Кишечная микробиота и сахарный диабет типа 2

• Дзгоева Фатима Хаджимуратовна
• Егшатян Лилит Ваниковна

РезюмеМикробиота пищеварительного тракта является значимым фрагментом иммунной и нейроэндокринной систем человека. Изменение качественного и количественного состава микробиоты связано со многими заболеваниями, в том числе с ожирением, метаболическим синдромом, атеросклерозом и сахарным диабетом типа 2. В настоящей статье рассматривается влияние различных микроорганизмов и изменение состава микробиоты на метаболические процессы в организме человека, а также возможности модуляции микробиоты с помощью пищевых факторов, пре- и пробиотиков, антибиотикотерапии и сахароснижающих препаратов.

Ключевые слова:микробиота, микроорганизм, сахарный диабет типа 2, метформин, ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, Янумет Лонг

В настоящее время во всем мире регистрируется постоянный рост количества больных с ожирением и сахарным диабетом типа 2 (СД2), что требует поиска все новых терапевтических подходов в коррекции этих хронических заболеваний и ассоциированных с ними ослож­нений. В связи с этим особый интерес вызывает изучение микробиоты пищеварительного тракта, которая является значимым фрагментом иммунной и нейроэндокринной систем человека.

Организм человека представляет собой сообщество многочисленных эу- и прокариотических клеток, виру­сов и архибактерий. Состав микроорганизмов в основном состоит из анаэробов: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) Actinobacteria (3%), самый низкий титр приходится на Fusobacteria, Verrucomicrobia и TM7 (2%). Сим­биоз внутри суперорганизма, с одной стороны, зависит от функциональных ингредиентов пищевого происхождения, а с другой - от активности микроорганизмов, прямо или опосредованно влияющих на различные биохимические, сигнальные, поведенческие и другие реакции (рис. 1). Совокупность всех микроорганизмов, их генов и взаимоотношений внутри определенной среды с акцентом на так­сономический состав микроорганизмов называют микробиотой. В целом микробиота, а в частности микробиота кишечника является своеобразным индикатором макроорга­низма, реагируя на физиологические, диетические, климатогеографические факторы изменением своего качественного и количественного состава. Нарушение баланса микроорга­низмов - дисбиоз - ассоциировано с рядом инфекционных заболеваний, аллергическими реакциями, астмой, заболева­ниями печени и желчевыводящих путей, неврологическими нарушениями [1, 2].

Результаты многочисленных клинических и эпидемио­логических исследований показали связь между качествен­ными и количественными изменениями состава микробиоты и ожирением, метаболическим синдромом, СД2, атероскле­розом и т.д. [3-6]. Кишечная микробиота способствует нарастанию жировых депо посредством увеличения экс­тракции энергии из пищи, через влияние на иммунитет, гор­мональный и липидный метаболизм (рис. 2). На основании большого количества научных данных кишечную микробиоту можно рассматривать как один из внешнесредовых факторов, управляющих энергетическим гомеостазом и оказывающим влияние на массу тела. Так, увеличение титра микроорганизмов Firmicutes phylum на 20% ассоциировано с повышением абсорбции энергии из пищи, тогда как нарас­тание Bacteroidetes на 20% - со снижением. Исследования Gordon и соавт. с высокой долей вероятности подтвердили, что на динамику веса после похудения на фоне гипокалорийных диет весомое влияние оказывает состояние кишеч­ной микрофлоры. Однако Murphy и соавт. не обнаружили зависимости уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) - основного пищевого энергетического маркера -в прямой кишке от титра Firmicutes в кале [7]. КЦЖК про­дуцируются микробиотой и играют интегративную роль в коммуникации между пулом микроорганизмов и хозяи­ном. Противоречивые данные исследований подтверждают, что экстракция энергии представляет собой кумулятивный результат жизнедеятельности большого количества бакте­рий и более целесообразно корректировать состав микробиоты начиная с периода гестации. В одном из крупных исследований KOALA Birth Cohort Study продемонстриро­вано, что немаловажную роль играет именно перинатальное программирование состояния микробиоты.

Влияние микробиоты на метаболические процессы в организме

По современным данным, источником низкомолеку­лярных биоактивных молекул, помимо пищевых продуктов, является микробиота кишечника, которая участвует в мета­болизме белков, поли- и олигосахаридов, в эндогенном син­тезе и рециркуляции макро- и микронутриентов, сигнальных молекул, нейромедиаторов, регуляторов взаимоотношений эу- и прокариотических клеток.

Первое свидетельство о влиянии микробиоты на мета­болизм углеводов в эксперименте было опубликовано в 2004 г. [8]. В эксперименте на мышах было показано, что в процессе аккумуляции триглицеридов микробиота принимает активное участие, в частности воздействуя на супрессор активности липопротеиновой липазы - адипоцитарный фактор, индуцируемый голодом (Fiaf) через селек­тивную продукцию ингибиторов этого белка. Кроме того, в зависимости от состава микробиоты прослеживались раз­личия митохондриальной активности и окисление свобод­ных жирных кислот. В результате этих процессов в жировых депо накапливаются триглицериды и нарастает инсулинорезистентность. На сегодняшний день наиболее полные работы по выявлению метагеномных маркеров, ответствен­ных за развитие СД2, проведены в Швеции [9] и в Китае [10]. Несмотря на некоторые расхождения, связанные с нацио­нальностью исследуемой группы, рекомендованной диетой и приемом сахароснижающих препаратов, в этих 2 исследо­ваниях выявлено, что при СД2 снижена представленность бутират-продуцирующих бактерий [9, 10]. Последние, явля­ясь представителями грамположительных бактерий филума Firmicutes, конкурируют с грамотрицательными бактериями, сохраняя равновесие микрофлоры [11].

В настоящее время хорошо изучен противовоспали­тельный эффект масляной кислоты (бутирата) - одной из КЦЖК. Противовоспалительная активность осуществляется за счет снижения активности гистоновой ацетилазы и ингибирования активации связанного с ней ядерного фактора (NF-kB) эпителиоцитов толстой кишки. Бутират, подавляя активность NF-kB, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа и отвечает за продукцию цитокинов, сни­жает секрецию провоспалительных цитокинов и подавляет пролиферацию и активность Т-клеток [12, 13]. В ряде иссле­дований доказано снижение концентрации маркеров вос­паления при увеличении потребления пищевых волокон или препаратов, содержащих полезные КЦЖК [14]. Еще одним важным противовоспалительным механизмом является уча­стие КЦЖК в регуляции кишечной моторики. Поддержание активной перистальтики способствует дезинтоксикационной функции - выведению продуктов метаболизма белков, ток­синов, канцерогенов и т.д.

КЦЖК оказывают немаловажное влияние на углевод­ный обмен путем регулирования глюконеогенеза в клетках кишечника. В 2014 г. на крысах экспериментально было показано, что бутират напрямую активирует экспрессию генов, задействованных в глюконеогенезе в клетках кишеч­ника посредством цАМФ-зависимого механизма, в то время как пропионат активирует глюконеогенез в кишечнике путем взаимодействия с рецепторами свободных жирных кислот типа 3 (FFAR3), расположенными в клетках нервной системы [15].

Однако не все грамположительные бактерии синтези­руют бутират и положительно влияют на метаболические процессы в организме. В пилотном одномоментном исследо­вании, проведенном в России, выявлены повышенная пред­ставленность рода Blautia у пациентов с СД2 и достоверная динамика повышения его представленности в клиническом ряду пациентов с нормальным углеводным обменом, предиабетом и СД2. Также наблюдалась положительная ассоциация между представленностью рода Blautia, провоспалитель-ными цитокинами и белками острой фазы воспаления [6]. Данные ассоциации объясняются неспособностью Blautia продуцировать бутират и ферментировать сложные угле­воды, как большинство грамположительных бактерий, а также активацией секреции ФНОа, цитокинов (особенно ИЛ-8), даже в большей степени, чем эндотоксин грамотрицательных бактерий - липополисахарид [16].

По данным литературы, из представителей филума грамотрицательных Bacteroidetes у пациентов с СД2 повышена представленность Bacteroides и снижена Prevotella по срав­нению с контрольной группой [17]. Однако ни шведское, ни китайское исследования не подтвердили этих данных [9, 10].

При изменении качественного состава микробиоты кишечника и КЦЖК происходит увеличение концентра­ции бактериальных паттернов (рис. 3), примерами которых служат различные эндотоксины: липополисахариды грамотрицательных бактерий, пептидогликаны и липотейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов. В послед­ние годы активно обсуждается роль стимуляции рецепторов врожденного иммунитета бактериальными паттернами [18]. Физиологические концентрации липополисахаридов необ­ходимы для поддержания нормального функционирования иммунной системы макрорганизма, повышения неспецифи­ческой резистентности к инфекциям и опухолям [19]. Транс­локация липополисахаридов из кишечника в региональные лимфатические узлы и кровь в основном происходит при нарушении барьерной функции кишечника [20]. Формиро­вание "дырявого" кишечника чаще всего происходит при употреблении продуктов, обогащенных жирами животного происхождения, активации эндоканнабиноидной системы, что приводит к развитию метаболической эндотоксемии и хронического системного воспаления. При высоком содер­жании жиров в пище еще одним из механизмов развития эндотоксемии является увеличение количества желчи. Несмотря на то что желчь обладает сильными антимикроб­ными свойствами, некоторые семейства бактерий, например Enterobacteriaceae, Bacteroides, обладают высокой устой­чивостью к желчи. Кроме того, желчь оказывает некоторое влияние на проницаемость слизистой оболочки [21].

Терапевтические подходы к модуляции микробиоты

Наиболее значимыми внешнесредовыми факторами, оказывающими влияние на состав микробиоты кишечника, являются пищевые факторы и антибиотикотерапия. На фоне различных типов диет, к примеру, перераспределением источников белковой пищи, изменений композиционного состава углеводсодержащей пищи с активным введением неусваиваемых углеводов, пре- и пробиотков регистри­ровались не только изменения в составе микробиоты, но и гомеостаза и метаболизма хозяина. Так, в популяционном исследовании различных культурных сред было показано, что титры Bacteroides были ниже, а Enterococci, Escherichia coli выше у представителей Уганды, Индии, Япо­нии на фоне высокоуглеводной диеты по сравнению с насе­лением, соблюдающим западный стиль диеты. В питании жителей Африки мало жиров и животных белков, преобла­дают продукты, содержащие крахмалы, пищевые волокна, растительные полисахариды, что обусловливает особенность состава их микробиоты: большое количество Bacteroidetes, Actinobacteria, низкий титр Firmicutes, Proteobacteria, эксклю­зивное содержание Prevotella и Xylanibacter.

Интересно, что у англичан, соблюдающих вегетариан­ский стиль диеты, по своему составу микробиота кишеч­ника была более сходна с микробиотой соотечественников, соблюдающих западный стиль диеты, чем с вегетарианцами с других континентов. Для вегетарианцев и веганов характе­рен Prevotella энтеротип, повышенный титр Lachnospiraceae, Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp., Lactobacillus spp., Clostridium ramosum (CLostridiaL cLuster XVIII), тогда как Bacteroides энтеротип, повышенный титр бифидобактерий и Enterobacteriaceae ассоциированы с активным потребле­нием животных белков, аминокислот и насыщенных жир­ных кислот при западном типе диет. Исходя из результатов популяционных исследований среди людей зрелого воз­раста можно сделать вывод, что для коррекции устоявше­гося состава микробиоты на протяжении жизни требуется большое количество времени: первые признаки регистриру­ются через 1 мес после изменения внешнесредовых условий и претерпевают изменения в течение 1 года [22].

Углеводы

Пищевые волокна, входящие в состав растительной пищи, метаболизируются микробиотой кишечника в КЦЖК (ацетат, пропионат и бутират), которые в свою очередь обла­дают рядом системных биологических эффектов. Так, ацетат быстро абсорбируется и транспортируется в печень, пропионат является субстратом для печеночного глюконеогенеза, бутират - источник энергии для клеток ободочной кишки и участник клеточной пролиферации и дифференциации.

Продукты зернового происхождения наиболее богаты пищевыми волокнами: арабиноксилан, целлюлоза, β-глюкан, фруктан, крахмалы и лигнин, обладают стимулирующим влия­нием на активность микробиоты. В частности, хорошо изучено влияние крахмалов на бифидобактерии, Ruminococcus bromii, E. rectale, Bacteroides spp. и Roseburia spp.; арабиноксилана на Bacteroides spp. и Roseburia spp.; бета-глюкан стимулирует бифидобактерии; фруктан - бифидобактерии, Bacteroides spp., лактобациллы и продуценты бутирата. Менее изучены эффекты целлюлозы и лигнина, тем не менее в исследованиях продемонстрировано, что размер зерен употребляемых про­дуктов способен модулировать состав микробиоты, а это под­разумевает участие в этом процессы целлюлозы и лигнина.

Белки

Состав эндогенных белков на треть модулируется за счет пула экзогенных диетических источников. Бактериаль­ный аминокислотный катаболизм в кишечнике происходит через ряд механизмов, включающих реакции деаминации и декарбоксилирования. Тип КЦЖК, образующихся из ами­нокислот, зависит от химического состава субстратов. Кроме того, помимо КЦЖК, могут образовываться длинноцепочечные жирные кислоты и ароматические соединения (фенолы, индолы) и ряд подобных им соединений из фенилаланина, тирозина и триптофана. Длинноцепочечные жирные кис­лоты тяжело ферментируются кишечными бактериями, кроме того, многие метаболиты процессов ферментации аминокислот пагубны для хозяина. Так, феноловые и индоловые соединения обладают канцерогенной активностью. Целый ряд исследований продемонстрировал, что при повы­шенном потреблении серосодержащих аминокислот в случае соблюдения высокобелковой диеты с низким потреблением углеводов, регистрируется токсический эффект на эпителий толстого кишечника и подавляется окисление бутирата, уве­личивается пропорция длинноцепочечных жирных кислот, снижается титр Roseburia/E. rectale.

Жиры

Кишечная микробиота может метаболизировать пищевые жиры (продукция диацилглицеролов из полиненасыщенных жирных кисот), конвертировать первичные желчные кислоты во вторичные, усиливать энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и абсорбцию жира в тонком кишечнике. Существует не так много исследований, изучающих воздей­ствие спектра жирнокислотного состава питания на кишеч­ную микробиоту. В исследовании Brinkworth и соавт. было продемонстрировано, что низкоуглеводная диета с высоким потреблением жиров значимо снижает титр бифидобактерий, концентрации бутирата и КЦЖК, нарушая частоту стула [23].

По данным Santacruz и соавт., длительное активное потребление ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) ассоциировано с поддержкой эпителиального интестинального барьера, повышением тира Lactobacillus [24].

Избыточное потребление ω-6 ПНЖК влечет за собой сни­жение титра бифидобактерий, снижение иммунного ответа (активности образования антигенов, экспрессии молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, Т-хелперов типа 1 и Т-супрессоров типа 2). Известно, что некоторые бифидобактерии стимулируют продукцию Т-хелперов типа 1, провоспалительных цитокинов и интерферона-γ.

Принимая во внимание полученные данные, можно сде­лать следующий вывод: состав жирных кислот оказывает как прямое влияние на метаболизм человека, так и опосредо­ванное - через влияние на микробиоту.

Полифенолы

Растительная пища содержит значительное количество полифенолов, обладающих антиоксидантыми, антимикроб­ными свойствами, имеющих биологическую активностью при снижении сердечно-сосудистых рисков и риска неоплазий. Основные источники полифенолов - ягоды, фрукты, напитки (кофе, чай, вино), горький шоколад, цельнозерновые про­дукты, овощи и бобовые.

Антибиотикотерапия

В целом ряде экспериментов на животных было пока­зано, что применение антибиотикотерапии снижает уровень циркулирующих липополисахаридов, способствуя уменьшению провоспаления и улучшению чувствительности тка­ней к инсулину в печени, мышцах и жировой ткани. Кроме того, регистрируется увеличение митохондриальной актив­ности, нарастают окисление СЖК и расход энергии [25]. В свою очередь применение антибиотикотерапии у людей не приводит к столь значимым результатам вследствие частого применения антибиотиков на протяжении жизни.

Пробиотики и пребиотики

В регуляции углеводного обмена и развитии хрони­ческого воспаления активно обсуждается роль бактерий Bifidobacterium. Продемонстрировано снижение представ­ленности родов Bifidobacterium у пациентов не только с воз­растом, но и при наличии ожирения и СД2 [26]. Улучшение углеводного обмена и снижение провоспалительных марке­ров наблюдаются на фоне приема пробиотиков, обогащенных представителями Bifidobacterium [27]. В 2015 г. было опубли­ковано исследование, где обнаружена возможная роль бакте­рий рода Bifidobacterium в синтезе глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1) [28]. Аналогично Bifidobacterium обсуждается влияние Lactobacillus [29] и Verrucomicrobia (род Akkermansia muciniphila) [30] на синтез ГПП-1 и улучшение углевод­ного обмена. Несмотря на то что бактерии рода Akkermansia muciniphila составляют всего лишь 3-5% здорового состава микробиоты, показана их значительная роль в улучшении метаболических процессов, укреплении кишечного барьера, уменьшении его проницаемости за счет образования тесного симбиотического сообщества с клетками, выстилающими вну­треннюю поверхность кишечника [30].

Одним из способов модуляции микробиоты кишечника является применение пребиотиков (см. таблицу) - неутилизируемых компонентов пищи, обладающих целым рядом благоприятных на организм эффектов. В настоящее время наи­более изучены инулины, фруктоолигосахариды, лактулоза, галактоолигосахариды и устойчивые крахмалы. Пребиотики регулируют продукцию КЦЖК, таких как ацетат, пропионат и бутират. По данным ряда исследований, применение пребиотиков сопровождалось уменьшением системного вос­паления, инсулинорезистентности, эндотоксемии, сокраще­нием эктопированной аккумуляции липидов в печени и белой жировой ткани. Клинические испытания продемонстриро­вали снижение показателей индекса массы тела, окружно­сти талии, массы жировой ткани и инсулинорезистентности. Кроме того, было продемонстрировано позитивное влияние на повышение концентрации ГПП-1, ГПП-2 и пептида YY, что приводит к анорексигенному эффекту через гипотала­мус, подавлению уровня экспрессии грелина, орексигенного желудочного пептида. В результате снижаются аппетит и количество потребляемой пищи [25]. Наилучшими источ­никами натуральных пребиотиков являются артишоки, лук репчатый, цикорий, чеснок и лук-порей.

Влияние сахароснижающей терапии на состав микробиоты

В настоящее время активно обсуждается роль различ­ных сахароснижающих препаратов в улучшении углеводного обмена через модуляцию кишечной микробиоты. В иссле­довании K. Forslund и соавт. с включением 784 пациентов выявлено, что у пациентов с СД2, принимающих метформин наблюдается обилие бактерий рода Subdoligranulum и Akkermansia muciniphila по сравнению с контрольной груп­пой, что свидетельствует о способности метформина корре­лировать с более здоровым составом микробиоты кишеч­ника [32]. В экспериментальном исследовании на мышах также выявлено влияние метформина на представленность бактерии рода Akkermansia muciniphila, улучшение гликемии и увеличение количества бокаловидных клеток, производящих муцин, что является питательной средой для бактерий Akkermansia muciniphila [33]. В исследованиях, проведен­ных E. Mannucci и соавт. [34, 35], продемонстрировано, что прием метформина увеличивает также концентрацию ГПП-1 как у пациентов с СД2, так и у пациентов с нормальной толе­рантностью к глюкозе. Существуют 2 основные гипотезы о механизмах влияния метформина на уровень ГПП-1: пер­вая заключается в том, что метформин действует как прямой и/или косвенный секретагог ГПП-1, вторая - как ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), продлевая период полу­выведения активного ГПП-1 [36, 37].

Изучение влияния аналога ГПП-1 - лираглутида на состав микробиоты проведено в экспериментальном исследова­нии Wang и соавт. При назначении препарата наблюдалась существенная перестройка состава микробиоты кишечника: увеличение представленности бактерий родов Allobaculum, Turicibacter, Anaerostipes, Blautia, Lactobacillus, Butyricimonas, Desulfovibrio и уменьшение Clostridials и Bacteroidales. Среди общеизвестных 7 родов и 3 семейств, связанных со снижением массы тела, лираглутид повлиял на повы­шение представленности только Lactobacillus, Turicibacter, Blautia, Coprococcus, в то время как он повлиял на снижение всех филотипов, связанных с ожирением (Erysipelotrichaceae incertae sedis, Marvinbryantia, Roseburia, Candidatus Arthromitus and Parabacteroides) [38].

В данном исследовании также выявлено, что препарат из группы иДПП-4 саксаглиптин снизил относительную пред­ставленность только одного филотипа, ассоциированного с увеличением массы тела, рода Candidatus Arthromitus [38].

В другом исследовании показано, что ситаглиптин инду­цирует увеличение представленности Bacteroidetes, Proteobacteria и уменьшение Firmicutes. На родовом уровне ситаглиптин влияет на бактерии, продуцирующие КЦЖК, наблюда­ется увеличение Roseburia и снижение Blautia, в то время как представленность Clostridium не менялась [39]. Yan и соавт. также показали, что количество Lactobacillus и Bifidobacterium снижено у крыс с диабетом. Однако назначение ситаглиптина предотвращает уменьшение количества Bifidobacterium, что усугубляет уменьшение Lactobacillus (рис. 4).

Forslund и соавт. также полагают, что опосредованные изменением состава микробиоты механизмы сахароснижающего эффекта метформина в результате производства КЦЖК, а также потенциальные механизмы известных гастроинтестинальных побочных эффектов вызваны относительным увеличением численности Escherichia [32]. Протективное действие ситаглиптина на микробиоту, в свою очередь, пред­положительно, может объяснять лучшую переносимость метформина при применении его в комбинации с ситаглиптином (рис. 5) [39, 44]. Новый препарат Янумет Лонг представляет собой фиксированную комбинацию ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением. Такая комби­нация может повышать приверженность терапии пациентов с СД2 благодаря способности потенциально снижать частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и удобному режиму приема препарата - 1 раз в сутки [45-47]. Применение Янумет Лонг на различных этапах терапии СД2 может способствовать долгосрочному достижению гликемического контроля при благоприятном профиле безопасности [48, 49]. Необходимо отметить, что неодназначны не только данные о влиянии различных бактерий и их ассоциации с СД2, но и данные по влиянию препаратов на состав микробиоты. Например, выявлено, что другие препараты из группы иДПП-4 оказывают противоположное влияние на микробиоту по срав­нению с ситаглиптином. Экспериментальные различия, как и клинические, зависят от многих факторов, в первую очередь от модели изучения. В экспериментальных работах, скорее всего, различия зависят от исследуемого животного (крысы или мыши). При назначении саксаглиптина эксперименталь­ным мышам, получающих пищу с высоким содержанием жира и с СД, наблюдается увеличение количества Firmicutes, глав­ным образом родов Lactobacillus, Allobaculum и Turicibacter и уменьшение Bacteroides и Prevotella, что индуцирует умень­шение типа Bacteroidetes [41].

Другой сахароснижающий препарат - ингибитор α-глюко-зидазы (акарбоза) за счет торможения переваривания и вса­сывания углеводов в тонкой кишке увеличивает концентра­цию крахмала и бутирата в кале, но при этом уменьшает коли­чество пропионата [42]. Показано, что назначение акарбозы пациентам с гиперлипидемией или СД2 приводит к увеличе­нию Lactobacillus и Bifidobacterium [39-41], а также других бактерий, продуцирующих КЦЖК, таких как Faecalibacterium и Prevotella [43], и уменьшению Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae и лецитиназа-положительного Clostridum [42].

Очевидно, что поддержание гомеостаза и нормального обмена веществ невозможно без восстановления качествен­ного состава микроорганизмов кишечника. В настоящее время в научной литературе, помимо диетотерапии и приме­нения пре- и пробиотиков, активно обсуждаются эффекты сахароснижающих препаратов на состав микробиоты. В настоящее время актуально подробное изучение влияния этих препаратов на микробиоту кишечника не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и для возмож­ного улучшения качественного состава микробиоты. Без­условно, было бы интересно узнать, обладают ли они само­стоятельным независимым эффектом на снижение гликемии и массы тела за счет модификации состава микробиоты кишечника.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., et aL. Di­versity, stabiLity and resiLience of the human gut microbiota. Nature. 2012; 489: 220-30.

2. CardineLLi C.S., SaLa C.P., et aL. InfLuense of intestinaL microbiota on body weight gain: a narrative review of the Literature. Obes Surg. 2015; 25: 346-53.

3. Ley R.E., Turnbaugh P., KLein S., et aL. MicrobiaL ecoLogy: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444: 1022-3.

4. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., et aL. A core gut micro-biome in obese and Lean twins. Nature. 2009; 457: 480-4.

5. Wu X., et aL. MoLecuLar characterisation of the faecaL microbiota in patients with type II diabetes. Curr MicrobioL. 2010; 61: 69-78.

6. Egshatyan L., Kashtanova D., Popenko A., Tkacheva O., et aL. Gut microbiota and diet in patients with different gLucose toLerance. Endocr Connect. 2016; 5 (1): 1-9. doi: 10.1530/EC-15-0094.

7. Murphy E.F., Cotter P.D., HeaLy S., et aL. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota; reLationship to diet, obesity and time in mouse modeLs. Gut. 2010; 59: 1635-42.

8. Backhed F., Ding H., Wang T., et aL. The gut microbiota as an envi­ronmentaL factor that reguLates fat storage. PNAS. 2004; 101: 15718-23. doi: 10.1073/pnas.0407076101.

9. KarLsson F., TremaroLi V., Nookaew I., et aL. Gut metagenome in Eu­ropean women with normal, impaired and diabetic gLucose controL. Nature. 2013; 498: 99-103.

10. Qin J., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012; 490: 55-60. doi: 10.1038/nature11450.

11. Kumari R., Ahuja V., Paul J. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India. World J Gastroenterol. 2013; 19 (22): 3404-14.

12. Meijer K., de Vos P., Priebe M.G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010; 13 (6): 715-21.

13. Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., et al. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 104-19.

14. Vernia P., Marcheggiano A., Caprilli R., et al. Aliment short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Pharmacol Ther. 1995; 9 (3): 309-13.

15. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., et al. Micro-biota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014; 156: 84-96.

16. Tuovinen E., et al. Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species. Anaerobe. 2013; 19: 70-6.

17. Le C., Nielsen T., Qin J., et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013; 500: 541-6. doi: 10.1038/nature12506.

18. Thjodleifsson B., Olafsson I., Gislason D., et al. Infections and obe­sity: a multinational epidemiological study. Scand J Infect. 2008; 40: 381-6.

19. Liu A.H., Redmon A.H. Endotoxin: friend or foe? Allergy Astma Proc. 2001; 22 (6): 337-40.

20. Schoeffel U., Pelz K., Haring R.U., et al. Inflammatory conse­quences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes. Am J Surg. 2000; 180 (1): 65-72.

21. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008; 57: 1470-81.

22. Maukonen J., Saarela M. Human gut microbiota: does diet matter? Proc Nutr Soc. 2015; 74: 23-36.

23. Brinkworth G.D., Noakes M., Clifton P.M., et al. Comparative effects of very low-carbohydrate, high-fat and high-carbohydrate, low-fat weight-loss diets on bowel habit and faecal short-chain fatty acids and bacterial populations. Br J Nutr. 2009; 101: 1493-1502.

24. Santacruz A., Marcos A., Warnberg J. et al. Interplay between weight loss and gut microbiota compo- sition in overweight adolescents. Obesity. 2009; 17: 1906-15.

25. Carvalho B.M., Guadagnini D., Tsukumo D.M., et al. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signaling in high-fat fed mice. Diabetologia. 2012; 55 (10): 2823-34.

26. Xiao-Jin Xu, Hong-Xiang Hui, De-Hong Cai. Differences in fecal Bifidobacterium species between patients with type 2 diabetes and healthy individuals. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao = Journal of Southern Medical University. 2012; 32 (4): 531-3.

27. Stenman L.K., et al. Potential probiotic Bifidobacterium animalis ssp. lactis 420 prevents weight gain and glucose intolerance in diet-in­duced obese mice. Benef Microbes. 2014; 5 (4): 437-45. doi: 10.3920/ BM2014.0014.

28. Wei P., et al. A engineered Bifidobacterium longum secreting a bioative penetratin-Glucagon-like peptide 1 fusion protein enhances Glucagon-like peptide 1 absorption in the intestine. J Microbiol Biotechnol. 2015; 8: 603-5.

29. Carvalho B.M., Saad M.J. Influense of gut microbiota on subclinical inflammation and insulin resistance. Mediators Inflamm. 2013; 2013: Article ID 986734.

30. Duan F.F., Liu J.H., March J.C. Engineered commensal bacteria reprogram intestinal cells into glucose-responsive insulin-secreting cells for the treatment of diabetes. Diabetes. 2015; 64 (5): 1794-803. doi: 10.2337/db14-0635.

31. Belzer C., de Vos W.M. Microbes inside - from diversity to function: the case of Akkermansia. ISME J. 2012; 6 (8): 1449-58.

32. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., et al. Disentan­gling the effects of type 2 diabetes and metformin on the human gut microbiota. Nature. 2015; 528: 262-6.

33. Shin N.R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.S., et al. An increase in the Akkermansia spp. Population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014; 63: 727-35.

34. Mannucci E., Tesi F., Bardini G., et al. Effects of metformin on glucagon-like peptide-1 levels in obese patients with and without type 2 diabetes. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17: 336-42.

35. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F., et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2001; 24: 489-94.

36. Mulherin A.J., Oh A.H., Kim H., Grieco A., et al. Mechanisms un­derlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology. 2011; 152: 4610-9.

37. Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006; 124: 837-48.

38. Wang L., Li P., Tang Z., Yan X., et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evalu­ation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016; 6: Article ID 33251.

39. Yan X., Feng B., Li P., Tang Z., et al. Microflora disturbance during progression of glucose intolerance and effect of sitagliptin: an animal study. J Diabetes Res. 2016; 2016: Article ID 2093171.

40. Weaver G.A., Tangel C.T., Krause J.A., Parfitt M.M., et al. Acarbose enhances human colonic butyrate production. J Nutr. 1997; 127: 717-23.

41. Maruhama Y., Nagasaki A., Kanazawa Y., Hirakawa H., et al. Effects of a glucoside-hydrolase inhibitor (Bay g 5421) on serum lipids, lipopro­teins and bile acids, fecal fat and bacterial flora, and intestinal gas produc­tion in hyperlipidemic patients. Tohoku J Exp Med. 1980; 132: 453-62.

42. Zhang X., Fang Z., Zhang C., Xia H., et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, con­trolled crossover trial. Diabetes Ther. 2017; 8: 293-307.

43. Su B., Liu H., Li J., Sunli Y., et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chi­nese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015; 7: 729-39.

44. Reasner C., Olansky L., Seck T.L., Williams-Herman D.E., et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 644-52.

45. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет Лонг [The prescribing Information for Janumet Long].

46. Osterberg L., et al. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005; 353: 487-97.

47. Blonde L., et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004; 20 (4): 565-72.

48. Derosa G., et al. Sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: efficacy after five years of therapy. Pharmacol Res. 2015; 100: 127-34.

49. Derosa G., et al. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des Dev Ther. 2017; 11: 1481-8.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)