Применение орлистата с улучшенным профилем безопасности в медикаментозной терапии ожирения

• Зубеев Павел Сергеевич
• Подпругина Наталья Григорьевна

Резюме

Поскольку ожирение является хроническим рецидивирующим заболеванием, требующим длительной комплексной терапии, к препаратам для его лечения предъявляются высокие требования по эффективности и безопасности. В настоящее время орлистат является наиболее безопасным средством, поскольку он не всасывается в кровь и не обладает системным действием. Он входит как в российские рекомендации, так и в международные стандарты лечения ожирения. Однако из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые развиваются почти у половины пациентов на фоне его приема, редко выдерживается полный курс терапии, который должен составлять не менее 6 мес.

В препарат Листата (международное непатентованное наименование - орлистат) в качестве вспомогательного компонента входит гуммиарабик (камедь акации), который образует устойчивую эмульсию с неусвоившимися жирами в просвете кишечника, позволяя значительно снизить выраженность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, что было показано в результате проведения Всероссийской наблюдательной программы.

Ключевые слова:ожирение, лечение, орлистат

Во всем мире количество людей с избыточной массой тела и ожирением увеличивается из года в год. Особенно заметны темпы прироста в последние 30 лет, что по большей части связано с увеличением потребления полуфабрикатов и фастфуда, а также с существенным снижением физической активности и изменением образа жизни. По экспертным оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. 40% населения старше 18 лет будут страдать избыточной массой тела (рис. 1), а еще 20% - ожирением (рис. 2) [1]. В России этот процесс идет быстрыми темпами. В настоящее время наша страна вошла в двадцатку стран с наиболее высокой долей лиц с ожирением, а по сахарному диабету (СД) типа 2 заняла 4-е место. Согласно данным ВОЗ и Global Health Observatory, в 2002 г. ожирение диагностировалось у 11% населения России, а в 2015 г. - уже у 24%, общая доля людей с избыточной массой тела и ожирением составила 58% [2].

Оценка ФГАОУ ВО "Национальный исследовательский университет "Высшая школа экономики"" (НИУ ВШЭ) скромнее: по данным Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения, доля населения с ожирением составляет 21%, доля людей с избыточной массой тела и ожирением - 48% [3]. Но в одном эти оценки сходятся - тренд имеет положительную динамику: россияне толстеют. Кроме скорости прироста людей с ожирением, по данным Центра профилактической медицины, еще одной характерной особенностью данного процесса в России является сравнительно высокий рост ожирения среди мужчин по сравнению с женщинами (рис. 3) [4].

Парадигма питания и семейные пищевые традиции начали меняться еще в 1990-е гг., когда стала доступна еда с "пустыми" калориями, богатая легкоусвояемыми углеводами и жирами (фастфуд, снеки, полуфабрикаты, сладкие газированные напитки). По данным Росстата, только с 2007 по 2014 г. потребление жиров среднестатистическим россиянином возросло на 27% (рис. 4) [5].

По мнению главного внештатного эндокринолога Департамента здравоохранения г. Москвы М.Б. Анциферова, темпы роста заболеваемости связаны с изменением жизненных приоритетов. Карьерный рост и материальное благополучие отодвинули на второй план такие важные аспекты, как здоровый образ жизни и правильное питание [6]. В последние годы продолжает снижаться потребление растительной пищи, рыбы, морепродуктов и т.д., которые дают сравнительно небольшое и непродолжительное ощущение сытости и стоят довольно дорого, и нарастает потребление все того же фастфуда и полуфабрикатов с высоким содержанием жиров, которые дают длительное ощущение сытости и намного доступнее по стоимости.

Экономический аспект ожирения серьезно рассматривается государственными институтами и страховыми компаниями западных стран уже давно. Еще в 2009 г. в журнале Health Affairs были опубликованы данные экономического исследования, подтверждающие, что на медикаментозное лечение пациентов с ожирением в среднем расходуется на 56% средств больше по сравнению с людьми с нормальной массой тела [7]. При этом рост затрат прямо пропорционален индексу массы тела (ИМТ). При ИМТ в диапазоне 30,0-34,9 кг/м² расходы возрастают на 21%, а при ИМТ ≥35 кг/м² - на 75%.

С приходом страховой медицины этим вопросом стали интересоваться и в нашей стране. В одном из исследований, проведенном сотрудниками лаборатории экономических исследований общественного сектора Центра фундаментальных исследований НИУ ВШЭ в рамках проекта "Экономические оценки при определении приоритетов политики охраны здоровья", согласно данным за 2009 г., было определено, что дополнительные расходы от более продолжительной нетрудоспособности работников с избыточной массой тела и ожирением по сравнению с нетрудоспособностью работников с нормальной массой тела составляют 1,02% валового внутреннего продукта (ВВП) страны, а в бюджете здравоохранения с учетом обязательной страховой медицины (ОМС) расходы на данную группу граждан занимают 35% [8]. В настоящее время эти показатели выше, поскольку доля населения с избыточной массой тела и ожирением постоянно растет. В статье "Проблема ожирения и избыточной массы тела в Российской Федерации и ее фармакоэкономическая оценка" [9] авторы указывают, что затраты государства на лечение и ведение пациентов, связанные с ожирением, составили около 10,2 млрд руб. для острого нарушения мозгового кровообращения, около 7,6 млрд руб. для острого инфаркта миокарда, 346,3 млрд руб. для СД типа 2. В 2013 г. консалтинговая компания Maplecroft подсчитала, что по ущербу от ожирения для экономики Россия занимает 3-е место в мире после Мексики и США [2].

Компания "Альфа-Страхование" по полисам добровольного медицинского страхования (ДМС) также подсчитала выплаты стационарам за лечение пациентов с ожирением. По ее данным, расходы в среднем составляют около 22 млрд руб. в год, т.е. 15-20% всех выплат по ДМС [2]. Если учесть и личные затраты граждан на лечение, связанное с ожирением, суммарные расходы будут еще выше. Как видно из представленных данных, расходы на лекарственные препараты женщин с ИМТ ≥30 кг/м² в 2 раза превышают расходы женщин с нормальной массой тела (ИМТ <25 кг/м²) (рис. 5).

Полученные данные лишь подтверждают, что необходимо формировать государственную политику здравоохранения в отношении проблемы избыточной массы тела и ожирения населения. Сейчас в России 2-4% взрослого населения (3 млн человек) имеют морбидное ожирение, около 21 млн человек - II и III стадии ожирения. Из этого числа 15-20% граждан имеют показания к бариатрическим операциям. Как показывают американские исследования, стоимость таких операций окупается в ближайшие 4 года, для государства они намного выгоднее, чем лечение осложнений от ожирения. Однако такие операции не входят в полисы ОМС, а их стоимость составляет 140-250 тыс. руб. Большинство граждан не могут оплатить их из собственных средств. В России в настоящее время выполняется относительно небольшое количество подобных операций. Суровая реальность наших дней - большая часть расходов по снижению массы тела за свой счет.

Что касается медицинского аспекта, ожирение уже давно перестало восприниматься исключительно как косметическая проблема. Данные множества исследований подтверждают, что при ожирении многократно возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, СД типа 2, некоторых видов рака и т.д., а также сокращается продолжительность жизни - в среднем на 4 года [10]. По официальным данным, в России насчитывается около 4,3 млн человек с диагнозом "сахарный диабет типа 2", что составляет около 5-6% взрослого населения, причем 90% из них имеют избыточную массу тела или ожирение [7]. Что касается темпов роста заболеваемостью СД типа 2, как и в случае с ожирением, оно более заметно среди мужского населения (рис. 6) [5].

Во многих странах ожирение уже признано междисциплинарным заболеванием. К вопросу его лечения с позиции снижения массы тела и профилактики осложнений подходят различные профессиональные сообщества, разрабатывая и регулярно пересматривая руководства и рекомендации, суть которых можно свести к нескольким основным положениям:

■ тщательный сбор анамнеза;

■ постановка реалистичных целей в отношении снижения массы тела;

■ согласие и мотивация пациента на лечение;

■ длительная программа снижения массы тела, предусматривающая регулярный, не реже 1 раза в месяц, контакт с лечащим врачом;

■ программа по профилактике повторного набора массы тела (минимум 12 мес);

■ профилактика развития осложнений [11].

Следует обратить особое внимание на то, что важное значение отводится сбору анамнеза. В него рекомендуется включать следующую информацию:

■ этническая принадлежность;

■ наличие избыточной массы тела и/или ожирения в семье (у родственников);

■ вкусовые предпочтения;

■ физическая активность и занятия спортом;

■ нарушение пищевого поведения (булимия, синдром ночной еды, компульсивное переедание и др.);

■ депрессия и другие нарушения в эмоциональной сфере;

■ наличие других факторов, провоцирующих ожирение: хронический стресс, эндокринные нарушения, психосоциальные факторы, отказ от курения и др.;

■ наличие сердечно-сосудистых заболеваний;

■ ожидания и мотивация пациента, связанные с планируемым лечением;

■ наличие предыдущего опыта лечения ожирения [12].

Особо следует подчеркнуть, что задачи врача при ведении пациента не ограничиваются сбором анамнеза, постановкой диагноза и назначением адекватной терапии. Имея достаточный опыт, сообщества эндокринологов, кардиологов, гастроэнтерологов и врачей других специальностей в первую очередь делают акцент на необходимости длительной терапии, которая должна составлять не менее 6 мес. При этом в течение всего периода лечения необходимо контролировать и анализировать темпы снижения массы тела и при необходимости вносить корректирующие действия.

Пожалуй, наиболее четко и лаконично сформулирован подход к тактике лечения в Европейском руководстве по ведению пациентов с ожирением, одобренном в 2015 г. (табл. 1) [12].

В связи с неоднозначными результатами клинического исследования SCOUT, проведенного компанией Abbott с 2002 по 2008 г., Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, ЕМЕА) приостановило маркетинг и дистрибьюцию препаратов, содержащих сибутрамин, до уточнения данных. Неоднозначные результаты стали следствием некорректного и противоречащего инструкции к препарату дизайна исследования, о чем уже неоднократно писалось и говорилось [13]. Однако данное решение поддержало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA). К сожалению, компания Abbott отказалась от дальнейшего проведения исследования, и вопрос о разрешении/запрете сибутрамина по-прежнему остается открытым. В результате этого в настоящее время в арсенале врачей Европы и США, а также других стран, поддержавших данное решение, остается лишь один неинъекционный препарат для лечения ожирения, одобренный EMEA и FDA, - орлистат. Препарат прекрасно зарекомендовал себя в исследовании XENDOS, когда при его приеме в течение 4 лет снизился риск развития СД типа 2 (на 37% по сравнению с плацебо), - степень снижения риска даже более значительна у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (на 45%). Поддержание массы тела на новом уровне наблюдалось в течение всего периода применения орлистата [17, 18]. Наравне с сибутрамином данное действующее вещество в нашей стране активно применяется для лечения ожирения, хотя в связи с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) имеет ряд ограничений. Многочисленные исследования у нас в стране и во всем мире подтверждают, что у более половины пациентов, принимавших препараты, содержащие орлистат, наблюдались нежелательные реакции (НР), которые приходились на ЖКТ. Согласно результатам проведенного в нашей стране сравнительного исследования препаратов ксеникал и орсотен, распределение НР представлено следующим образом (табл. 2) [14].

Большое количество побочных эффектов (НР) при приеме орлистата является причиной того, что основная масса пациентов не получает адекватную терапию в связи с недостаточной продолжительностью лечения и низкой комплайентностью. Отказ от лечения из-за плохой переносимости препаратов, содержащих орлистат, и, как следствие, снижение качества жизни отмечают как врачи, так и сами пациенты. Таким образом, создается большой пул пациентов, которые не получают полноценное лечение: они имеют противопоказания к приему сибутрамина и отказываются от лечения орлистатом. Вследствие невозможности коррекции массы тела с течением времени у таких пациентов развиваются ассоциированные с ожирением СД типа 2, метаболический синдром, гипертоническая болезнь и т.д.

Одно из направлений российской фармацевтической компании "Изварино Фарма" - разработка и производство дженериковых препаратов с улучшенным профилем безопасности. Это направление затронуло и лекарственные препараты для коррекции массы тела. В частности, компанией был разработан, клинически проверен и зарегистрирован в 2012 г. препарат Листата, в состав которого входит действующее вещество орлистат. Отличием от оригинального препарата и его полных аналогов является наличие вспомогательного компонента - гуммиарабика (камедь акации), которое является мощным эмульгатором, способным образовывать устойчивые эмульсии типа "масло-вода" и "вода-масло" при любых значениях рН. Благодаря этому свойству гуммиарабика жир, поступающий с пищей и не усвоившийся под действием орлистата, образует устойчивую эмульсию с водой, равномерно перемешиваясь с содержимым кишечника (рис. 7). Как следствие образования эмульсии при приеме Листаты в меньшей степени отмечаются побочные эффекты со стороны ЖКТ, связанные с выделением свободного жира и характерные для традиционных препаратов, содержащих орлистат.

Гуммиарабик - вещество растительного происхождения, относящееся к классу пищевых волокон. Согласно определению Объединенного экспертного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JACFA), гуммиарабик, или аравийская камедь (Гам Арабик, Гам Акация), представляет собой высушенный на воздухе экссудат, полученный при надрезе стволов или ветвей Acacia Senegal L. Willdenaw или Acacia seyal, а также других родственных разновидностей акации (Fam. Leguminosae). Гуммиарабик является самым старым и наиболее известным из всех гидроколлоидов, открытых более 5 тыс. лет назад древними египтянами. Слово Gummi ("гумми") происходит от древнеегипетского названия этого продукта Kami. По химическому строению гуммиарабик относится к классу гликопротеинов -биополимеров, молекула которых содержит фрагменты как полисахаридной, так и белковой природы. Высокая эмульгирующая и стабилизирующая способность гуммиарабика обусловлена сочетанием в его структуре фрагментов полипептидных цепей, расположенных на периферии молекулы и обеспечивающих их адсорбцию на гидрофобной поверхности, с объемными молекулярными фрагментами полисахаридной природы, ответственными за эффект стерической стабилизации. Наличие в молекуле гуммиарабика заряженных карбоксильных групп также обеспечивает устойчивость эмульсий к флотации и коалесценции [15]. Вязкие растворы гуммиарабика можно приготовить при концентрациях >30%, что подтверждает наличие у гуммиарабика высоковетвящейся компактной молекулярной структуры. Способность формировать высококонцентрированные растворы объясняет превосходную эмульгирующую способность аравийской камеди и ее свойства как стабилизатора, особенно при использовании в различных смесях с нерастворимыми ингредиентами. Гуммиарабик используется в качестве эмульгатора, стабилизатора, загустителя, влагоудерживающей добавки, пленкообразователя, связующего ингредиента, структурообразователя, адгезива, формообразователя, источника растворимой клетчатки.

В пищевых целях гуммиарабик используют как:

■ эффективный стабилизатор пен и эмульсий типа "масло-вода";

■ стабилизатор пены при производстве пива;

■ при производстве красного вина для стабилизации цвета;

■ материал для микрокапсулирования липофильных веществ;

■ при производстве кондитерских изделий для эмульгирования жира и его равномерного распределения в продукте;

■ при изготовлении жевательной резинки;

■ может служить источником пищевых волокон;

■ удобное средство добавления растворимой клетчатки к высоковолокнистым обезжиренным продовольственным продуктам от йогуртов до тортов, чтобы имитировать текстуру и органолептику жировых составляющих продукта.

В фармацевтике как:

■ связующий компонент и в качестве глазури для фармацевтических таблеток;

■ компонент в сиропах, применяемых как успокоительное и уменьшающее раздражение средство;

■ суспендирующий агент при приготовлении суспензий каламина и каолина;

■ эмульгатор;

■ один из главных компонентов в таблетках от кашля.

В косметике гуммиарабик используется в лосьонах и защитных кремах, где он выполняет функции стабилизатора и используется для увеличения вязкости, улучшения поверхностных свойств препаратов, для защитной смазки и улучшения органолептики [16].

Цель исследования - оценка влияния препарата Листата, принимаемого в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 12 нед, на качество жизни пациентов.

Материал и методы

Было проведено клиническое исследование "Всероссийская наблюдательная неинтервенционная программа оценки профиля эффективности и безопасности применения препарата Листата (МНН - орлистат) для снижения массы тела у пациентов с избыточной массой тела/ожирением в клинической практике". Исследование проводили с сентября 2014 г. по июнь 2017 г., в общей сложности в нем приняли участие 1135 пациентов из 68 медицинских учреждений по всей стране. Средний возраст пациентов составил 45,3±11,7 года, средняя исходная масса тела - 99,4±16,7 кг, ИМТ - 35,7±5,2 кг/м². Всем пациентам, включенным в исследование, рекомендовалось соблюдение умеренно гипокалорийной диеты.

Расчет индивидуальной калорийности суточного рациона проводили по специальной формуле с учетом пола, возраста и уровня физической активности; средние значения составили 1400-1800 ккал/сут. Потребление жира не превышало 25-30% суточной нормы калорий. В рационе доля быстроусвояемых углеводов сокращалась, а продуктов с высоким содержанием клетчатки увеличивалась. Рекомендовалось также увеличение физической активности (ходьба по 30-45 мин 4-5 раз в неделю).

В течение 12 нед лечения осуществлялось 4 визита к врачу, на каждом визите фиксировали данные о массе тела, окружности талии (ОТ), обхвате бедер (ОБ), артериальном давлении (АД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС).

Результаты

Динамика полученных показателей свидетельствовала об эффективности препарата Листата (табл. 3).

Из данных табл. 3 следует, что у пациентов на фоне приема Листаты наблюдались следующие значимые изменения:

1) массы тела и ИМТ (рис. 8);

2) ОТ, ОБ и отношения ОТ/ОБ (рис. 9);

3) АД и ЧСС (рис. 10).

В зависимости от достигнутых результатов всех пациентов разделили на 4 группы: снизившие массу тела менее чем на 5% от исходной (n=204); снизившие массу тела от 5 до 10% от исходной (n=649); снизившие массу тела от 10 до 15% (n=240); снизившие массу тела более чем на 15% (n=26). Для анализа были доступны данные 1119 пациентов, имелись сведения об исходных и конечных значениях этого показателя.

Распределение по группам свидетельствует о высокой эффективности препарата Листата (орлистат) у пациентов с избыточной массой тела/ожирением в условиях реальной клинической практики. За 12 нед регулярного приема >80% пациентов удалось снизить массу тела на ≥5% исходной. Причем у 60% всех участников исследования масса тела снизилась в диапазоне от 5 до 10% исходной, у 21% - от 10 до 15%, а у 2,3% пациентов - на ≥15% исходной (рис. 11).

Общее количество несерьезных НР, которые не помешали пациентам продолжить участие в исследовании, составило 26, они были выявлены у 18 пациентов. Распределение НР по типам и частоте представлено на рис. 12.

Сопоставляя данные, полученные в ходе наблюдательной программы с аналогичными, полученными в результате проведенных ранее клинических исследований препаратов, содержащих орлистат, частота развития НР, выявленная к ходе наблюдательной программы по Листате, была значительно ниже.

Обсуждение

В ходе проведенного клинического исследования препарата Листата было показано, что наличие в его составе гуммиарабика оказывает положительное влияние на переносимость препарата, уменьшая частоту и выраженность побочных эффектов со стороны ЖКТ. Именно наличием в составе данного препарата вспомогательного вещества - гуммиарабика (камеди акации), обладающего выраженными эмульгирующими свойствами, и объясняется более низкая частота развития побочных явлений. Эмульсия, образующаяся при участии неусвоившегося жира и гуммиарабика, в отличие от самого жира, легко смешивается с содержимым кишечника. В результате такого перераспределения жира его негативное воздействие на стенки кишечника уменьшается, что, возможно, снижает риск развития связанных с этим побочных эффектов.

Вероятно, более существенное снижение массы тела пациентов (8,1%) на фоне приема Листаты по сравнению с данными других исследований препаратов, содержащих орлистат (2-5,4%) [14], можно объяснить большей приверженностью пациентов к лечению в связи с лучшей переносимостью Листаты.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. URL: http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0011/74747/E90711R.pdf.

2. URL: https://www.kommersant.ru/doc/3100369.

3. URL: https://www.hse.ru/data/2015/10/09/1077435180/Vestnik%20RLMS-HSE_2015.pdf.

4. URL: https://www.gnicpm.ru/UserFiles/Boytsov_Kliazma.pdf.

5. URL: http://vladimirstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/vladimirstat/resources/3f72e78040c73d2ba4cae7367ccd0f13/potrebl.htm.

6. URL: https://www.kommersant.ru/doc/3474477.

7. Finkelftein E.A., Trogdon J.G., Cofen J.W., Dietz W. Annual medical spending attributable for obesity: payer- and service-specific estimates // Health Aff. (Millwood). 2009. Vol. 28. P. w822-w831.

8. URL: https://www.hse.ru/data/2010/11/22/1209127322/Kolos-nitsyna, Berdnikova.pdf.

9. Крысанова В.С., Журавлева М.В., Дралова О.В., Рогачева О.А. и др. Проблема ожирения и избыточной массы тела в Российской Федерации и ее фармакоэкономическая оценка // Альманах клинической медицины. 2015. Спецвып. 1. С. 36-41.

10. Ng M., Fleming T. et al. Global, regional and national prevalence of overweight and obesity in children and adult during 1980-2013: a systematic analysis for Global Burden of disease study 2013 // Lancet. 2014. Vol. 384. P. 766-781.

11. AHA/ACC/TOS Guideline for the Management of overweight and obesity in adult. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 25. P. 2985-3023.

12. European Guidelines for Obesity Management in Adult, Obesity Facts // Eur. J. Obes. 2015. Vol. 8. P. 404-424.

13. Advisory Committee Briefing Document for Meridia, Endocrinological and Metabolic Drugs Advisory Committee. Meeting on 10 September 2010.

14. Мельниченко Г.А., Комшилова К.А., Берковская М.А. Опыт применения препарата Орсотен (орлистат) у больных ожирением. ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва // Ожирение и метаболизм. 2010. № 1. С. 46-50.

15. Плащина И.Г., Булатов М.А., Игнатов М.Ю., Хаддад Д.М. Гуммиарабик: функциональные свойства и области применения// Пищ. пром-сть. 2002. № 6. С. 54-55.

16. URL: http://dspace.nuft.edu.ua/jspui/bitstream/123456789/10537/1/Food%20additives.pdf.

17. Инструкция по применению лекарственного препарата Листата.

18. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 1. P. 155-161.

References

1. URL: http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0011/74747/E90711R.pdf.

2. URL: https://www.kommersant.ru/doc/3100369.

3. URL: https://www.hse.ru/data/2015/10/09/1077435180/Vestnik%20RLMS-HSE_2015.pdf.

4. URL: https://www.gnicpm.ru/UserFiles/Boytsov_Kliazma.pdf.

5. URL: http://vladimirstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/vladimirstat/resources/3f72e78040c73d2ba4cae7367ccd0f13/potrebl.htm.

6. URL: https://www.kommersant.ru/doc/3474477.

7. Finkelftein E.A., Trogdon J.G., Cofen J.W., Dietz W. Annual medical spending attributable for obesity: payer- and service-specific estimates. Health Aff. (Millwood). 2009; 28: w822-31.

8. URL: https://www.hse.ru/data/2010/11/22/1209127322/Kolos-nitsyna, Berdnikova.pdf.

9. Krysanova V.S., Zhuravleva M.V., Dralova O.V., Rogacheva O.A., et al. The problem of obesity and overweight in the Russian Federation and its pharmacoeconomical assessment. Almanakh klinicheskoy meditsini [Almanac of Clinical Medicine]. 2015; (1): 36-41. (in Russian)

10. Ng M., Fleming T., et al. Global, regional and national prevalence of overweight and obesity in children and adult during 1980-2013: a systematic analysis for Global Burden of disease study 2013. Lancet. 2014; 384: 766-81.

11. AHA/ACC/TOS Guideline for the Management of overweight and obesity in adult. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (25): 2985-3023.

12. European Guidelines for Obesity Management in Adult, Obesity Facts. Eur J Obes. 2015; 8: 404-24.

13. Advisory Committee Briefing Document for Meridia, Endocrinological and Metabolic Drugs Advisory Committee. Meeting on 10 September 2010.

14. Melnichenko G.A., Kamshilov K.A., Berkowska M.A. Experience with the drug Orsoten (orlistat) in obese patients. FSU Endocrinological research center. Moscow. Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2010; (1): 46-50. (in Russian)

15. Plashchina I.G., Bulatov M.A., Ignatov M.Yu., Haddad D.M. Gum Arabic: functional properties and applications. Pishchevaya promyshlen-nost' [Food Industry]. 2002; (6): 54-5. (in Russian)

16. URL: http://dspace.nuft.edu.ua/jspui/bitstream/123456789/10537/1/Food%20additives.pdf.

17. Instructions for use of the drug Listata (in Russian)

18. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004; 27 (1): 155-61.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)