P. 813-824. doi: 10.1016/j.beem.2011.05.004.

23. Fahy B.G., Coursin D.B. Critical glucose control: the devil is in the details // Mayo Clin. Proc. 2008. Vol. 83, N 4. P. 394-397.

24. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J. et al. Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness: effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 4. P. 1021-1029.

25. Holzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., Wewalka M. et al. Re­al-time continuous glucose monitoring in critically ill patients: a prospec­tive randomized trial // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 3. P. 467-472.

26. Evans C.H., Lee J., Ruhlman M.K. Optimal glucose management in the perioperative period // Surg. Clin. North Am. 2015. Vol. 95, N 2. P. 337-354. doi: 10.1016/j.suc.2014.11.003.

27. Abdelmalak B.B., Lansang M.C. Revisiting tight glycemic con­trol in perioperative and critically ill patients: when one size may not fit all // J. Clin. Anesth. 2013. Vol. 25, N 6. P. 499-507. doi: 10.1016/j. jclinane.2012.09.006.

28. Gauthier L., Ferguson J., Dube A.I., Nguyen P.V. et al. Assessment of quality of glycemic control in intensive care patients treated with an insulin infusion at a teaching hospital // Can. J. Diabetes. 2014. Vol. 38, N 2. P. 139-143. doi: 10.1016/j.jcjd.2014.01.012.

29. Viana M.V., Moraes R.B., Fabbrin A.R., Santos M.F., Gerchman F. Assessment and treatment of hyperglycemia in critically ill patients // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2014. Vol. 26, N 1. P. 71-76. doi: 10.5935/0103-507X.20140011.

30. Boff M.I., Hetzel M.P., Dallegrave D.M., Oliveira R.P. et al. Profile and long-term prognosis of glucose tight control in intensive care unit -patients: a cohort study // Rev. Bras. Ter. Intensiva. 2009. Vol. 21, N 4. P. 398-403.

31. Krinsley J.S. Glycemic control, diabetic status, and mortality in a heterogeneous population of critically ill patients before and during the era of intensive glycemic management: six and one-half years experience at a university-affiliated community hospital // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol. 18, N 4. P. 317-325.

32. Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y., Blair D. et al.; NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 13. P. 1283-1297.

33. Ling Y., Li X., Gao X. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials // Eur. J. Intern. Med. 2012. Vol. 23, N 6. P. 564-574.

34. Marik P.E., Preiser J.C. Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis // Chest. 2010. Vol. 137, N 3. P. 544-551.

35. Chi A., Lissauer M.E., Kirchoffner J., Scalea T.M., Johnson S.B. Effect of glycemic state on hospital mortality in critically ill surgical pa­tients // Am. Surg. 2011. Vol. 77, N 11. P. 1483-1489.

36. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G., Meersseman W. et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, N 5. P. 449-461.

37. Gonzalez-Moreno E.I., Camara-Lemarroy C.R., Gonzalez-Gon­zalez J.G., Gongora-Rivera F. Glycemic variability and acute ischemic stroke: the missing link? // Transl. Stroke Res. 2014. Vol. 5, N 6. P. 638­646. doi: 0.1007/s12975-014-0365-7.

38. Sonneville R., den Hertog H.M., Guiza F., Gunst J. et al. Impact of hyperglycemia on neuropathological alterations during critical illness // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2113-2123. doi: 10.1210/ jc.2011-2971.

39. Staszewski J., Brodacki B., Kotowicz J., Stepien A. Intravenous in­sulin therapy in the maintenance of strict glycemic control in nondiabetic acute stroke patients with mild hyperglycemia // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2011. Vol. 20, N 2. P. 150-154.

40. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., Ceriello A. et al. Hyper­glycemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nu­trition, Physical Activity and Metabolism // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 1610-1619.

41. Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study // Circulation. 1999. Vol. 99, N 20. P. 2626-2632.

42. Zhao Y.T., Weng C.L., Chen M.L., Li K.B. et al. Comparison of glu­cose-insulin-potassium and insulin-glucose as adjunctive therapy in acute myocardiaL infarction: a contemporary meta-anaLysis of randomised con­troLLed triaLs // Heart. 2010. VoL. 96, N 20. P. 1622-1626.

43. Subramaniam B., Panzica P.J., Novack V., Mahmood F. et aL. Contin­uous perioperative insuLin infusion decreases major cardiovascuLar events in patients undergoing vascuLar surgery: a prospective, randomized triaL // AnesthesioLogy. 2009. VoL. 110, N 5. P. 970-977.

44. Leibowitz G., Raizman E., Brezis M., GLaser B. et aL. Effects of mod­erate intensity gLycemic controL after cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg. 2010. VoL. 90, N 6. 1825-1832.

45. Brunkhorst F.M., EngeL C., BLoos F., Meier-HeLLmann A. et aL. German Competence Network Sepsis (SepNet) Intensive insuLin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis // N. EngL. J. Med. 2008. VoL. 358, N 2. P. 125-139.

46. Masse J., GiuLiano C.A., Brown S., Paxton R.A. Association be­tween the use of Long-acting insuLin and hypogLycemia in nondiabetic pa­tients in the surgicaL intensive care unit // J. Intensive Care Med. 2016. pii: 0885066616677030.

47. Secombe P., HarLey S., Chapman M., Aromataris E. Feeding the criticaLLy iLL obese patient: a systematic review protocoL // JBI Database System Rev. ImpLement Rep. 2015. VoL. 13, N 10. P. 95-109. doi: 10.11124/jbisrir-2015-2458.

48. Greco A.V. et aL. InsuLin resistance in morbid obesity: reversaL with intramyoceLLuLar fat depLetion // Diabetes. 2002. VoL. 51. P. 144-151.

49. Davidson P., Kwiatkowski C.A., Wien M. Management of hypergLycemia and enteraL nutrition in the hospitaLized patient // Nutr. CLin. Pract. 2015. VoL. 30, N 5. P. 652-629. doi: 10.1177/0884533615591057.

50. Limonta A., GastaLdi G., Heidegger C.P., Pichard C. InsuLin therapy and parenteraL nutrition in intensive care: practicaL aspects // Rev. Med. Suisse. 2015. VoL. 11, N 467. P. 728-733.

51. Hoffer L.J. Protein and energy provision in criticaL iLLness // Am. J. CLin. Nutr. 2003. VoL. 78, N 5. P. 906-911.

52. SchuLman R.C., Mechanick J.I. Can nutrition support interfere with recovery from acute criticaL iLLness? // WorLd Rev. Nutr. Diet. 2013. VoL. 105. P. 69-81. doi: 10.1159/000341272.

53. Gosmanov A.R., Umpierrez G.E. Management of hypergLycemia during enteraL and parenteraL nutrition therapy // Curr. Diab. Rep. 2013. VoL. 13, N 1. P. 155-162. doi: 10.1007/s11892-012-0335-y.

54. Kauffmann R.M., Hayes R.M., Van Laeken A.H., Norris P.R. et aL. HypocaLoric enteraL nutrition protects against hypogLycemia associated with intensive insuLin therapy better than intravenous dextrose // Am. Surg. 2014. VoL. 80, N 11. P. 1106-1111.

55. RugeLes S.J., Rueda J.D., Diaz C.E., RosseLLi D. Hyperproteic hypocaLoric enteraL nutrition in the criticaLLy iLL patient: A randomized con­troLLed cLinicaL triaL // Indian J. Crit. Care Med. 2013. VoL. 17, N 6. P. 343-349. doi: 10.4103/0972-5229.123438.

56. RugeLes S., ViLLarraga-AnguLo L.G., Ariza-Gutierrez A., ChaverraKornerup S. et aL. High-protein hypocaLoric vs normocaLoric enteraL nutri­tion in criticaLLy iLL patients: A randomized cLinicaL triaL // J. Crit. Care. 2016. VoL. 35. P. 110-114. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.05.004.

57. Ferreyra M.E. et aL. Lipid peroxidation in totaL parenteraL nutrition bags // Nutr. CLin. Pract. 2008. VoL. 23, N 2. P. 240.

58. Drincic A.T., Knezevich J.T., Akkireddy P. Nutrition and hypergLycemia management in the inpatient setting (meaLs on demand, parenteraL, or enteraL nutrition) // Curr. Diab. Rep. 2017. VoL. 17, N 8. P. 59. doi: 10.1007/s11892-017-0882-3.

59. Liu Y., He W., Zhou H., Li T., Xu Y. Management of bLood gLucose during enteraL nutrition in criticaL patients // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2012. VoL. 24, N 9. P. 546-549.

60. Dickerson R.N., WiLson V.C., Maish G.O. 3^rd, Croce M.A. et aL. TransitionaL NPH insuLin therapy for criticaLLy iLL patients receiving continuous enteraL nutrition and intravenous reguLar human in­suLin // JPEN J. Parenter. EnteraL Nutr. 2013. VoL. 37, N 4. P. 506-516. doi: 10.1177/0148607112458526.

61. McCuLLoch A., Bansiya V., Woodward J.M. Addition of insuLin to parenteraL nutrition for controL of hypergLycemia // JPEN J. Parenter. EnteraL. Nutr. 2017 Aug 1. doi: 10.1177/0148607117722750.

62. Jakoby M.G., Nannapaneni N. An insuLin protocoL for management of hypergLycemia in patients receiving parenteraL nutrition is superior to ad hoc management // JPEN J. Parenter. EnteraL. Nutr. 2012. VoL. 36, N 2. P. 183-188. doi: 10.1177/0148607111415628.

63. Panahi Y., Mojtahedzadeh M., Zekeri N., Beiraghdar F. et aL. Metformin treatment in hypergLycemic criticaLLy iLL patients: another chaLLenge on the controL of adverse outcomes // Iran J. Pharm. Res. 2011. VoL. 10, N 4. P. 913-939.

REFERENCES

1. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hypergLycaemia. Lancet. 2009; 373 (9677): 1798-1807.

2. Umpierrez G.E., Isaacs S.D., Bazargan N., et aL. HypergLycemia: an inde­pendent marker of in-hospitaL mortaLity in patients with undiagnosed diabetes. J CLin EndocrinoL Metab. 2002; 87 (3): 978-82. doi: 10.1210/jcem.87.3.8341.

3. PLummer M.P., BeLLomo R., Cousins C.E., Annink C.E., et aL. DysgLycaemia in the criticaLLy iLL and the interaction of chronic and acute gLycaemia with mortaLity. Intensive Care Med. 2014; 40 (7): 973-80. doi: 10.1007/s00134-014-3287-7.

4. HypergLycemia and acute coronary syndrome: a scientific state­ment from the American Heart Association Diabetes Committee of the CounciL on Nutrition, PhysicaL Activity, and MetaboLism. AnesthesioLogy. 2008; 109 (1): 14-24. doi: 10.1097/ALN.0b013e31817dced3.

5. Egi M., BeLLomo R., Stachowski E., French C.J., et aL. BLood gLucose concentration and outcome of criticaL iLLness: the impact of diabetes. Crit Care Med. 2008; 36 (8): 2249-55. doi: 10.1097/CCM.0b013e318181039a.

6. Inzucchi S.E. CLinicaL practice. Management of hypergLycemia in the hospitaL setting. N EngL J Med. 2006; 355 (18): 1903-11.

7. Martnez-RiqueLme A.E., et aL. InsuLin revisited. CLin Nutr. 2003; 22 (1): 7-15.

8. Zaunera A., et aL. Severity of insuLin resistance in criticaLLy iLL medicaL patients. Metab CLin Exp. 2007; 56: 1-5.

9. Mechanick J.I. MetaboLic mechanisms of stress hypergLycemia. JPEN J Parenter EnteraL Nutr. 2006; 30 (2): 157-63.

10. Mizock B.A. ALterations in fueL metaboLism in criticaL iLLness: hypergLycaemia. Best Pract Res CLin EndocrinoL Metab. 2001; 15 (4): 533-51.

11. Dungan K.M., Braithwaite S.S., Preiser J.C. Stress hypergLycaemia. Lancet. 2009; 373 (9677): 1798-807. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60553-5.

12. Rudnov V.A. CLinicaL significance and possibLe ways of correction of hypergLycemia in criticaL conditions. ConsiLium Medicum [ConsiLium Medicum]. 2006; 8 (7): 23. (in Russian)

13. PLummer M.P., Finnis M.E., PhiLLips L.K., Kar P., et aL. Stress induced hypergLycemia and the subsequent risk of type 2 diabetes in survivors of criticaL ILLness. PLoS One. 2016; 11 (11): e0165923. doi: 10.1371/journaL. pone.0165923.

14. Sechterberger M.K., Bosman R.J., Oudemans-van Straaten H.M., SiegeLaar S.E., et aL. The effect of diabetes meLLitus on the association be­tween measures of gLycaemic controL and ICU mortaLity: a retrospective cohort study. Crit Care. 2013; 17 (2): R52.

15. KrinsLey J.S., Preiser J.C. Time in bLood gLucose range 70 to 140 mg/dL >80% is strongLy associated with increased survivaL in non-di­abetic criticaLLy iLL aduLts. Crit Care. 2015; 19: 179. doi: 10.1186/s13054-015-0908-7.

16. BaLLoni A., Lari F., Giostra F. EvaLuation and treatment of hypergLy­cemia in criticaLLy iLL patients. Acta Biomed. 2017; 87 (3): 329-33.

17. Todi S., Bhattacharya M. GLycemic variabiLity and outcome in criti­caLLy iLL. Indian J Crit Care Med. 2014; 18 (5): 285-90. doi: 10.4103/0972-5229.132484.

18. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J., et aL. Dynamic characteristics of bLood gLucose time series during the course of criticaL iLLness: effects of intensive insuLin therapy and reLative association with mortaLity. Crit Care Med. 2010; 38 (4): 1021-9.

19. Lheureux O., Preiser J.C. Year in review 2013: criticaL care - me­taboLism. Crit Care. 2014; 18 (5): 571. doi: 10.1186/s13054-014-0571-4.

20. Mesejo A. Eighth Jesus CuLebras Lecture. CriticaL Care, nutrition and hypergLycemia: a cLose reLationship. Nutr Hosp. 2017; 34 (5): 1252-9. doi: 10.20960/nh.1466.

21. CLodi M., ResL M., Abrahamian H., Foger B., et aL. Treatment of hypergLycemia in aduLt, criticaLLy iLL patients. Wien KLin Wochenschr. 2016; 128 (2): S167-9. doi: 10.1007/s00508-016-0987-8.

22. Farrokhi F., SmiLey D., Umpierrez G.E. GLycemic controL in non-dia­betic criticaLLy iLL patients. Best Pract Res CLin EndocrinoL Metab. 2011; 25 (5): 813-24. doi: 10.1016/j.beem.2011.05.004.

23. Fahy B.G., Coursin D.B. CriticaL gLucose controL: the deviL is in the detaiLs. Mayo CLin Proc. 2008; 83 (4): 394-7.

24. Meyfroidt G., Keenan D.M., Wang X., Wouters P.J., et aL. Dynamic characteristics of bLood gLucose time series during the course of criticaL iLLness: effects of intensive insuLin therapy and reLative association with mortaLity. Crit Care Med. 2010; 38 (4): 1021-9.

25. HoLzinger U., Warszawska J., Kitzberger R., WewaLka M., et aL. Re­aL-time continuous gLucose monitoring in criticaLLy iLL patients: a prospec­tive randomized triaL. Diabetes Care. 2010; 33 (3): 467-72.

26. Evans C.H., Lee J., RuhLman M.K. OptimaL gLucose management in the perioperative period. Surg CLin North Am. 2015; 95 (2): 337-54. doi: 10.1016/j.suc.2014.11.003.

27. AbdeLmaLak B.B., Lansang M.C. Revisiting tight gLycemic controL in perioperative and criticaLLy iLL patients: when one size may not fit aLL. J CLin Anesth. 2013; 25 (6): 499-507. doi: 10.1016/j.jcLinane.2012.09.006.

28. Gauthier L., Ferguson J., Dube A.I., Nguyen P.V., et aL. Assessment of quaLity of gLycemic controL in intensive care patients treated with an in­suLin infusion at a teaching hospitaL. Can J Diabetes. 2014; 38 (2): 139-43. doi: 10.1016/j.jcjd.2014.01.012.

29. Viana M.V., Moraes R.B., Fabbrin A.R., Santos M.F., Gerchman F. As­sessment and treatment of hypergLycemia in criticaLLy iLL patients. Rev Bras Ter Intensiva. 2014; 26 (1): 71-6. doi: 10.5935/0103-507X.20140011.

30. Boff M.I., HetzeL M.P., DaLLegrave D.M., OLiveira R.P., et aL. ProfiLe and Long-term prognosis of gLucose tight controL in intensive care unit -patients: a cohort study. Rev Bras Ter Intensiva. 2009; 21 (4): 398-403.

31. KrinsLey J.S. GLycemic controL, diabetic status, and mortaLity in a heterogeneous popuLation of criticaLLy iLL patients before and during the era of intensive gLycemic management: six and one-haLf years experience at a university-affiLiated community hospitaL. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 18 (4): 317-25.

32. Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y., BLair D., et aL.; NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventionaL gLucose controL in criticaLLy iLL patients. N EngL J Med. 2009; 360 (13): 1283-97.

33. Ling Y., Li X., Gao X. Intensive versus conventionaL gLucose controL in criticaLLy iLL patients: a meta-anaLysis of randomized controLLed triaLs. Eur J Intern Med. 2012; 23 (6): 564-74.

34. Marik P.E., Preiser J.C. Toward understanding tight gLycemic controL in the ICU: a systematic review and metaanaLysis. Chest. 2010; 137 (3): 544-51.

35. Chi A., Lissauer M.E., Kirchoffner J., ScaLea T.M., et aL. Effect of gLycemic state on hospitaL mortaLity in criticaLLy iLL surgicaL patients. Am Surg. 2011; 77 (11): 1483-9.

36. Van den Berghe G., WiLmer A., Hermans G., Meersseman W., et aL. Intensive insuLin therapy in the medicaL ICU. N EngL J Med. 2006; 354 (5): 449-61.

37. GonzaLez-Moreno E.I., Camara-Lemarroy C.R., GonzaLez-GonzaLez J.G., Gongora-Rivera F. GLycemic variabiLity and acute ischemic stroke: the missing Link? TransL Stroke Res. 2014; 5 (6): 638-46. doi: 10.1007/s12975-014-0365-7.

38. SonneviLLe R., den Hertog H.M., Guiza F., Gunst J., et aL. Impact of hypergLycemia on neuropathoLogicaL aLterations during criticaL iLLness. J CLin EndocrinoL Metab. 2012; 97 (6): 2113-23. doi: 10.1210/jc.2011-2971.

39. Staszewski J., Brodacki B., Kotowicz J., Stepien A. Intravenous insuLin therapy in the maintenance of strict gLycemic controL in nondiabetic acute stroke patients with miLd hypergLycemia. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011; 20 (2): 150-4.

40. Deedwania P., Kosiborod M., Barrett E., CerieLLo A., et aL. HypergLycemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the CounciL on Nutrition, PhysicaL Activity and MetaboLism. CircuLation. 2008; 117: 1610-9.

41. MaLmberg K., Norhammar A., WedeL H., Ryden L. GLycometaboLic state at admission: important risk marker of mortaLity in conventionaLLy treated patients with diabetes meLLitus and acute myocardiaL infarction: Long-term resuLts from the Diabetes and InsuLin-GLucose Infusion in Acute MyocardiaL Infarction (DIGAMI) study. CircuLation. 1999; 99 (20): 2626-32.

42. Zhao Y.T., Weng C.L., Chen M.L., Li K.B., et aL. Comparison of gLu­cose-insuLin-potassium and insuLin-gLucose as adjunctive therapy in acute myocardiaL infarction: a contemporary meta-anaLysis of randomised con­troLLed triaLs. Heart. 2010; 96 (20): 1622-26.

43. Subramaniam B., Panzica P.J., Novack V., Mahmood F., et aL. Con­tinuous perioperative insuLin infusion decreases major cardiovascuLar events in patients undergoing vascuLar surgery: a prospective, randomized triaL. AnesthesioLogy. 2009; 110 (5): 970-7.

44. Leibowitz G., Raizman E., Brezis M., GLaser B., et aL. Effects of mod­erate intensity gLycemic controL after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2010; 90 (6): 1825-32.

45. Brunkhorst F.M., EngeL C., BLoos F., Meier-HeLLmann A., et aL. German Competence Network Sepsis (SepNet) Intensive insuLin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N EngL J Med. 2008; 358 (2): 125-39.

46. Masse J., Giuliano C.A., Brown S., Paxton R.A. Association be­tween the use of long-acting insulin and hypoglycemia in nondiabetic patients in the surgical intensive care unit. J Intensive Care Med. 2016. pii: 0885066616677030.

47. Secombe P., Harley S., Chapman M., Aromataris E. Feeding the critically ill obese patient: a systematic review protocol. JBI Database System Rev Implement Rep. 2015; 13 (10): 95-109. doi: 10.11124/ jbisrir-2015-2458.

48. Greco A.V., et al. Insulin resistance in morbid obesity: reversal with intramyocellular fat depletion. Diabetes. 2002; 51: 144-51.

49. Davidson P., Kwiatkowski C.A., Wien M. Management of hyperglycemia and enteral nutrition in the hospitalized patient. Nutr Clin Pract. 2015; 30 (5): 652-9. doi: 10.1177/0884533615591057.

50. Limonta A., Gastaldi G., Heidegger C.P., Pichard C. Insulin therapy and parenteral nutrition in intensive care: practical aspects. Rev Med Suisse. 2015; 11 (467): 728-30, 732-3.

51. Hoffer L.J. Protein and energy provision in critical illness. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (5): 906-11.

52. Schulman R.C., Mechanick J.I. Can nutrition support interfere with recovery from acute critical illness? World Rev Nutr Diet. 2013; 105: 69-81. doi: 10.1159/000341272.

53. Gosmanov A.R., Umpierrez G.E. Management of hyperglycemia during enteral and parenteral nutrition therapy. Curr Diab Rep. 2013; 13 (1): 155-62. doi: 10.1007/s11892-012-0335-y.

54. Kauffmann R.M., Hayes R.M., Van Laeken A.H., Norris P.R., et al. Hypocaloric enteral nutrition protects against hypoglycemia associated with intensive insulin therapy better than intravenous dextrose. Am Surg. 2014; 80 (11): 1106-11.

55. Rugeles S.J., Rueda J.D., Diaz C.E., Rosselli D. Hyperproteic hypocaloric enteral nutrition in the critically ill patient: A randomized controlled clinical trial. Indian J Crit Care Med. 2013; 17 (6): 343-9. doi: 10.4103/0972-5229.123438.

56. Rugeles S., Villarraga-Angulo L.G., Ariza-Gutierrez A., Chaverra-Kornerup S., et al. High-protein hypocaloric vs normocaloric enteral nutri­tion in critically ill patients: a randomized clinical trial. J Crit Care. 2016; 35: 110-4. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.05.004.

57. Ferreyra M.E., et al. Lipid peroxidation in total parenteral nutrition bags. Nutr Clin Pract. 2008; 23: 240.

58. Drincic A.T., Knezevich J.T., Akkireddy P. Nutrition and hyperglycemia management in the inpatient setting (meals on demand, parenteral, or enteral nutrition). Curr Diab Rep. 2017; 17 (8): 59. doi: 10.1007/ s11892-017-0882-3.

59. Liu Y., He W., Zhou H., Li T., et al. Management of blood glucose during enteral nutrition in critical patients. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2012; 24 (9): 546-9.

60. Dickerson R.N., Wilson V.C., Maish G.O. 3^rd, Croce M.A., et al. Transitional NPH insulin therapy for critically ill patients re­ceiving continuous enteral nutrition and intravenous regular human insulin. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37 (4): 506-16. doi: 10.1177/0148607112458526.

61. McCulloch A., Bansiya V., Woodward J.M. Addition of insulin to parenteral nutrition for control of hyperglycemia JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2017 Aug 1. doi: 10.1177/0148607117722750.

62. Jakoby M.G., Nannapaneni N. An insulin protocol for management of hyperglycemia in patients receiving parenteral nutrition is superior to ad hoc management. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012; 36 (2): 183-8. doi: 10.1177/0148607111415628.

63. Panahi Y., Mojtahedzadeh M., Zekeri N., Beiraghdar F., et al. Metformin treatment in hyperglycemic critically ill patients: another challenge on the control of adverse outcomes. Iran J Pharm Res. 2011; 10 (4): 913-9.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)