Гипогликемия и возможности пероральной терапии сахарного диабета типа 2 при хронической болезни почек
РезюмеДиабетическая нефропатия (ДН) является главной причиной терминальной почечной недостаточности. ДН - это маркер многосистемного сбоя; она имеет неблагоприятное прогностическое значение. У пациентов с почечной недостаточностью более высокие заболеваемость, смертность и риск развития гипогликемии. До сих пор не ясно влияние гипогликемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на летальность. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) ХБП ассоциирована с повышенным риском развития гипогликемии, микрососудистых событий и смерти, поэтому оценка влияния тяжелой гипогликемии на функцию почек представляется немаловажной. Для предотвращения прогрессирования ХБП необходим адекватный контроль гликемии, а тщательное управление метаболическими нарушениями при ДН будет способствовать лучшему контролю сахарного диабета. Цели контроля гликемии у пациентов с СД2 и ХБП должны быть индивидуализированы с учетом ожидаемой продолжительности жизни, функции почек, риска развития гипогликемии и сопутствующей патологии. Почечная недостаточность у пациентов с СД2 ограничивает использование у них пероральной сахароснижающей терапии. В первую очередь это происходит из-за опасности развития гипогликемии. Хроническая почечная недостаточность, обусловленная СД2, является фактором риска прогрессирования ДН, развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности. Проведенный обширный литературный поиск с целью анализа влияния хронической почечной недостаточности на фармакокинетику сахароснижающих препаратов показал, что по соображениям безопасности суточная доза получаемых пациентом сахароснижающих препаратов должна быть уменьшена в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации или препарат должен быть полностью отменен при ХБП тяжелой степени. В данном обзоре рассматривается возможность применения гипогликемической терапии при почечной недостаточности у пациентов с СД2, в частности метформина и ингибиторов дипептидилпептидазы-4.
Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, хроническая болезнь почек, почечная недостаточность, гипогликемия
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 4. С. 23-31. doi: 10.24411/2304-9529-2018-14003.
Распространенность сахарного диабета (СД) значительно возросла во всем мире, главным образом за счет увеличения числа пациентов с СД типа 2 (СД2). Это оказало большое влияние на развитие диабетической нефропатии (ДН), одного из наиболее частых осложнений СД, а сам СД2 является основной причиной хронической болезни почек (ХБП) [1]. По данным А.С. Аметова, смертность от всех причин у пациентов с ДН в 20-40 раз выше, чем у пациентов без нее [2].
Стоимость лечения ДН чрезвычайно высока: только по страховке Medicare расходы, связанные с ДН, в 2011 г. составили 25 млрд долларов. Консенсусная конференция по ХБП и СД, созванная по инициативе Американской диабетической ассоциации, Американского общества нефрологов и Национального фонда почек (США), определила основные задачи при лечении ДН. Они включают: 1) выявление и мониторинг ДН; 2) диагностику сердечно-сосудистых заболеваний и лечение дислипидемии; 3) коррекцию гипертензии и применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и рецепторов минералокортикоидов; 4) мониторинг гликемии, гипогликемии и их медикаментозную терапию; 5) питание и общий уход при ХБП поздних стадий; 6) лечение детей и подростков и 7) многодисциплинарные подходы и модели для оказания медицинской помощи. Эти рекомендации предназначены для оценки достижений в области лечения ДН и создания новых знаний, которые должны улучшить жизнь пациентов с ДН.
ДН является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности (тХПН), которая составляет примерно 50% всех случаев ХПН. Хотя уровень заболеваемости тХПН как следствия ДН в последнее время стабилизировался, ее рост по-прежнему отмечается в группах высокого риска: у афроамериканцев среднего возраста, коренных американцев и выходцев из Латинской Америки [3].
Пациенты с ДН имеют более высокую заболеваемость, смертность и риск развития гипогликемии. Альбуминурия у них является предиктором ХБП, а гиперфильтрация - маркером внутри глобулярной гипертензии и фактором риска возникновения и прогрессирования ХБП. Распространенность микроальбуминурии, протеинурии и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СД2 составляет 36, 8 и 22% соответственно. В 2010 г. СД2 стал причиной начала заместительной почечной терапии у 24,7% пациентов [4].
До сих пор неясно влияние гипогликемии у пациентов с ХБП на летальность. Исследование пациентов с СД2 и ХБП из Гонконгского реестра больных, проведенное с 1995 по 2009 г., оценивало аддитивное взаимодействие по относительному избыточному риску (RERI) и удельной доле взаимодействия для изучения синергических эффектов между ХБП и тяжелой гипогликемией (определяемой как госпитализация вследствие гипогликемии за 12 мес) на риск смерти. В когорте из 8767 пациентов с СД2 [средний возраст - 58 лет (межквартильный диапазон от 48 до 68 лет), продолжительность заболевания 5 (1-11) лет, 47,0% мужчин] 1070 (12,2%) человек скончались в течение медианного периода наблюдения 6,66 года (3,42-10,36). При поступлении в стационар у 209 пациентов отмечалась тяжелая гипогликемия, у 194 она развилась во время госпитализации (у 15 пациентов отмечались оба эпизода). При многофакторном анализе у пациентов без тяжелой гипогликемии и ХБП (референтная группа) выявлено 683 случая смерти; тяжелая гипогликемия (61 летальный исход у 272 пациентов) или изолированная ХБП (267 случаев смерти у 781 пациента) ассоциировалась с повышенным риском летальности [относительный риск (ОР) 1,81; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-2,37 и 1,63 (1,38-1,93) соответственно]. Наличие обоих факторов риска (59 случаев смерти у 116 пациентов) значительно повышало уровень летальности до 3,91 (2,93-5,21) при обоюдном взаимодействии (RERI: 1,46 и ОР: 0,37, оба p<0,05). Таким образом, тяжелая гипогликемия и ХБП синергично взаимодействуют, увеличивая риск смерти у пациентов с СД2 [5].
У пациентов с СД2 ХБП ассоциирована с повышенным риском развития гипогликемии, микрососудистых событий и смерти, поэтому немаловажна оценка влияния тяжелой гипогликемии на функцию почек [6]. Ей было посвящено ретроспективное когортное исследование 101 пациента с СД2 и эпизодами гипогликемии, проведенное с 2004 по 2013 г.; группу сравнения составили пациенты с СД2 без эпизодов гипогликемии. Сопоставляли значения креатинина крови, возраста, пола и анамнеза СД. В группе тяжелой гипогликемии исходный уровень креатинина крови (1,42±0,75 мг/дл) в динамике значительно вырос (до 1,77±1,26 и 1,93±1,54 мг/дл), а СКФ (44,37±26,13 мл/мин/1,73 м2) снизилась до 41,28±27,70 и 37,64±24,54 мл/мин/1,73 м2; в группе сравнения существенных изменений не наблюдалось. Анализ множественной линейной регрессии показал, что тяжелая гипогликемия является независимым фактором риска роста уровня креатинина крови и снижения СКФ у пациентов с СД2, а исходно высокий уровень креатинина, более длительный анамнез СД и более низкий уровень HbA1c являются факторами риска усугубления почечной недостаточности (ПН) в группе пациентов с тяжелой гипогликемией [7].
Исследованию влияния гипогликемии на сердечнососудистые исходы у пациентов с ХБП было посвящено ретроспективное когортное исследование, выполненное на основе анализа Национальной базы данных по медицинскому страхованию Тайваня за 1998-2008 гг. У пациентов с гипогликемией и без нее оценивали риск общей летальности и сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульт, ишемическую болезнь сердца (ИБС) и застойную сердечную недостаточность. Из 46 135 пациентов с ХБП 2117 (4,59%) были госпитализированы с диагнозом "гипогликемия". Результаты многовариантных анализов регрессии пропорционального риска Кокса показали, что развитие инсульта (ОР=1,62; 95% ДИ 1,29-2,03), ИБС (ОР=1,25; 95% ДИ 1,00-1,57), застойной сердечной недостаточности (ОР=1,49; 95% ДИ 1,13-1,98) и смерти (ОР=2,53; 95% ДИ 1,993,21) коррелировали с гипогликемией у пациентов с ХБП, а повторные эпизоды гипогликемии ассоциировались с более высоким риском смерти (ОР=33,0; 95% ДИ 22,348,8 для >2 эпизодов, p<0,0001), аналогичная тенденция наблюдалась и для других множественных сердечно-сосудистых событий. Отмечался более высокий риск развития инсульта и общей смертности у пациентов с гипогликемией по сравнению с пациентами без нее. ХПН ассоциировалась с еще более высоким риском развития инсульта и смертности у пациентов с гипогликемией [8].
Гипогликемии при острой почечной недостаточности (ОПН) был посвящен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с СД, госпитализированных с 2004 по 2012 г. с диагнозом ОПН. ОПН диагностировали при уровне креатинина 0,3 мг/дл или его 50-процентном увеличении от исходного уровня; пациентам с гипогликемией требовалась госпитализация или посещение отделения неотложной помощи при уровне сахара крови <60 мг/дл. Было проведено сравнение 65 151 пар пациентов с ОПН и без нее. Частота гипогликемии составила 29,6 (95% ДИ 28,9-30,4) и 23,5 (95% ДИ 22,9-24,2) на 100 человеко-лет для пациентов с ОПН и без нее. ОПН ассоциировалась с повышением риска гипогликемии на 27% [ОР = 1,27 (95% ДИ 1,22-1,33)]. Для полностью выздоровевших пациентов ОР составило 1,18 (95% ДИ 1,12-1,25); для частично восстановившихся - 1,30 (95% ДИ 1,23-1,37); для не вышедших из критического состояния - 1,48 (95% ДИ 1,36-1,60) по сравнению с пациентами без ОПН. На всех схемах лечения антидиабетическими препаратами у пациентов с ОПН гипогликемия регистрировалась чаще, чем у пациентов без ОПН [9].
J.C. Crespo и соавт. (2017) провели исследование, посвященное определению частоты гипогликемии и связанных с ней факторов, в котором приняли участие 106 пациентов в критическом состоянии. Зависимую переменную - гипогликемию (≤70 мг/дл) оценивали по независимым параметрам: возрасту, питанию, дозе вводимого инсулина и катехоламинов, получаемому гемодиализу. Статистический анализ проводили с использованием t-теста Стьюдента, точного теста Фишера и логистической регрессии с уровнем значимости 5%. Частота гипогликемий составила 14,2; она оказалась выше в группе пациентов, получающих катехоламины (p=0,040), с более высокой вариабельностью гликемии (p<0,001) и летальностью в отделении интенсивной терапии (p=0,008). Факторы риска идентифицировали как отсутствие энтерального питания (0Р 5,11; 95% ДИ 1,04-25,10) и проводимый гемодиализ (0Р 4,28; 95% ДИ 1,16-15,76), следовательно, у таких пациентов необходимо интенсифицировать контроль гликемии, чтобы предотвратить и/или вовремя скорректировать эпизоды гипогликемии [10].
Гипогликемия, ассоциированная с ХПН, чаще встречается у пациентов с СД и ДН, а не у пациентов без нее. Появление ДН часто является маркером многосистемного сбоя и имеет неблагоприятное прогностическое значение. Ее патогенез сложен и включает один или несколько механизмов. При оценке гипогликемии при уремии первым шагом должно быть исключение очевидных причин, таких как введение инсулина, пероральная сахароснижающая терапия и применение медикаментов, индуцирующих гипогликемию, например пропранолола, салицилатов и дизопирамида. Дополнительными гипогликемическими факторами являются употребление алкоголя, сепсис, хроническое недоедание, острая калорическая депривация, болезни печени, застойная сердечная недостаточность. Если очевидная причина не выявляется, гипогликемия именуется спонтанной. Спонтанная гипогликемия при уремии объясняется дефицитом предшественника глюконеогенеза - аланина, недостаточным глюконеогенезом, нарушением гликогенолиза, уменьшением почечного глюконеогенеза, недостаточным питанием, в некоторых случаях - дефицитом контринсулярных гормонов - катехоламина и глюкагона. Механизмы развития гипогликемии отличаются у разных пациентов. Диализ также является предрасполагающим к гипогликемии фактором. Гиперинсулинемия, индуцированная введением глюкозы, ассоциируется с гипогликемией после диализа, что обусловлено высоким содержанием глюкозы в диализате. При гипогликемии у пациентов с уремией преобладают нейрогликопенические проявления из-за частой дисфункции вегетативной нервной системы и отсутствия выброса катехоламинов в ответ на гипогликемию. Гипогликемию следует подозревать у любого пациента с ПН, у которого имеют место какие-либо изменения в психическом или неврологическом статусе, в этом случае необходимы частые и тщательные определения уровня глюкозы [11].
Оценке ассоциации гипогликемии и летальных исходов на диализе у пациентов с тХПН было посвящено национальное когортное исследование, проведенное Y.W. Chu и соавт. (2017). По данным Национальной базы исследований в области медицинского страхования, с 2002 по 2006 г. было зарегистрировано 20 845 пациентов с ДН, начавших лечение программным диализом, у которых фиксировали частоту тяжелых эпизодов гипогликемии до его начала. Пациенты наблюдались с даты первого диализа до смерти, окончания диализа (пересадка почки) или до 2008 г. (окончание исследования). Оценивали смертность от всех причин, развитие инфаркта миокарда и тяжелых гипогликемических эпизодов после начала диализа. У 19,18% пациентов был зарегистрирован по крайней мере 1 эпизод гипогликемии в течение года до начала диализа, а индекс тяжести осложнений (aDCSI) ассоциировался с более частыми эпизодами гипогликемии (р<0,001). Летальность и тяжесть гипогликемии после диализа возрастали с увеличением количества предшествующих гипогликемических эпизодов. У пациентов, у которых не отмечалось гипогликемии по сравнению с пережившими хотя бы один такой эпизод, риск смерти был на 15% выше и в 2,3 раза возрастал риск последующей тяжелой гипогликемии. У перенесших ≥2 эпизода показатели составили 19% и 3,9 раза соответственно. Однако предшествующие эпизоды тяжелой гипогликемии не коррелировали с риском инфаркта миокарда после диализа. Пациенты с более высоким индексом aDCSI имели тенденцию к увеличению количества гипогликемических эпизодов [12].
Для предотвращения прогрессирования ХБП необходим адекватный контроль гликемии, а тщательное управление метаболическими нарушениями при ДН будет способствовать лучшему контролю СД. При ХПН мониторинг гликемического контроля с использованием традиционных методов, таких как HbА1c, должен выполняться с осторожностью, вторичной по отношению к связанным с ней гематологическим нарушениям. На различные аспекты гомеостаза глюкозы также влияет диализ, что требует соответствующих изменений терапии [13].
ХПН широко распространена у пациентов с СД2, но ограничивает возможности сахароснижающей терапии. Лечение СД2 у пациентов с ДН является непростой задачей из-за прогрессирования связанных с ПН изменений, транспорта и метаболизма глюкозы, способствующих высокой вариабельности гликемии и развитию гипогликемических эпизодов. Кроме того, снижение функции почек ухудшает клиренс и метаболизм пероральных антидиабетических средств и инсулина, требуя снижения их дозировки [14].
Цели контроля гликемии у пациентов с СД2 и ХБП должны быть индивидуализированы с учетом ожидаемой продолжительности жизни, функции почек, риска развития гипогликемии и сопутствующей патологии. Так, метформин можно использовать в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами, но его прием должен быть прекращен при СКФ <30 мл/мин. Гликлазид и глипизид не требуют корректировки дозы при ХБП, но их приема следует избегать из-за риска гипогликемии при развитии ПН. Репаглинид - единственный меглитинид, рекомендованный в США пациентам с ПН. Назначения ингибиторов α-глюкозидазы следует избегать у пациентов со СКФ <25 мл/мин или при назначении диализа. Пиоглитазон не требует корректировки дозы, но оказывает потенциально неблагоприятные побочные эффекты для этой популяции больных. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) при ПН эффективны и хорошо переносятся, при этом линаглиптин даже не требует корректировки дозы. Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы SGLT2 не рекомендованы пожилым пациентам с ХПН; наконец, терапия инсулином, особенно новых его аналогов, позволяет адекватно управлять гипергликемией у таких пациентов, но различные режимы его введения должны быть индивидуализированы во избежание гипогликемии [15].
Пациенты с ХБП III-V стадий (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляют ≈25% пациентов с СД2. Проведенный обширный литературный поиск с целью анализа влияния ХПН на фармакокинетику сахароснижающих препаратов показал, что по соображениям безопасности суточная доза получаемых пациентом сахароснижающих препаратов должна быть уменьшена в соответствии со СКФ или препарат должен быть полностью отменен при наличии тяжелой ХБП. Это относится к метформину (риск лактат-ацидоза) и ко многим препаратам сульфонилмочевины (риск гипогликемии). В настоящее время СКФ как точка отсечения для терапии метформином является спорной. Дозу иДПП-4 также следует уменьшать (за исключением линаглиптина), а эффективность и безопасность ингибиторов SGLT2 при наличии ХБП и ХПН пока вызывает сомнения [16].
Для достижения хорошего гликемического контроля инсулинотерапия остается основным методом лечения у пациентов с СД и поздними стадиями ХБП, особенно получающих диализ. Однако некоторые пероральные сахароснижающие препараты успешно используются у пациентов с ХПН. Репаглинид и митиглинид представляют собой инсулинотропные лиганды СМ-рецепторов быстрого и короткого действия; их применение редко сопровождается гипогликемией, поэтому они обладают привлекательными терапевтическими возможностями даже у пациентов на диализе. Ингибиторы α-глюкозидазы редко вызывают гипогликемию и не требуют корректировки дозы у пациентов на диализе, однако рекомендации Национального фонда почек советуют избегать их применения у пациентов с поздними стадиями ХБП. Кроме того, митиглинид в настоящее время не применяется в США - разрешения на применение пероральных антидиабетических препаратов разнятся между странами [17].
О безопасности короткодействующих меглитинидов у пациентов с СД2 и прогрессирующей ХБП широко не сообщалось. Национальное исследование на Тайване, проводившееся с 2000 по 2010 г., было посвящено изучению пациентов с СД2 и ХПН, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превысил 6 мг/дл, гематокрит ≤28% на фоне лечения эритропоэтином. Оценивали связь гипогликемии с отсроченной летальностью, риски анализировали с использованием моделей пропорционального риска Кокса; сравнивали данные пациентов с впервые назначенными меглитинидами и у компараторов (оба n=2793). Прием меглитинидов увеличивал риск гипогликемии (ОР 1,94; p<0,001), а при сочетанном использовании меглитинида и инсулина этот риск еще более возрастал (ОР 1,69; p=0,018). Кривая функции показала незначительную тенденцию к увеличению гипогликемического риска у пациентов в возрасте старше 62 и младше 33 лет [18].
ПН является признанным фактором риска развития длительной гипогликемии, но предрасполагающие характеристики у пациентов с прогрессирующей ПН в достаточной степени не изучены. J. Krepinsky и соавт. (2000) наблюдали пролонгированную гипогликемию у ряда пациентов с терминальной стадией ХПН и провели исследование типа "случай-контроль" в 2 канадских центрах для определения ее факторов риска. Ретроспективно идентифицировали 7 пациентов с СД2 и тХПН (31 в контрольной группе), находящихся на пероральной сахароснижающей монотерапии. Пациенты контрольной группы в анамнезе не имели госпитализаций при длительной гипогликемии. Все пациенты из основной и 28 из контрольной группы получали глибурид (в Европе - глибенкламид); предшествующее лечение глибуридом варьировало от 2 дней до 13 лет. Продолжительность лечения гипогликемии внутривенной инфузией составила 28-256 ч, при этом на 1 эпизод вводилось от 83 г до 2 кг глюкозы. Однофакторный анализ продемонстрировал предшествующие гипогликемические эпизоды (ОР 15; 95% ДИ от 0,77 до 297), большую длительность ПН (22 против 12 лет, р=0,008), а также цереброваскулярное заболевание в анамнезе (ОР 7,0; 95% ДИ от 1,0 до 47), ассоциированное с длительной гипогликемией. Не отмечалось связи между длительной гипогликемией и возрастом, полом, приемом β-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, дозой перорального сахароснижающего препарата или продолжительностью лечения. Таким образом, наибольший риск наблюдается у пациентов с предшествующими гипогликемическими эпизодами и большей длительностью диабета [19].
Метформин является одним из старейших и наиболее часто применяющихся антидиабетических препаратов во всем мире. Поскольку многие пациенты с СД2 страдают ХБП, его применение нередко прекращается из-за риска развития лактат-ацидоза, а также существующих на протяжении десятилетий ограничений, наложенных FDA. Эти рекомендации, хотя и несколько расплывчатые в отношении дозировок, позволяют перейти к более широкому применению метформина у пациентов с более низкой СКФ. Данные принципы также предлагают отказаться от имеющейся оценки уровня креатинина сыворотки для создания точки отсечения. Более широкое применение метформина упростит лечение СД2 у пациентов с более низкими показателями СКФ. Учитывая непрерывный рост доказательств безопасного применения метформина, FDA решила пересмотреть существовавшие ранее рекомендации для разрешения использовать метформин у пациентов со значительно сниженной функцией почек [20].
Учитывая благоприятное воздействие метформина на сывороточные липиды, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и смертность, он рекомендуется в качестве препарата первой линии для лечения СД2. Однако, поскольку накопление метформина может приводить к лактат-ацидозу типа B, особенно при ХБП, FDA ограничило его использование при ПН. Серия случаев продемонстрировала высокий уровень летальности от метформин-ассоциированного лактат-ацидоза, а реальная его распространенность пока недооценивается, так как наблюдательные и клинические исследования исключают пациентов с умеренной ПН. Недавнее исследование пациентов с ДН и ХПН, проведенное на Тайване, предоставило уникальные данные о потенциальных последствиях бесконтрольного применения метформина, в том числе 35-процентный дозозависимый риск смертности. Это исследование, а также исторические данные, документирующие токсичность других бигуанидов, свидетельствуют о том, что недавние рекомендации FDA по расширению использования метформина у пациентов с дисфункцией почек (при СКФ ≥30 вместо рекомендованных ≥45 мл/мин/1,73 м2) могут оказаться слишком либеральными [21].
Скрининг 2032 пациентов с СД2 и анализ данных 69, наблюдаемых в течение 6 мес, прием метформина у которых был прекращен из-за снижения функции почек, показал, что достоверной разницы в уровне HbA1c и массе тела при 6-месячном наблюдении по сравнению с исходным после прекращения приема метформина не отмечалось. СКФ оказалась существенно ниже при 6-месячном наблюдении по сравнению с исходным уровнем. У пациентов с более низкой гликемией в период 6-месячного наблюдения СКФ дополнительно снизилась по сравнению с пациентами с более высоким уровнем сахара крови; у 17% исследованных пациентов наблюдалась гипогликемия. После прекращения приема метформина гликемический контроль можно оптимизировать с помощью аппроксимации, но он должен быть сбалансирован с риском гипогликемии, а последующее улучшение гликемического контроля может указывать на дальнейшее снижение функции почек [22].
Два независимых рецензента изучили исследования из баз данных Кохрановской библиотеки, PubMed, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, реестров клинических исследований, ссылок из соответствующих статей и рекомендаций клинической практики. Приемлемые исследования включали рандомизированные контролируемые, оценивающие терапию на основе инкретинов у взрослых с СД2 и оценочную СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Анализировали изменения в уровне HbA1c, гипогликемии, смертности, уровня гликемии натощак, сердечно-сосудистых событий и тХПН. Из 1619 было отобрано 13 исследований. По сравнению с плацебо терапия на основе инкретинов значительно снижала уровни НЬА1с (n=9, средневзвешенное значение -0,64; 95% ДИ -0,79 до -0,48, I2 = 43%). Терапия инкретинами повышала риск гипогликемии по сравнению с плацебо (n=7; ОР = 1,38; 95% ДИ 1,01-1,89, Р= 0%). У пациентов с умеренной или тяжелой ХБП инкретиновая терапия оказалась эффективной для снижения уровней НЬА1с, эпизоды гипогликемии встречались редко, аналогичные результаты были получены в отношении смертности, сердечно-сосудистых событий и тХПН [23].
Поиск, проведенный S.R. Walker и соавт. (2017) в базах данных Cochrane, EMBASE и PubMed с момента их создания до марта 2015 г., включал рандомизированные контролируемые исследования с анализом эффективности и безопасности иДПП-4 у лиц со сниженной функцией почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Выполняли метаанализ случайных эффектов, чтобы суммировать изменение НЬА1с и относительный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и ХБП. Также оценивали данные о гипогликемии, других серьезных побочных явлениях и смертности. Проанализировали 12 исследований, включающих 4403 пациентов с ХБП и 239 на диализе; среднее снижение НЬА1с составило 0,48% (95% ДИ от -0,61 до -0,35) при терапии иДПП-4 по сравнению с плацебо. Терапия иДПП-4 не приводила к дополнительным нежелательным явлениям, гипогликемическим эпизодам или увеличению смертности. иДПП-4 снижали уровень НЬА1с без увеличения риска сердечнососудистых или других серьезных неблагоприятных событий у пациентов с ХБП. В немногих исследованиях сообщалось о неблагоприятных явлениях, таких как сердечная недостаточность. Хотя по сравнению с другими пероральными антигликемическими препаратами эффект иДПП-4 ограничен, низкий риск гипогликемии позволяет применять их у пациентов с ХБП и ХПН [24].
иДПП-4 способны улучшать гликемический контроль, обладают низким риском гипогликемии и хорошо переносятся пациентами с ХПН. Ряд экспериментальных и клинических исследований показал, что они могут оказывать значительное плейотропное действие, в частности на прогрессирование ХПН, хотя данные противоречивы. В попытке прояснить влияние иДПП-4 на ДН был проведен обзор доступных клинических и экспериментальных исследований, посвященных почечным эффектам иДПП-4. В настоящее время не получено убедительных доказательств, подтверждающих эффективность этого класса препаратов для улучшения ДН, но результаты проведенных исследований показали, что терапия иДПП-4 может улучшить 2 основных фактора риска ее развития - гипергликемию и альбуминурию. Выводы проведенного обзора подтверждают доказательства потенциальных преимуществ иДПП-4 при ХБП, подчеркивая настоятельную потребность в будущих исследованиях, подтверждающих или исключающих преимущества иДПП-4 у пациентов с СД 2 и ХПН [25].
Применение иДПП-4 представляется безопасным у пациентов на разных стадиях ПН, однако, за исключением линаглиптина, остальным иДПП-4 требуется корректировка дозы. Эффективность иДПП-4 у пациентов с ПН, как правило, сходна с показателями в общей популяции пациентов с СД2, причем снижение среднего уровня HbA1c варьирует от 0,7 до 1,0% по сравнению с исходным и от 0,4 до 0,7% по сравнению с плацебо. Частота умеренной гипогликемии на 21-80% выше при назначении иДПП-4 по сравнению с плацебо, но частота тяжелой гипогликемии сопоставима. иДПП-4 могут быть использованы в качестве монотерапии у пациентов с ХБП и уровнем HbA1c <8,5% в качестве альтернативы инсулину, глипизиду или пиоглитазону, а также в качестве аддитивной терапии к глипизиду и/или пиоглитазону у пациентов с уровнем HbA1c <9%, хотя требуются дополнительные исследования для оценки таких комбинаций у пациентов с ПН [26].
Несмотря на то что рекомендуемые пероральные антидиабетические средства для пациентов с ХБП различаются между странами, все имеющиеся в настоящее время иДПП-4 могут использоваться не только у пациентов с ХБП, но также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек на диализе, и частота их применения непрерывно возрастает. Сахароснижающий эффект иДПП-4 у пациентов с диабетом с ХБП аналогичен изменениям, наблюдаемым при назначении иДПП-4 пациентам без патологии почек. Кроме того, иДПП-4 снижают уровень гликированного альбумина, который является лучшим показателем гликемического контроля, чем гликированный гемоглобин, не вызывая гипогликемии у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, приведшей к лечению диализом. иДПП-4 могут оказывать и протективное действие на почку, поскольку позволяют уменьшить альбуминурию. Хотя полученные результаты свидетельствуют о том, что иДПП-4 способны отсрочить наступление ДН, пока еще недостаточно доказательств того, что этот класс агентов непосредственно предотвращает или уменьшает нефропатию у пациентов независимо от улучшения контроля гликемии [27].
Недавние клинические исследования оценили сердечнососудистые исходы при лечении СД2 иДПП-4 пациентов с тХПН. Оценивали влияние иДПП-4 на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) у пациентов с СД2 и ХПН, получающих программный диализ. В общенациональном обсервационном исследовании, проведенном на Тайване, анализировались данные 3556 пациентов в возрасте ≥20 лет с СД2 и ХПН из Национальной базы исследований в области страхования здоровья, получавших лечение иДПП-4 с 2009 по 31 июня 2013 г. Первичными конечными точками являлись смертность от всех причин и MACE (ишемический инсульт и инфаркт миокарда), вторичными - госпитализация по причине сердечной недостаточности и гипогликемия. Всех субъектов наблюдали либо до наступления смерти, либо до 31 декабря 2013 г. (окончание наблюдения). Получавшие иДПП-4 имели более низкий риск смертности от всех причин (ОР = 0,43; ДИ 95% 0,39-0,47), MACE (ОР = 0,76; 95% ДИ 0,65-0,90) и ишемического инсульта (ОР = 0,77; 95% ДИ 0,61-0,97); риски инфаркта миокарда и госпитализации по причине сердечной недостаточности и гипогликемии не различались. Этот эффект оставался последовательным при анализе подгрупп в зависимости от возраста, пола, сопутствующих заболеваний, метода диализа и лечения инсулином [28].
Охарактеризовать осложнения, связанные с СД2, и оценить безопасность использования ситаглиптина у больных с ХБП - задачи исследования TECOS, оценивающего сердечно-сосудистые исходы у таких пациентов. Для субъектов с базовыми показателями СКФ (n=14 528) исходные характеристики и результаты безопасности сравнивали для когорты пациентов с ХБП (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) с не страдающими ею, исследуемые получали ситаглиптин и плацебо. ХБП имела место у 3324 (23%) пациентов при входе в исследование. Средний возраст пациентов составил 68,8±7,9 года, средняя продолжительность СД - 13,7±9,0 года, 62% мужчин. Частота серьезных побочных эффектов, злокачественных новообразований, переломов костей, тяжелой гипогликемии и большинства осложнений диабета были выше в когорте ХБП по сравнению с не страдающими ДН. В течение 2,8 года наблюдения участники с ХБП, получающие ситаглиптин, имели частоту диабетической ретинопатии, нейропатии, ПН, злокачественных опухолей, переломов костей, панкреатита и тяжелой гипогликемии, сопоставимые с получающими плацебо. Лечение ситаглиптином хорошо переносилось, значимых различий в показателях безопасности, наблюдаемых у пациентов с ХБП и ХПН, получающих ситаглиптин или плацебо, не отмечалось [29].
J.C. Arjona Ferreira и соавт. (2013) сравнили эффективность и безопасность ситаглиптина и глипизида у пациентов с СД2, умеренно тяжелой ХПН и недостаточным гликеми-ческим контролем. Пациенты (n=426) были рандомизированы в соотношении 1:1 на получающих ситаглиптин (50 мг однократно при умеренной ПН и 25 мг при тяжелой ПН) или глипизид (2,5 мг, возможность коррекции гликемического контроля позволяла увеличить дозировку до 10 мг 2 раза в день). Рандомизация была стратифицирована: 1) по состоянию функции почек (умеренная или тяжелая ПН); 2) анамнезу сердечно-сосудистых заболеваний и 3) наличию сердечной недостаточности. На 54-й неделе терапия ситаглиптином была сопоставима с терапией глипизидом при изменении НЬА1с от исходного уровня (-0,8 vs -0,6%, разница между группами -0,11%; 95% ДИ от -0,29 до 0,06). Выявлена более низкая частота гипогликемии при лечении ситаглиптином по сравнению с глипизидом (6,2 и 17,0% соответственно, р=0,001) и уменьшением массы тела на терапии ситаглиптином (-0,6 кг) против увеличения на терапии (+1,2 кг) глипизидом (разница -1,8 кг, р<0,001).
Ситаглиптин хорошо переносился, обладал меньшим риском гипогликемии и потерей массы тела по сравнению с ее увеличением при лечении глипизидом [30].
Даже при отсутствии альбуминурии снижение функции почек у пациентов с СД2 повышает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти. Данные, полученные в результате недавних исследований, показывают, что интенсивный контроль гликемии не только снижает риск развития микро- и макроальбуминурии, но и приостанавливает снижение СКФ. Хотя терапия инсулином широко используется у пациентов с СД2 и ПН, метаболический контроль в данной популяции достигается с большими сложностями из-за ограниченных терапевтических возможностей и частых сопутствующих заболеваний. Недавние исследования подтвердили, что иДПП-4 вилдаглиптин может служить препаратом выбора для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД2 и низкой СКФ, при соответствующей корректировке дозы обеспечивая снижение НЬА1с без увеличения массы тела и риска гипогликемии, в том числе у пациентов с ХПН, обладая хорошим клиническим профилем с точки зрения эффективности и безопасности [31].
Таким образом, гипогликемия при ХПН, обусловленная СД2, является фактором риска прогрессирования ДН, развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности. Существует определенная и обоснованная осторожность при назначении пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 и ХПН. Бесспорным преимуществом обладают иДПП-4, хотя для доказательств безопасности пероральной сахароснижающей терапии при ПН необходимо проведение дополнительных исследований.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М. : Медицинское информационное агентство, 2009. 482 с.
2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М., 2017. Т. 9. 316 с.
3. Tuttle K.R., Bakris G.L., Bilous R.W., Chiang J.L. et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference // Am. J. Kidney Dis. 2014. Vol. 64, N 4. P. 510-533. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.08.001.
4. Carretero Gomez J., Arevalo Lorido J. Clinical assessment and treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease // Rev. Clin. Esp. 2018 Apr 21. pii: S0014-2565(18)30110-3. doi: 10.1016/j.rce.2018.03.016.
5. Kong A.P., Yang X., Luk A., Cheung K.K. et al. Hypoglycaemia, chronic kidney disease and death in type 2 diabetes: the Hong Kong diabetesregistry // BMC Endocr. Disord. 2014. Vol. 14. P. 48. doi: 10.1186/1472-6823-14-48.
6. Нефрология : клинические рекомендации / под ред. Е.М. Шилова, А.В. Смирнова. Н.Л. Козловской. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 816 с.
7. Lee Y.L., Chen B.K., Lin K.D., Su R.W. et al. The impact of severe hypoglycemia on renal impairment in type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2015. Vol. 108, N 3. P. 448-455. doi: 10.1016/j.diabres.2015.02.028.
8. Yu T.M., Lin C.L., Chang S.N., Sung F.C. et al. Increased risk of stroke in patients with chronic kidney disease after recurrent hypoglycemia // Neurology. 2014. Vol. 83, N 8. P. 686-694. doi: 10.1212/ WNL.0000000000000711.
9. Hung A.M., Siew E.D., Wilson O.D., Perkins A.M. et al. Risk of hypoglycemia following hospital discharge in patients with diabetes and acute kidney injury // Diabetes Care. 2018. Voi. 41, N 3. P. 503-512. doi: 10.2337/dc17-1237.
10. Crespo J.C., Gomes V.R., Barbosa R.L., Padilha K.G. et al. Haemodialysis, nutritional disorders and hypoglycaemia in critical care // Br. J. Nurs. 2017. Vol. 26, N 5. P. 281-286. doi: 10.12968/bjon.2017.26.5.281.
11. Arem R. Hypoglycemia associated with renal failure // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1989. Vol. 18, N 1. P. 103-121.
12. Chu Y.W., Lin H.M., Wang J.J., Weng S.F. et al. Epidemiology and outcomes of hypoglycemia in patients with advanced diabetic kidney disease on dialysis: a national cohort study // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 3. Article ID e0174601. doi: 10.1371/journal.pone.0174601.
13. Garla V., Yanes-Cardozo L., Lien L.F. Current therapeutic approaches in the management of hyperglycemia in chronic renal disease // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017. Vol. 18, N 1. P. 5-19. doi: 10.1007/s11154-017-9416-1.
14. Betonico C.C., Titan S.M., Correa-Giannella M.L., Nery M. et al. Management of diabetes mellitus in individuals with chronic kidney disease: therapeutic perspectives and glycemic control // Clinics (Sao Paulo). 2016. Vol. 71, N 1. P. 47-53. doi: 10.6061/clinics/2016(01)08.
15. Iglesias P., Heras M., Diez J.J. Diabetes mellitus and kidney disease in the elderly // Nefrologia. 2014. Vol. 34, N 3. P. 285-292. doi: 10.3265/ Nefrologia.pre2014.Feb.12319.
16. Scheen A.J. Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013. Vol. 9, N 5. P. 529-550. doi: 10.1517/17425255.2013. 777428.
17. Abe M., Okada K., Soma M. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice // Curr. Drug Metab. 2011. Vol. 12, N 1. P. 57-69.
18. Wu P.C., Wu V.C., Lin C.J., Pan C.F. et al.; NRPB Kidney Consortium. Meglitinides increase the risk of hypoglycemia in diabetic patients with advanced chronic kidney disease: a nationwide, population-based study // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N 44. P. 78 086-78 095. doi: 10.18632/onco-target.17475.
20. Krepinsky J., Ingram A.J., Clase C.M. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease // Am. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 35, N 3. P. 500-505.
21. Imam T.H. Changes in metformin use in chronic kidney disease // Clin. Kidney J. 2017. Vol. 10, N 3. P. 301-304. doi: 10.1093/ckj/sfx017.
22. Rhee C.M., Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. Risks of metformin in type 2 diabetes and chronic kidney disease: Lessons Learned from Taiwanese Data // Nephron. 2017. Vol. 135, N 2. P. 147-153. doi: 10.1159/000450862.
23. Leyco T., Ryanputra D., Peh R., Ponce A. et al. Glycaemic control after metformin discontinuation in diabetic patients with a declining renal function // J. Diabetes Res. 2017. Vol. 2017. Article ID 2769819. doi: 10.1155/2017/2769819.
24. Howse P.M., Chibrikova L.N., Twells L.K., Barrett B.J. et al. Safety and efficacy of incretin-based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus and CKD: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. 2016. Vol. 68, N 5. P. 733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014.
25. Walker S.R., Komenda P., Khojah S., Al-Tuwaijri W. et al. Dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors in chronic kidney disease: a systematic review of randomized clinical trials // Nephron. 2017. Vol. 136, N 2. P. 85-94. doi: 10.1159/000454683.
26. Coppolino G., Leporini C., Rivoli L., Ursini F. et al. Exploring the effects of DPP-4 inhibitors on the kidney from the bench to clinical trials // Pharmacol. Res. 2018. Vol. 129. P. 274-294. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.001.
27. Mikhail N. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease // Postgrad. Med. 2012. Vol. 124, N 4. P. 138-144. doi: 10.3810/ pgm.2012.07.2575.
28. Abe M., Okada K. DPP-4 inhibitors in diabetic patients with chronic kidney disease and end-stage kidney disease on dialysis in clinical practice // Contrib. Nephrol. 2015. Vol. 185. P. 98-115. doi: 10.1159/ 000380974.
29. Chan S.Y., Ou S.M., Chen Y.T., Shih C.J. Effects of DPP-4 inhibitors on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 218. P. 170-175. doi: 10.1016/ j.ijcard.2016.05.062.
30. Engel S.S., Suryawanshi S., Stevens S.R., Josse R.G. et al.; TECOS Study Group. Safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 11. P. 1587-1593. doi: 10.1111/dom.12983.
31. Arjona Ferreira J.C., Marre M., Barzilai N., Guo H. et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 5. P. 1067-1073. doi: 10.2337/dc12-1365.
32. Trevisan R. The role of vildagliptin in the therapy of type 2 diabetic patients with renal dysfunction // Diabetes Ther. 2017. Vol. 8, N 6. P. 1215-1226. doi: 10.1007/s13300-017-0302-3.
References
1. Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabetes mellitus and chronic kidney disease. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2009: 482 p. (in Russian)
2. Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions. 3rd ed., rev. and add. Moscow. 2017; (9): 316 p. (in Russian)
3. Tuttle K.R., Bakris G.L., Bilous R.W., Chiang J.L., et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Am J Kidney Dis. 2014; 64 (4): 510-33. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.08.001.
4. Carretero Gomez J., Arevalo Lorido J. Clinical assessment and treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Rev Clin Esp. 2018 Apr 21. pii: S0014-2565(18)30110-3. doi: 10.1016/j.rce.2018.03.016.
5. Kong A.P., Yang X., Luk A., Cheung K.K., et al. Hypoglycaemia, chronic kidney disease and death in type 2 diabetes: the Hong Kong diabetes registry. BMC Endocr Disord. 2014; 14: 48. doi: 10.1186/1472-6823-14-48.
6. Shilov E.M., Smirnov A.V., Kozlovskaya N.L. (eds). Nephrology: clinical guidelines. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 816 p. (in Russian)
7. Lee Y.L., Chen B.K., Lin K.D., Su R.W., et al. The impact of severe hypoglycemia on renal impairment in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 108 (3): 448-55. doi: 10.1016/j.diabres.2015.02.028.
8. Yu T.M., Lin C.L., Chang S.N., Sung F.C., et al. Increased risk of stroke in patients with chronic kidney disease after recurrent hypoglycemia. Neurology. 2014; 83 (8): 686-94. doi: 10.1212/WNL.0000000000000711.
9. Hung A.M., Siew E.D., Wilson O.D., Perkins A.M., et al. Risk of hypoglycemia following hospital discharge in patients with diabetes and acute kidney injury. Diabetes Care. 2018; 41 (3): 503-12. doi: 10.2337/dc17-1237.
10. Crespo J.C., Gomes V.R., Barbosa R.L., Padilha K.G., et al. Haemodialysis, nutritional disorders and hypoglycaemia in critical care. Br J Nurs. 2017; 26 (5): 281-6. doi: 10.12968/bjon.2017.26.5.281.
11. Arem R. Hypoglycemia associated with renal, failure. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989; 18 (1): 103-21.
12. Chu Y.W., Lin H.M., Wang J.J., Weng S.F., et al. Epidemiology and outcomes of hypoglycemia in patients with advanced diabetic kidney disease on dialysis: a national cohort study. PLoS One. 2017; 12 (3): e0174601. doi: 10.1371/journal.pone.0174601.
13. Garla V., Yanes-Cardozo L., Lien L.F. Current therapeutic approaches in the management of hyperglycemia in chronic renal disease. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (1): 5-19. doi: 10.1007/s11154-017-9416-1.
14. Betonico C.C., Titan S.M., Correa-Giannella M.L., Nery M., et al. Management of diabetes mellitus in individuals with chronic kidney disease: therapeutic perspectives and glycemic control. Clinics (Sao Paulo). 2016; 71 (1): 47-53. doi: 10.6061/clinics/2016(01)08.
15. Iglesias P., Heras M., Diez J.J. Diabetes mellitus and kidney disease in the elderly. Nefrologia. 2014; 34 (3): 285-92. doi: 10.3265/Nefrologia. pre2014.Feb.12319.
16. Scheen A.J. Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013; 9 (5): 529-50. doi: 10.1517/17425255.2013.777428.
17. Abe M., Okada K., Soma M. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab. 2011; 12 (1): 57-69.
18. Wu P.C., Wu V.C., Lin C.J., Pan C.F., et al.; NRPB Kidney Consortium. Meglitinides increase the risk of hypoglycemia in diabetic patients with advanced chronic kidney disease: a nationwide, population-based study. Oncotarget. 2017; 8 (44): 78 086-95. doi: 10.18632/oncotarget. 17475.
20. Krepinsky J., Ingram A.J., Clase C.M. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 2000; 35 (3): 500-5.
21. Imam T.H. Changes in metformin use in chronic kidney disease. Clin Kidney J. 2017; 10 (3): 301-4. doi: 10.1093/ckj/sfx017.
22. Rhee C.M., Kovesdy C.P., Kalantar-Zadeh K. Risks of metformin in type 2 diabetes and chronic kidney disease: Lessons Learned from Taiwanese Data. Nephron. 2017; 135 (2): 147-53. doi: 10.1159/000450862.
23. Leyco T., Ryanputra D., Peh R., Ponce A., et al. Glycaemic control after metformin discontinuation in diabetic patients with a declining renal function. J Diabetes Res. 2017; 2017: 2769819. doi: 10.1155/2017/2769819.
24. Howse P.M., Chibrikova L.N., Twells L.K., Barrett B.J., et al. Safety and efficacy of incretin-based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus and CKD: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016; 68 (5): 733-42. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014.
25. Walker S.R., Komenda P., Khojah S., Al-Tuwaijri W., et al. Dipep-tidyl peptidase-4 inhibitors in chronic kidney disease: a systematic review of randomized clinical trials. Nephron. 2017; 136 (2): 85-94. doi: 10.1159/000454683.
26. Coppolino G., Leporini C., Rivoli L., Ursini F., et al. Exploring the effects of DPP-4 inhibitors on the kidney from the bench to clinical trials. Pharmacol Res. 2018; 129: 274-94. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.001.
27. Mikhail N. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Postgrad Med. 2012; 124 (4): 138-44. doi: 10.3810/pgm.2012.07.2575.
28. Abe M., Okada K. DPP-4 inhibitors in diabetic patients with chronic kidney disease and end-stage kidney disease on dialysis in clinical practice. Contrib Nephrol. 2015; 185: 98-115. doi: 10.1159/000380974.
29. Chan S.Y., Ou S.M., Chen Y.T., Shih C.J. Effects of DPP-4 inhibitors on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and end-stage renal disease. Int J Cardiol. 2016; 218: 170-5. doi: 10.1016/ j.ijcard.2016.05.062.
30. Engel S.S., Suryawanshi S., Stevens S.R., Josse R.G., et al.; TECOS Study Group. Safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (11): 1587-93. doi: 10.1111/dom.12983.
31. Arjona Ferreira J.C., Marre M., Barzilai N., Guo H., et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency. Diabetes Care. 2013; 36 (5): 1067-73. doi: 10.2337/dc12-1365.
32. Trevisan R. The role of vildagliptin in the therapy of type 2 diabetic patients with renal dysfunction. Diabetes Ther. 2017; 8 (6): 1215-26. doi: 10.1007/s13300-017-0302-3.