Влияние сибутрамина на уровень лептина, антропометрические параметры и другие показатели у больных с ожирением

• Поповиченко Татьяна Вильгельмовна

Резюме

Ожирение является не только самостоятельным хроническим заболеванием, требующим серьезного лечения, но и важнейшим фактором риска развития многих болезней, таких как сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые и злокачественные заболевания. Метаболические изменения при ожирении не огра­ничиваются нарушениями только углеводного и липидного обмена. Жировая ткань является эндокринным органом, продуцирующим субстанции с аутокринным и системным эффектами. Лептин секретируется клет­ками жировой ткани и является гормоном, регулирующим энергетические, нейроэндокринные и метабо­лические процессы организма. Секреция лептина повышается при ожирении. В данной статье опублико­ваны результаты наблюдательного исследования, где оценивалась секреторная активность жировой ткани (уровень лептина), а также антропометрические параметры и другие показатели у пациентов с ожирением, принимавших сибутрамин (Голдлайн® ПЛЮС). На фоне проведенного лечения в течение 6 мес препара­том Голдлайн® ПЛЮС у 50 пациентов уровень лептина достоверно снизился в 2 раза, также наблюдалось достоверно значимое снижение массы тела и окружности талии, положительная динамика была выявлена и в отношении снижения остальных показателей, оценивавшихся в исследовании.

Ключевые слова:ожирение, лечение, сибутрамин

Современная медицина рассматривает ожирение как самостоятельное многофакторное хроническое рецидивирующее заболевание, требующее серьез­ного лечения с позиции доказательной медицины и под контролем врача. Ожирение за последние годы стало острейшей медико-социальной проблемой современности. Многие исследователи называют ожирение эпидемией XXI в. [1]. По данным Всемирной организации здраво­охранения (ВОЗ), опубликованным в 2017 г., около 1,9 млрд человек на нашей планете имеют избыточную массу тела, из них свыше 650 млн - ожирение [2]. Резуль­таты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избы­точную массу тела и 25% - ожирение [3, 4].

Эстетическая составляющая, являющаяся предме­том озабоченности пациентов, безусловно, важна, однако многочисленные исследования последних лет идентифи­цировали ожирение как важнейший и независимый фак­тор риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 (СД2). По данным ВОЗ, избыточная масса тела и ожирение предопределяют развитие до 44-57% всех случаев СД2, нарушения репродуктивной функции [5], 17-23% случаев ишемической болезни сердца (ИБС), 17% -артериальной гипертензии (АГ), 30% - желчнокаменной болезни, 14% - остеоартрита, 11% - злокачественных ново­образований (рак эндометрия, молочной железы, яичников, предстательной железы, печени, желчного пузыря, почек и кишечника) [6, 7].

Помимо крайне негативного влияния ожирения на здо­ровье, с ним связаны социальные, психологические и эко­номические проблемы, затрагивающие как отдельного чело­века, так и общество в целом. У людей с ожирением часто ухудшается качество жизни, снижается самооценка, возни­кают депрессивные состояния. Согласно данным, опубли­кованным ВОЗ, расходы на лечение ожирения составляют не менее 7% общего объема расходов на здравоохранение в целом ряде развитых стран. На самом деле авторы не исключают, что этот показатель может быть гораздо выше, так как расходы на большинство связанных с ожирением заболеваний и состояний не были включены в расчеты [8, 9].

В настоящее время ожирение определяют как хрони­ческое мультифакторное гетерогенное заболевание, про­являющееся избыточным образованием жировой ткани, прогрессирующее при естественном течении, как правило, имеющее высокий кардиометаболический риск, специфиче­ские осложнения и ассоциированные с ним сопутствующие заболевания. Метаболические изменения при ожирении не ограничиваются нарушениями только углеводного и липидного обмена. Согласно современным представлениям, жиро­вая ткань рассматривается как эндокринный орган, кото­рый продуцирует субстанции с локальным (аутокринным) и системным (эндокринным) эффектами. Особый интерес в патогенезе развития СД2 представляют адипокины жиро­вой ткани, в частности лептин, секреция которого при ожи­рении повышается [10].

Лептин представляет собой белок с молекулярной мас­сой 16 кДа, циркулирующий в крови в свободной и в связан­ной формах. По своей структуре он близок к первому классу цитокинов. Лептин секретируется в кровь адипоцитами в изменяющихся количествах и регулирует энергетические, нейроэндокринные и метаболические процессы организма. По мнению R. Unger и L. Orci (2001), нарушение секреции и действия лептина при ожирении может быть ведущим фак­тором в развитии инсулинорезистентности (ИР), наруше­нии метаболизма липидов и глюкозы [11]. При этом гиперлептинемия, являясь биомаркером ожирения, возможно, совместно с ИР относится к факторам, способствующим фор­мированию метаболического синдрома и СД2.

Лептин регулирует нейроэндокринную функцию гипо­таламуса, по принципу обратной связи контролируя гипоталамический анаболический нейропептид Y, катаболический α-меланоцитостимулирующий и кортикотропин-рилизинг гормоны [12, 13]. С практической точки зрения внимания заслуживает влияние лептина на центр голода и насыщения путем воздействия на структуры, содержащие нейропептид Y (в ядрах гипоталамуса), который участвует в форми­ровании чувства голода, стимулируя секрецию инсулина. В норме, являясь антагонистом нейропептида Y, путем вза­имодействия c длинным рецептором H4ob-R лептин сни­жает аппетит, увеличивает расход энергии, повышает тонус симпатической нервной системы, изменяет метаболизм жиров и глюкозы в периферических органах и тканях [14]. Следовательно, лептин не только снижает синтез нейропептида Y, но и тормозит его физиологические эффекты, к кото­рым относятся увеличение содержания в крови инсулина и кортизола, стимулирование аппетита и повышение функ­ции симпатической нервной системы. Гиперинсулинемия стимулирует накопление жировой ткани, а повышенный уровень кортизола сдерживает утилизацию глюкозы. Кроме того, лептин воздействует на мезолимбическую систему, формирующую мотивацию к принятию пищи и чувство удов­летворения от еды, и на нейроны центров продолговатого мозга, также формирующие чувство насыщения [13-16]. Помимо центральных, эффекты лептина реализуются и пери­ферическим путем, через ауто- и паракринные механизмы стимуляции липолиза в жировой ткани. В физиологических условиях лептин угнетает продукцию инсулина как путем воздействия на гипоталамические центры, так и через непо­средственное влияние на β-клетки поджелудочной железы. В свою очередь, инсулин, влияя на жировую ткань, стимули­рует синтез лептина. По сути, лептин является уникальным "датчиком", координирующим многие нейроэндокринные процессы человека в соответствии с его энергетическими запасами [13, 17].

Уровень лептина сыворотки коррелирует с общим содер­жанием жира в организме. Размеры адипоцитов являются важными детерминантами синтеза лептина: чем больше адипоциты, тем больше они вырабатывают лептина [18].

Но, несмотря на влияние лептина на гипоталамические функции, при переедании он не может предотвратить развитие ожирения, что связано с развитием лептинорезистентности, в результате которой после приема пищи организм не получает адекватное чувство насыщения, т.е. пациент испытывает голод даже при наличии соответ­ствующих его физиологическим затратам запасов энергии, что, в свою очередь, способствует дальнейшему увеличе­нию массы тела и прогрессированию ожирения [17, 19, 20]. Механизмы развития лептинорезистентности до конца не известны и продолжают изучаться до настоящего времени. Рядом авторов обнаружено увеличение уровня лептина при ожирении в сочетании с СД2 [21, 22], что свидетельствует о наличии лептинорезистентности у этих больных [23].

При избытке массы тела и ожирении показана опреде­ленная взаимосвязь содержания инсулина с концентра­цией лептина. Указанная корреляция зависит от количества жировой ткани и индекса массы тела (ИМТ) [24]. Н. Larsson и соавт. (1996) выявили прямую зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности (ИР) с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в постменопа­узе. Авторы предположили, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы: он стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [25]. В работе китайских иссле­дователей также установлена взаимосвязь лептина с ИР у мужчин [26]. Позже I. Osegbe и соавт. (2016) обнаружили положительную корреляцию между уровнем лептина и сте­пенью ИР у женщин при различных значениях ИМТ [27]. Таким образом, лептин играет определенную роль в разви­тии ИР при ожирении и СД2. Установлено, что уровень лептина оказывает непосредственное влияние на чувствитель­ность периферических тканей к инсулину.

Гиперлептинемия коррелирует с гиперлипидемией, гипертензией и ИР - основными компонентами метаболиче­ского синдрома (МС), независимо от массы жировой ткани. Это дает основание считать, что она является не только дополнительной независимой составляющей МС, а воз­можно, лежит в его основе [28, 29].

Основной стратегической целью лечения избыточной массы тела и ожирения является не только снижение массы тела, т.е. улучшение антропометрических показателей, но и непременное достижение полноценного контроля мета­болических нарушений, предупреждение развития сопря­женных заболеваний, часто появляющихся у больных ожи­рением, и длительное удержание достигнутых результатов. Показано, что для этого в большинстве случаев бывает достаточно снижения массы тела на 5-10% исходной, что расценивается как клинически значимое, приносящее реальную пользу здоровью пациентов. Более того, такое снижение массы тела при благоприятном влиянии на здо­ровье легко достигается и не требует глобальных изменений пищевых привычек и образа жизни пациента. Тем не менее эффективность лечения ожирения остается низкой, в боль­шинстве случаев пациентам не удается длительно удержи­вать достигнутую в процессе лечения массу тела, т.е. боль­шинство пациентов возвращаются к исходной массе тела или даже превышают ее. Обычно в таких случаях речь идет об использовании радикальных диет, зачастую в сочетании с лекарственными препаратами на протяжении ограни­ченного временного интервала [30-32]. Цель пациентов -максимальное снижение массы тела в минимальные сроки, однако ряд исследований продемонстрировал, что в подоб­ных случаях именно значительное падение уровня сыво­роточного лептина активирует компенсаторный механизм, снижающий термогенез и увеличивающий потребление пищи до тех пор, пока не будет достигнут уровень лептина, являющийся нормой для данного индивидуума. Состояние "метаболических качелей" приводит к развитию у пациен­тов метаболической адаптации - в результате каждая после­дующая попытка снизить массу тела становится более слож­ной и менее эффективной, чем предыдущая.

В настоящее время наиболее безопасной и вместе с тем эффективной считается методика постепенного (0,5-1,0 кг в неделю) снижения массы тела в течение 4-6 мес и удер­жание результата в течение длительного времени, при этом теряется 5-15% исходной массы тела, преимуще­ственно за счет жировой ткани, а не за счет потери жид­кости, мышечной и костной массы. Такой темп снижения массы тела достаточно легко достигается пациентом, явля­ется безопасным, при нем риск рецидива набора массы тела наименьший [33]. Постепенное снижение массы тела, предполагающее комплексный, индивидуальный подход к лечению с участием специалистов различных профилей (терапевтов, эндокринологов, диетологов, кардиологов, гинекологов); определение совместно с пациентом реаль­ных, достижимых целей и длительный мониторинг боль­ных с тщательным контролем имеющихся факторов риска и/или сопутствующих заболеваний является гарантией успеха.

Современные требования к препаратам для лечения ожи­рения: эффективность и высокий профиль безопасности при длительном применении; клинически незначимые, преходя­щие побочные эффекты.

Список таких препаратов сегодня в мире, в том числе в России, невелик. В национальные клинические рекомен­дации по медикаментозной терапии морбидного ожирения входят сибутрамин, орлистат и лираглутид [34]. Сибутрамин относят к препаратам, снижающим массу тела, центрального действия.

Сибутрамин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нерв­ной системы (ЦНС). Его фармакологическое действие заклю­чается в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели. Вследствие такого двойного действия быстро достигается чувство насы­щения и снижается количество потребляемой пищи, при этом в результате усиления термогенеза расход энергии уве­личивается.

Сибутрамин является одним из самых эффективных пре­паратов для снижения массы тела [35]. Препарат на сегод­няшний день хорошо изучен. С сибутрамином за рубежом с 1999 по 2008 г. были проведены клинические исследо­вания с участием более 27 тыс. человек [36], а опыт клиниче­ского применения есть уже у 3 млн человек в мире [37]. Есть зарубежные исследования об уменьшении концентрации лептина при применении сибутрамина в сыворотке крови, что было ассоциировано с уменьшением ИР. Таким образом, влияя на концентрацию лептина и способствуя снижению массы тела, сибутрамин повышает чувствительность тканей к инсулину [38]. Интересна работа I. Yip и соавт. (2001), в которой оценивали уровни лептина, инсулина, распределе­ние жировой ткани при применении сибутрамина у пациен­тов с абдоминальным ожирением. Через 6 мес после начала исследования было показано, что масса тела снизилась на 16%, а общая масса жировой ткани - на 22,5%. При этом компьютерная томография брюшной полости продемон­стрировала, что в ходе исследования произошло уменьше­ние объема подкожного жира на 26%, а висцерального - на 31%. Кроме того, уровни лептина и инсулина снизились на 32 и 37,9% соответственно при сравнении исходных зна­чений и через 4 нед после начала эксперимента. К концу исследования наблюдалась стойкая прямая корреляци­онная связь между концентрациями лептина и инсулина в плазме крови. Кроме того, отмечена очевидная взаимо­связь между объемом висцерального, подкожного жира и уровнем лептина [39].

Цель данного исследования - оценка влияния секретор­ной активности жировой ткани (уровня лептина) в развитии и поддержании ожирения и его влияние на течение преди-абета/СД2 у пациентов с МС, в динамике на фоне длитель­ной медикаментозной терапии препаратом Голдлайн® ПЛЮС (МНН сибутрамин + МКЦ, производитель "Изварино фарма") в стартовой дозе 10, а затем 15 мг/сут.

Материал и методы

В основу работы положен анализ результатов обсле­дования и лечения 50 пациентов (42 женщины, 8 мужчин) с ожирением, предиабетом/СД2 и МС в возрасте 22-61 года (средний возраст 43,3±10,5 года). Пациентов набирали в исследование с учетом противопоказаний к назначению сибутрамина (неконтролируемая АГ, ИБС, тяжелые наруше­ния функции печени и/или почек). Все пациенты прошли детальное клиническое антропометрическое обследование, которое включало измерение артериального давления (АД) аускультативным методом Н.С. Короткова и частоты сер­дечных сокращений (ЧСС) пальпаторным методом, позво­ляющим оценить ЧСС по частоте пульса при прощупывании лучевой артерии в области запястья на всех визитах пациен­тов; определение роста, массы тела, окружности талии (ОТ). Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с помощью набора реактивов Leptin (Sandwich) ELISA (DRG Instruments GmbH, Germany), у части пациентов с СД2 для оценки степени компенсации углеводного обмена опре­деляли уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1с). Статистическая обработка полученных данных проведена стандартными методами вариационной статистики с исполь­зованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Результаты приведены как M±s, где M - среднее значение показателя, s - среднее квадратичное (стандартное) откло­нение. Проводили проверку на нормальность распределения графическим методом (Normal Probability Plot). Достовер­ность различий между показателями определяли с помощью t-критерия Стьюдента. При нормальном распределении гене­ральной совокупности параметрические критерии обладают большей мощностью по сравнению с непараметрическими, т.е. они способны с большей достоверностью отвергать нулевую гипотезу, если последняя неверна. Помимо этого, в нашем случае имела место значительная выборка - n=50 (n>10-15), при этом мы объективно могли вычислить артефактные значения (т.е. объективной необходимости в высо­кой чувствительности к артефактам, которые оказывают сильное влияние на параметры распределения, не было). При первоначальном клинико-лабораторном исследовании мы выявили, что все обследованные пациенты имели абдо­минальное ожирение с исходной массой тела 111,1±16,2 кг, ИМТ 49,3±13,1 кг/м², ОТ 126,7±7,9 см, предиабет - 29 пациен­тов, установленный диагноз СД2 - 21 пациент; дислипидемия по атерогенному типу была выявлена у всех пациентов, 48 пациентов имели АГ (контролируемую), изменения секре­торной активности жировой ткани в виде повышения уровня лептина выявлены у всех пациентов - 89,6±10,8 нг/мл (среднестатистические показатели лептина у взрослых людей с нормальной массой тела - 2-5,6 нг/мл для мужчин и 3,7-11,1 нг/мл для женщин), причем зависимость между массой тела и уровнем лептина носила нелинейный харак­тер, была выявлена тенденция к повышению уровня лептина при увеличении ИМТ, однако крайняя степень ожирения (ИМТ >45 кг/м²) сопровождалась стабилизацией уровня гор­мона относительно предыдущего значения ИМТ. Таким обра­зом, концентрация лептина у тучных лиц отчетливо нарас­тает от ожирения I степени к III, затем отмечается тенденция к ее стабилизации.

Общая продолжительность участия в исследовании для каждого пациента составляла 6 мес, за это время пациент совершал 3 визита к врачу. В течение указанного пери­ода пациенты, помимо рекомендованной им диетотера­пии, принимали Голдлайн® ПЛЮС (МНН сибутрамин+МКЦ) в стартовой дозе 10 мг в сутки. Если к 1-му визиту не дости­галось снижение массы тела более 2 кг, доза увеличива­лась до 15 мг/сут. Препарат назначался утром, натощак, 1 раз в день.

Динамика основных изучаемых показателей эффектив­ности и безопасности, выявленная в ходе исследования, представлена в таблице.

Результаты

По результатам полученных данных, представленных в таблице, на фоне проведенного лечения в течение 6 мес препаратом Голдлайн® ПЛЮС (МНН сибутрамин + МКЦ), у пациентов с ожирением в условиях реальной клинической практики, отмечались следующие значимые изменения: сни­жение массы тела с 111,1±16,2 до 100,3±15,3 кг (р=0,002) (снижение на 9,72%); ИМT - c 49,3±13,1 до 36,3±5,8 кг/м² (p=0,009) (уменьшение на 26,4%); показатель ОТ на скри­нинге - 126,7±7,9 см, на заключительном визите - 118,7±7,3 см (р<0,001) (уменьшение на 6,31%). Улучшение антропометри­ческих показателей представлено на рис. 1. Уровень лептина достоверно снизился в 2 раза: с 89,6±10,8 до 43,3± 20,8 нг/мл (p<0,001; см. рис. 2).

В зависимости от достигнутых результатов всех паци­ентов разделили на 4 группы: снизившие массу тела менее чем на 5% исходного (2% пациентов); снизившие массу тела от 5 до 10% исходного (55% пациентов); снизившие массу тела от 10 до 15% (32% пациентов); снизившие массу тела на >15% (11% пациентов). Уровень лептина крови коррелировал с достигнутым результатом по снижению массы тела: чем больше снижалась масса тела пациента, тем ниже был уровень лептина к концу исследования. Сле­дует отметить, что препарат Голдлайн^® ПЛЮС показал хоро­шую переносимость в течение всего периода лечения, на фоне терапии наблюдалось снижение САД, ДАД, ЧСС. Наи­более частые нежелательные явления - головная боль, сухость во рту, бессонница отмечались только у 1 паци­ента в первые 2 нед лечения и не стали причиной отмена препарата.

Обсуждение

Таким образом, в нашем и в других исследованиях пока­зан дозозависимый эффект снижения массы тела при иссле­довании действия сибутрамина в дозах от 5 до 40 мг/сут. Оптимальными дозами, которые оказывают клиническое статистически значимое снижение массы тела с хорошей переносимостью и безопасностью, являются 10 и 15 мг. В крупных многоцентровых плацебо-контролируемых иссле­дованиях эффективности препарата в течение года клиниче­ски значимое снижение массы тела (>5%) было достигнуто у 82% пациентов. В настоящее время препарат разрешен для постоянного применения в течение года. Лечение сибутрамином не должно продолжаться более 3 мес у пациентов, которым не удается достичь снижения массы тела на 5% исходного показателя.

На основании проведенных исследований известно, что сибутрамин может быть эффективен и у больных с ослож­ненным ожирением, например с АГ и СД2. Учитывая потен­циальную возможность повышения АД (на 1-3 мм рт.ст.) и ЧСС (на 3-7 в минуту), на фоне приема препарата рекомен­дуется тщательный мониторинг этих показателей. Впослед­ствии на фоне снижения массы тела у большинства больных, как правило, происходит снижение АД [40-42].

У больных с дислипидемиями в плацебо-контролируемых исследованиях выявлено снижение массы тела с достоверным улучшением показателей липидного обмена.

Анализ результатов исследований показал, что у больных с ожирением в сочетании с СД2 наряду со снижением массы тела отмечалось уменьшение уровня гликемии и HbA_1c [37]. В последние годы было доказано, в том числе в россий­ских исследованиях, положительное влияние сибутрамина на половую функцию мужчин с ожирением, что ассоцииру­ется со снижением массы тела, повышением уровня тесто­стерона и уменьшением гиперинсулинемии [43].

Всем пациентам, принимавшим участие в нашем иссле­довании, помимо лекарственной терапии, была рекомен­дована диета. Исходя из разных результатов по снижению массы тела пациентов, можно сделать вывод, что далеко не все пациенты при приеме Голдлайн® ПЛЮС придерживались диеты, выполняли физические упражнения и вели дневники питания, позволяющие объективно оценивать суточный калораж и вносить рациональные изменения в рацион питания пациента. В связи с этим с позиций нейроиммуноэндокринологии патогенетически обоснованы диета, физическая активность и лекарственная терапия. Как видно из результа­тов лечения, для достижения наилучших результатов необ­ходимо комбинировать медикаментозные методы лечения ожирения с немедикаментозными.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о позитивном влиянии лекарственного препарата для лечения ожирения Голдлайн® ПЛЮС на снижение массы тела, ИМТ, ОТ пациентов с ожирением в сочетании с предиабетом/СД2, а также о достоверном снижении в 2 раза уровня лептина, являю­щемся прогностически благоприятным признаком в лечении пациентов с ожирением.

ЛИТЕРАТУРА

1. Угланова Т.М. Патогенез, классификация и терапия ожирения // Патология метаболизма: атеросклероз, ожирение, сахарный диабет : сборник научных трудов. Н. Новгород, 1992. С. 83-91.

2. WHO. 31 Obesity: Preventing and Managing the GLobaL Epidemic. WHO, 2016.

3. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9, № 2. С. 82-87.

4. Муромцева Г.А. и др. Распространенность факторов риска не­инфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскуляр. тер. и профилак­тика. 2014. Т. 13, № 6. С. 4-11.

5. Камаева И.А., Павлов Д.С., Казьмин А.С. Ожирение как причина нарушения репродуктивной функции // Молодой ученый. 2016. Т. 26, № 2. С. 18-20.

6. WorLd HeaLth Organization Media Centre. Obesity and overweight. Fact sheet N°311 Updated January 2015.

7. TziomaLos K., Krassas G.E., Tzotzas T. The use of sibutramine in the management of obesity and reLated disorders: an update // Vasc. HeaLth Risk Manag. 2009. VoL. 5, N 1. P. 441-452.

8. Экономическое бремя ожирения в несколько раз выше, чем по­тери стран от курения и алкоголизма граждан // Демоскоп WeekLy. 2004. 7-20 июня. № 161-162.

9. WorLd HeaLth Organization WHO. Obesity and overweight. Fact Sheet. Media Сentre. Reviewed May 2014 cited 17 JuLy 2014.

10. Caro J.F., Sinha M.K., KoLaczynski J.W. et aL. Leptin:the taLe of an obesity gene // Diabetes. 1996. VoL. 45, N 11. P. 1455-1462.

11. Unger R.H., Orci L. Disease of LiporeguLation: new perspec­tive on obesity and reLated disorders // FASEB J. 2001. VoL. 15. P. 312-321.

12. Романцова Т.И., Волкова Г.Е. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена // Ожирение и метаболизм. 2005. № 2. С. 2-9.

13. CampfieLd L.A., Smith F.J., Guisez Y. et aL. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheraL signaL Linking adiposity and centraL neuraL networks // Science. 1995. VoL. 269. P. 546-549.

14. WoLf G., Hamann A., Han D.C. et aL. Leptin stimuLates proLiferation and TGF-I expression in renaL gLomeruLar endotheLiaL ceLLs: potentiaL roLe in gLomeruLoscLerosis // Kidney Int. 1999. VoL. 56, N 3. P. 960-972.

15. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Влияние лептина на регуляцию массы тела // ConsiLium Medicum. 2001. Т. 2, № 3. С. 20-23.

16. Diamond F.B. Jr, EichLer D.C. Leptin and the adipocyte endocrine system // Crit. Rev. CLin. Lab. Sci. 2002. VoL. 39, N 4-5. P. 499-525.

17. Van GaaL L.F., Wauters M.A., Mertens I.L. et aL. CLinicaL endocri­noLogy of human Leptin // Int. J. Obes. ReLat. Metab. Disord. 1999. VoL. 23, suppL. 1. P. 29-36.

18. Ahima R.S., Saper C.B., FLier J.S., ELmquist J.K. Leptin reguLa­tion of neuroendocrine systems // Front. NeuroendocrinoL. 2000. VoL. 21. P. 263-307.

19. ELmquist J.K. HypothaLamic pathways underLying the endocrine, autonomic, and behavioraL effects of Leptin // PhysioL. Behav 2001. VoL. 74, N 4-5. P. 703-708.

20. Wauters M., Considine R. V., van GaaL L. F. Human Leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator // Eur. J. EndocrinoL. 2000. VoL. 143. P. 293-311.

21. Yadav A., Kataria M.A., Saini V. RoLe of Leptin and adiponectin in insuLin resistance // CLin. Chim. Acta. 2013. VoL. 417. P. 80-84. doi: 10.1016/j.cca.2012.12.007.

22. Magni P., Liuzzi A., Ruscica M. et aL. Free and bound pLasma Leptin in normaL weight and obese men and women: ReLationship with body composi­tion, resting energy expenditure, insuLin-sensitivity, Lipid profiLe and macro-nutrient preference // CLin. EndocrinoL. 2005. VoL. 62, N 2. P. 189-196.

23. Myers M.G., HeymsfieLd S.B., Haft C. et aL. Defining cLinicaL Leptin resistance - chaLLenges and opportunities // CeLL Metab. 2012. VoL. 15, N 2. P. 150-156.

24. Никонова Л.В., Тишковский С.В., Тулинская О.В. и др. Мета­болическая активность жировой ткани и ее роль в формировании инсулинорезистентности // Журн. Гродненского гос. мед. ун-та. 2012. № 1. С. 7-9.

25. Larsson H., ELmstahL S., Ahren B. PLasma Leptin LeveLs correLate to isLet function independentLy of body fat in postmenopausaL women // Dia­betes. 1996. VoL. 45, N 11. P. 1580-1584.

26. Jiang Sun-Fang, Gao Xin, Lu Zhi-Qiang et aL. Yixue ban // J. Fudan Univ. Med. Sci. 2002. VoL. 29, N 4. P. 290-293.

27. Osegbe I., Okpara H., Azinge E. ReLationship between serum Leptin and insuLin resistance among obese Nigerian women // Ann. Afr. Med. 2016. VoL. 15, N 1. Р. 14-19.

28. Banks W.A., Farr S.A., MorLey J.E. The effects of high fat diets on the bLood-brain barrier transport of Leptin: faiLure or adaptation? // PhysioL. Behav. 2006. VoL. 88. P. 244-248.

29. Myers M.G., CowLey M.A., Munzberg H. Mechanisms of Leptin action and Leptin resistance // Annu. Rev. PhysioL. 2008. VoL. 70. P. 537-556.

30. StenhoLm S. et aL. Sarcopenic obesity - definition, etioLogy and consequences // Curr. Opin. CLin. Nutr. Metab. Care. 2008. VoL. 11, N 6. P. 693-700.

31. Legro R.S. Obesity and PC0S: impLications for diagnosis and treat­ment // Semin. Reprod. Med.. 2012. VoL. 30, N 6. P. 496-506.

32. FLegaL K.M. et aL. Association of aLL-cause mortaLity with over­weight and obesity using standard body mass index categories: a system­atic review and meta-anaLysis // JAMA. 2013. VoL. 309, N 1. P. 71-82.

33. Jensen M.D. et aL. 2013 AHA/ACC/TOS guideLine for the manage­ment of overweight and obesity in aduLts // CircuLation. 2013. VoL. 129. P. S102-S138.

34. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Трошина Е.А. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-й пересмотр (Лечение морбидного ожи­рения у взрослых) // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15. № 1. С. 53-70. doi: 10.14341/OMET2018153-70.

35. Kazmi S.A., Khan M., Mashori G.R., Saleem A. et al. Influence of sibutramine, orlistat and Ispaghula in reducing body weight and total body fat content in obese individuals // J. Ayub Med. Coll. Abbottabad. 2009. Vol. 21, N 2. P. 45-48.

36. Ozcelik O., Dogan H. Effects on different weight loss protocols on serum leptin levels in obese females // Physiol. Res. 2005. Vol. 54. P. 271-277.

37. Бутрова С.А., Плохая А.А. Лечение ожирения: современные аспекты // РМЖ. 2001. № 24. С. 1140-1145.

38. Wu J., Lei M.X., Chen H.L. Serum leptin and insulin resistance in obesity and effects of sibutramine on them // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2003. Vol. 28. P. 605-607.

39. Yip I., Go V.L., Hershman J.M. et al. Insulin-leptin-visceral fat rela­tion during weight loss // Pancreas. 2001. Vol. 23. P. 197-203.

40. Douketis J.D., Sharma A.M. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and potential benefits of weight reduction // Semin. Vasc. Med. 2005. Vol. 5, N 1. P. 25-33. doi: 10.1055/s-2005-871739.

41. Bodary P.F., Iglay H.B., Eitzman D.T. Strategies to reduce vascular risk associated with obesity // Curr. Vasc. Pharmacol. 2007. Vol. 5, N 4. P. 249-258. doi: 10.2174/157016107782023415.

42. Philip W., James T., Caterson I.D. Effect of sibutramine on cardio­vascular outcomes in overweight and obese subjects // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 905-917.

43. Кондрашкина О.В., Калинченко С.Ю., Верткин AJl., Роживанов Р.В. Эффективность применения сибутрамина (меридиа) у мужчин больных ожирением и нарушениями половой функции // Сексология и сексопатология. 2006. № 1. С. 36-38.

REFERENCES

1. UgLanova T.M. Pathogenesis, cLassification and therapy of obe­sity. PathoLogy of metaboLism: atheroscLerosis, obesity, diabetes meLLitus: a coLLection of scientific papers. Nizhniy Novgorod; 1992: 83-91. (in Rus­sian)

2. WHO. 31 Obesity: Preventing and Managing the GLobaL Epidemic. WHO; 2016.

3. MeL'nichenko G.A. Obesity in the practice of the endocrinoLogist. Russkiy meditsinskiy zhurnaL [Russian MedicaL JournaL]. 2001; 9 (2): 82-7. (in Russian)

4. Muromtseva G.A., et aL. The prevaLence of non-infectious diseases risk factors in russian popuLation in 2012-2013 years. The resuLts of ECVD-RF. KardiovaskuLyarnaya terapiya i profiLaktika [CardiovascuLar Therapy and Prevention]. 2014; 13 (6): 4-11. (in Russian)

5. Kamaeva I.A., PavLov D.S., Kaz'min A.S. Obesity as a cause of de­crease in fertiLity. MoLodoy uchenyy [Young Scientist]. 2016; 26 (2): 18-20. (in Russian)

6. WorLd HeaLth Organization Media Centre. Obesity and overweight. Fact sheet N 311 Updated January 2015.

7. TziomaLos K., Krassas G.E., Tzotzas T. The use of sibutramine in the management of obesity and reLated disorders: an update. Vasc HeaLth Risk Manag. 2009; 5 (1): 441-52.

8. Economic burden of obesity is severaL times higher than Losses of countries from smoking and aLcohoLism of citizens. Demoskop WeekLy. 2004; Juny, 7-20: (161-2). (in Russian)

9. World Health Organization WHO. Obesity and overweight. Fact Sheet. Media Сentre. Reviewed May 2014 cited 17 July 2014.

10. Caro J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W., et al. Leptin:the tale of an obesity gene. Diabetes. 1996; 45 (11): 1455-62.

11. Unger R.H., Orci L. Disease of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders. FASEB J. 2001; 15: 312-21.

12. Romantsova T.I., Volkova G.E. Leptin and grehlin: antagonism and interaction in regulation of energy balance. Ozhirenie i metabolizm [Obe­sity and Metabolism]. 2005; (2): 2-9. (in Russian)

13. Campfield L.A., Smith F.J., Guisez Y., et al. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science. 1995; 269: 546-9.

14. Wolf G., Hamann A., Han D.C., et al. Leptin stimulates proliferation and TGF-I expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis. Kidney Int. 1999; 56 (3): 960-72.

15. Ametov A.S., Demidova T.Yu., Tselikovskaya A.L.The role of leptin in body weight regulation. Consilium Medicum. 2001; 2 (3): 20-3. (in Russian)

16. Diamond F.B. Jr, Eichler D.C. Leptin and the adipocyte endocrine system. Crit Rev Clin Lab Sci. 2002; 39 (4-5): 499-525.

17. Van Gaal L.F., Wauters M.A., Mertens I.L., et al. Clinical endo­crinology of human leptin. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999; 23 (suppl 1): 29-36.

18. Ahima R.S., Saper C.B., Flier J.S., Elmquist J.K. Leptin regulation of neuroendocrine systems. Front Neuroendocrinol. 2000; 21: 263-307.

19. Elmquist J.K. Hypothalamic pathways underlying the endocrine, autonomic, and behavioral effects of leptin. Physiol Behav 2001; 74 (4-5): 703-8.

20. Wauters M., Considine R. V., van Gaal L. F. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Eur J Endocrinol. 2000; 143: 293-311.

21. Yadav A., Kataria M.A., Saini V. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance. Clin Chim Acta. 2013; 417: 80-4. doi: 10.1016/ j.cca.2012.12.007.

22. Magni P., Liuzzi A., Ruscica M., et al. Free and bound plasma leptin in normal weight and obese men and women: Relationship with body com­position, resting energy expenditure, insulin-sensitivity, lipid profile and macronutrient preference. Clin Endocrinol. 2005; 62 (2): 189-96.

23. Myers M.G., Heymsfield S.B., Haft C., et al. Defining clinical leptin resistance - challenges and opportunities. Cell Metab. 2012; 15 (2): 150-6.

24. Nikonova L.V., Tishkovskiy S.V., Gulinskaya O.V., et al. Meta­bolic activity of adipose tissue and its role in insulin resistance forma­tion. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of the Grodno State Medical University]. 2012; (1): 7-9. (in Russian)

25. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women. Dia­betes. 1996; 45 (11): 1580-4.

26. Jiang Sun-Fang, Gao Xin, Lu Zhi-Qiang, et al. Yixue ban. J Fudan Univ Med Sci. 2002; 29 (4): 290-3.

27. Osegbe I., Okpara H., Azinge E. Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Ann Afr Med. 2016; 15 (1): 14-9.

28. Banks W.A., Farr S.A., Morley J.E. The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: failure or adaptation? Physiol. Behav. 2006; 88: 244-8.

29. Myers M.G., Cowley M.A., Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008; 70: 537-56.

30. Stenholm S., et al. Sarcopenic obesity - definition, etiology and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11 (6): 693-700.

31. Legro R.S. Obesity and PCOS: implications for diagnosis and treat­ment. Semin Reprod Med. 2012; 30 (6): 496-506.

32. Flegal K.M., et al. Association of all-cause mortality with over­weight and obesity using standard body mass index categories: a system­atic review and meta-analysis. JAMA. 2013; 309 (1): 71-82.

33. Jensen M.D., et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the manage­ment of overweight and obesity in adults. Circulation. 2013; 129: S102-8.

34. Dedov Mel'nichenko G.A., Shestakova M.V., Troshina E.A., et al. Russian national clinical recommendations for morbid obesity treatment in adults. 3^rd revision (Morbid obesity treatment in adults). Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2018; 15 (1): 53-70. doi: 10.14341/OMET2018153-70. (in Russian)

35. Kazmi S.A., Khan M., Mashori G.R., Saleem A., et al. Influence of sibutramine, orlistat and Ispaghula in reducing body weight and total body fat content in obese individuals. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2009; 21 (2): 45-8.

36. Ozcelik O., Dogan H. Effects on different weight loss protocols on serum leptin levels in obese females. Physiol Res. 2005; 54: 271-7.

37. Butrova S.A., Plokhaya A.A. Obesity treatment: modern aspects. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2001; (24): 1140-5. (in Russian)

38. Wu J., Lei M.X., Chen H.L. Serum leptin and insulin resistance in obesity and effects of sibutramine on them. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2003; 28: 605-7.

39. Yip I., Go V.L., Hershman J.M., et al. Insulin-leptin-visceral fat re­lation during weight loss. Pancreas. 2001; 23: 197-203.

40. Douketis J.D., Sharma A.M. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and potential benefits of weight reduction. Semin Vasc Med. 2005; 5 (1): 25-33. doi: 10.1055/s-2005-871739.

41. Bodary P.F., Iglay H.B., Eitzman D.T. Strategies to reduce vascular risk associated with obesity. Curr Vasc Pharmacol. 2007; 5 (4): 249-58. doi: 10.2174/157016107782023415.

42. Philip W., James T., Caterson I.D. Effect of sibutramine on cardio­vascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010; 363: 905-17.

43. Kondrashkina O.V., Kalinchenko S.Yu., Vertkin A.L., Rozhivanov R.V. Efficacy of sibutramine administration to male patients with obesity and sexual dysfunction. Seksologiya i seksopatologiya [Sexology and Sexopathology]. 2006; (1): 36-8. (in Russian)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)