Термин "MODY" (от англ. Maturity Onset Diabetes of the Young - диабет взрослого типа у молодых) впервые был описан R. Tattersall и S. Frajans в 1975 г. [1]. Он представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов, кодирующих глюкокиназу [2], 5 факторов транскрипции и фактор нейрогенной дифференцировки-1 [1]. В настоящее время известно 13 генов - кандидатов MODY и соответственно 13 подтипов MODY. Данное заболевание характеризуется дисфункцией β-клеток, аутосомно-доминантным наследованием и, как правило, ранним началом заболевания (в возрасте до 25 лет). Диагноз "MODY" должен быть заподозрен у пациентов, не страдающих ожирением, при развитии сахарного диабета (СД) до 25 лет, при отягощенной наследственности по СД во втором или третьем поколении [3]. Окончательный диагноз "MODY" можно установить только на основании результатов молекулярногенетического исследования.
MODY - это моногенная форма диабета, обладающая генетической, метаболической и клинической разнородностью: различные типы требуют разной тактики ведения. Необходимо также прогностическое генетическое тестирование родственников пациента даже при отсутствии у них признаков СД.
В настоящее время известны гены, мутации которых вызывают диабет MODY: ген ядерного фактора гепатоцитов-4α (HNF4A; MODY-1), ген глюкокиназы (GCK; MODY-2), ген ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A; MODY-3), ген транскрипционного фактора PDX1 (PDX1; MODY-4), ген фактора транскрипции 2 (TCF2) или ядерный фактор гепатоцитов-1β (HNF1B; MODY-5), ген фактора нейрогенной дифферен-цировки-1 (NEUROD1; MODY-6), ген Kruppel-подобного фактора-11 (KLF11; MODY-7), ген карбоксилэтерлипазы (CEL; MODY-8), ген PAX4 (PAX4; MODY-9), ген инсулина (INS; MODY-10), B-лимфоциткиназа (BLK; MODY-11), АТФ-связывающая кассета, субсемейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY-12), ген KCNJ11 (MODY-13) [4]. Однако в настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие дополнительных, вероятно, неизвестных генных мутаций.
Первый описанный тип диабета MODY - MODY-1 -характеризуется мутациями, приводящими к макросомии плода с развитием неонатальной гипогликемии, что связано с гиперинсулинемией. У пациенток отсутствует глюкозурия, низкий уровень аполипопротеинов. У данных пациентов, как правило, эффективны препараты сульфонилмочевины.
Наиболее распространенная форма СД MODY-2 (48%) протекает с умеренной гипергликемией с рождения: HbA1c в диапазоне от 5,8 до 7,2-7,6%. С возрастом отмечается некоторое ухудшение течения заболевания, редко приводящее к тяжелым осложнениям. Диагностируется случайно при скрининге, например при беременности.
При MODY-3 отмечается прогрессивная дисфункция β-клеток, поэтому манифестация возникает к 25 годам. Глюкозурия отмечается значительно раньше, что связано со снижением реабсорбции глюкозы. Гипергликемия может быть тяжелой, характерно выраженное прогрессирование сосудистых осложнений.
MODY-4 - очень редкая форма заболевания, которая может проявляться у новорожденных вследствие недоразвития поджелудочной железы.
Вариант MODY-5 не всегда имеет семейный анамнез, так как нередко происходят спонтанные мутации соответствующего гена. СД развивается примерно у половины носителей гена. СД протекает с выраженной инсулинорезистентностью и дефектом секреции инсулина, поэтому требует раннего начала инсулинотерапии.
MODY-6 возникает в результате нарушения дифференцировки β-клеток поджелудочной железы и некоторых нейронов сетчатки, внутреннего уха, мозжечка. Диабет может начаться в любом возрасте и сопровождаться нарушениями слуха, зрительными аномалиями и поражениями мозжечка.
MODY-7 - довольно редкий вариант, характерный для взрослых, он связан с постепенным снижением функции β-клеток.
MODY-8 - гетерозиготные мутации при этом варианте вызывают фиброз и липоматоз поджелудочной железы, что приводит не только к эндокринной, но и к экзокринной ее недостаточности.
При MODY-9 нарушена дифференцировка β-клеток, что проявляется абсолютной инсулиновой недостаточностью и может быть причиной развития кетоацидоза.
MODY-10 описан как неонатальный диабет, он связан с мутациями, нарушающими продукцию проинсулина. Показана инсулинотерапия. В редких случаях данный вариант диабета может возникать у взрослых, некоторые пациенты достигают контроля при приеме пероральных сахароснижающих препаратов.
MODY-11 нередко протекает с ожирением, что нехарактерно для других вариантов MODY. В дебюте этого типа диабета могут быть повышены синтез и секреция инсулина.
MODY-12 связан с мутациями рецепторов к сульфонилмочевине в β-клетках и нарушениями функции АТФ-чувствительных калиевых каналов. Тактика лечения определяется при тщательной молекулярно-генетической диагностике, нередко эффективными оказываются препараты сульфонилмочевины [4].
MODY-13 является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутациями в гене KCNJ11, он характеризуется ранней манифестацией.
Клинический случай
Пациентка Х., 37 лет, уроженка Кавказа, обратилась в Череповецкий диабетологический центр БУЗ Вологодской области "Череповецкая городская больница № 2" в феврале 2017 г. с жалобами на учащенное мочеиспускание.
Из анамнеза известно, что в возрасте 32 лет пациентке был установлен диагноз СД 2 типа, в связи с чем ей был назначен метформин (850 мг, 2 раза в день). На фоне лечения глюкоза плазмы натощак составила 7,8 ммоль/л; уровень постпрандиальной гликемии - 10,8 ммоль/л.
Также известно, что у отца пациентки был повышен уровень глюкозы плазмы натощак (до 8 ммоль/л), а мать умерла в возрасте 31 года вскоре после 2-х родов (новорожденный умер на 2-е сутки после родов). У пациентки есть дочь 12 лет.
При физикальном обследовании не выявлено ни одного клинического фенотипа, связанного с NeuroDl, включая гипоплазию мозжечка, задержку психического развития, сенсо-невральную брадиакузию и нарушение зрения. Индекс массы тела составил 23 кг/м3 (рост - 157 см, масса тела - 56 кг).
Согласно лабораторным данным, HbA1c - 5,77%, уровень С-пептида - 1,52 нг/мл, HOMA-IR - 1,4; антитела к глутаматдекарбоксилазе, транспортеру цинка 8 (ZnT8) и антитела IA-8 отрицательные.
Вероятность того, что пациентка имеет MODY, составляет 58% (рассчитано с помощью MODY Probability Calculator by Exeter University) [5].
Случайно измеренная гликемия у дочери пациентки составила 9,8 ммоль/л. Ранее СД у нее не диагностировали. HbA1c -6,3%, уровень C-пептида - 1,96 нг/мл (1,07-11,8 нг/мл); антитела к глутаматдекарбоксилазе, транспортеру цинка 8 и антитела IA-8 были отрицательными. Результаты теста на толерантность к глюкозе: 7,0 ммоль/л (инсулин - 10 мкг/мл, C-пептид - 2,1 нг/мл) натощак; 6,9 ммоль/л через 60 мин (инсулин - 24,5 мкг/мл, C-пептид - 4,5 нг/мл); 8,6 ммоль/л через 120 мин (инсулин - 34 мкг/мл, C-пептид - 5,0 нг/мл).
В июле 2017 г. у обеих пациенток была обнаружена мутация в гене фактора 1 нейрогенной дифференцировки (NeuroDl, MIM #: 601724, NCBI: NM_002500.3) (гетерозиготная неописанная ранее мутация в 1-м варианте экзона с. 1022А> Т: р. H341L; анализ проводили в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Минздрава России, Москва). Установлен диагноз - MODY-6.
Итак, при обследовании пациенток, описанных в данном клиническом наблюдении, выявлен СД MODY-6. Он обусловлен гетерозиготными мутациями в гене NEUROD1, который локализован в длинном плече хромосомы 2 в положении 32, имеет 2 экзона и экспрессируется в развивающихся и зрелых клетках поджелудочной железы. Ген кодирует фактор транскрипции NEUROD1, который играет роль в дифференцировке β-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина [6]. Учитывая, что данный ген экспрессируется в нейронах центральной и периферической нервной системы, а также в клетках сетчатки [7], можно предположить развитие гипоплазии мозжечка, нейросенсорную тугоухость, зрительные аномалии и задержку психомоторного развития, обусловленные гомозиготными мутациями в гене NEUROD1 у пациентов с MODY-6.
До сих пор обе пациентки наблюдаются в Череповецком диабетологическом центре БУЗ Вологодской области "Череповецкая городская больница № 2". Сахароснижающая терапия не проводилась. Уровень глюкозы в крови составляет 6-7,8 ммоль/л натощак, 6-8,9 ммоль/л после еды.
Заключение
Диабет MODY является моногенной формой наследственного заболевания и встречается в 2% случаев СД, имеет семейную предрасположенность. Разнообразная клиническая картина вариантов типов диабета MODY связана с генетической гетерогенностью. В настоящее время нет надежных способов влияния на генные мутации, однако их верификация важна для прогнозирования клинического течения и симптоматического лечения. Вариант MODY 6-го типа, выявленный у пациентки и ее дочери, не сопровождается полной клинической симптоматикой, характерной для данной гетерозиготной мутации. Нельзя исключить у этих пациенток в будущем вероятность развития нейрональных поражений сетчатки глаз, внутреннего уха, мозжечка, поэтому необходимо динамическое наблюдение у соответствующих специалистов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.