Распространенность сахарного диабета (СД) приобретает глобальные масштабы. По данным мировой статистики, численность больных СД к концу 2015 г. достигла 415 млн человек [1]. По прогнозам Международной диабетической федерации, к 2040 г. СД будут страдать 642 млн человек в мире [1, 2].
Согласно результатам первого российского исследования распространенности СД NATION, более 5% россиян страдают сахарным диабетом типа 2 (СД2), а еще почти 20% живут с нарушенным углеводным обменом - предиабетом [1, 2].
Установлено, что менее 50% пациентов с СД2 достигают целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c).
Большинство осложнений СД неразрывно связано с нарушениями функций микро- и макроциркуляторного русла, в основе которых лежат гипергликемия с метаболическими нарушениями, а также инсулинорезистентность вследствие недостаточности инсулина и/или нарушения механизмов его действия [1-3].
Хроническая гипергликемия и ассоциированный с ней сложный, многофакторный патогенез микро- и макрососудистых осложнений СД, а также растущая распространенность ожирения, недостижение целевых показателей HbA1c определяют необходимость создания новой стратегии комплексного лечения пациентов с СД [3, 4].
В качестве перспективного направления метаболической патогенетической терапии может рассматриваться применение таурина, жизненно необходимой для нормального функционирования клеток организма аминокислоты. Таурин представляет собой сульфоаминокислоту, которая является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: метионина, цистеина, цистеамина [4]. Химическая формула: C2H7NO3S; молярная масса 125,14 г/моль (см. рисунок).
Таурин является естественным внутриклеточным метаболитом, присутствующим в организме человека и животных. Впервые он был выделен из печени быка в 1827 г. в Германии немецкими учеными F. Tiedemann и L. GmeLin [4, 5].
В организме здорового человека количество таурина составляет приблизительно 1 г на 1 кг массы тела. У женщин сразу после родов в грудном молоке концентрация таурина увеличивается в несколько раз, поэтому новорожденный получает необходимую дозу таурина с материнским молоком [4, 6]. Было установлено, что недостаток таурина в рационе беременных может приводить к нарушению фетального программирования поджелудочной железы плода, что в дальнейшем может повышать риск развития инсулинорезистентности и СД. Другими словами, обеспечение таурином в необходимом количестве в пренатальном периоде может являться первичной профилактикой СД2 [5, 6].
Данные многочисленных научных исследований свидетельствуют об антиоксидантном и осморегулирующем эффектах таурина, играющих важную роль в профилактике прогрессирования атеросклероза и диабетических ангиопатий [7, 8]. Таурин непосредственно влияет на антиоксидантную систему клетки и за счет образования N-хлортаурина способствует удалению супероксидных радикалов [6, 8, 9]. В свою очередь хлортаурин участвует в ингибировании образования супероксидных радикалов, способствует снижению продукции фактора некроза опухоли-α (TNF-α), синтеза NO в макрофагах и образованию пероксинитрита, участвуя в процессах фосфорилирования [9, 10].
Кроме того, таурин ингибирует синтез активных молекул перекисей и супероксидных анионов, образующихся под влиянием гомоцистеина, и устраняет блокирующее влияние гомоцистеина на активность Са2+-АТФазы и образование супер-оксиддисмутазы, что, в свою очередь, уменьшает выраженность окислительного стресса и повреждение клеток [10, 11].
Благоприятные эффекты таурина, так называемой magic molecule, впервые были продемонстрированы на животной модели гипертензии у крыс со спонтанной гипертензией и у склонных к развитию инсульта крыс линии SHR (Stroke-prone SHR) [11, 12]. Эти данные нашли подтверждение в ходе международного мультицентрового эпидемиологического исследования Diseases and Alimentary Comparision (CARDIAC), которое было выполнено при координации Всемирной организации здравоохранения и охватило 61 популяцию. Исследование включало 100 мужчин и 100 женщин в возрасте от 48 до 56 лет. Целью данного исследования была оценка влияния микронутриентов на артериальное давление (АД), сердечно-сосудистые заболевания и их риски [6].
В результате исследования показана значимая отрицательная связь между смертностью от инсульта и содержанием таурина в употребляемой пище [6, 12]. Уровни суточной экскреции таурина у представителей японской популяции оказались крайне высокими вследствие ежедневного употребления в пищу рыбы и морепродуктов. Эти данные были исключены из дальнейшего анализа. Даже после этого высокие уровни таурина в моче были тесно ассоциированы со значительным снижением сердечно-сосудистых рисков независимо от этнической принадлежности и наследственности. Данные, полученные в CARDIAC, показали, что употребление таурина достоверно приводило к снижению риска развития середечно-сосудистых заболеваний [6, 11, 12].
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД связано с нарушениями регуляции сердечных сократительных белков в кардиомиоцитах в условиях хронической гипергликемии, со снижением чувствительности к Ca2+ и активацией окислительного стресса, что ускоряет апоптоз кардиомиоцитов и инициирует образование активных форм кислорода [13]. Известно, что таурин, являясь регулятором внутриклеточного гомеостаза, выступает в качестве естественного антагониста кальция в кардиомиоцитах, оказывая протективное действие на миокард у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [13, 14].
&hide_Cookie=yes)
Метаанализы рандомизированных клинических исследований SOLVD, RESOLVD, BEST, ALLHAT показали резкое увеличение частоты повторных госпитализаций и летальности как при клинически явной, так и при бессимптомной сердечной недостаточности у пациентов с СД [8, 13].
Еще более 30 лет назад, в 1985 г. J. Azuma и соавт. определили, что применение таурина способствует значительному снижению симптомов застойной сердечной недостаточности [7, 14]. В 1992 г. они выявили, что ежедневный прием таурина в дозе 3 г на протяжении 6 нед способствовал достоверному снижению сердечного выброса у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к ишемической или дилатационной идиопатической кардиомиопатии [14].
Данные исследования S.W. Schaffer и соавт. определили, что регулярный прием таурина может увеличивать продолжительность эффективной работы миокарда, и это связано с влиянием таурина на процессы энергетического обмена в кардиомиоцитах [13].
В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. было показано, что на фоне терапии таурином (Дибикор®, "ПИК-ФАРМА", Россия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 мес у группы пациентов с СД2 и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) толерантность к физическим нагрузкам по результатам 6-минутного прогулочного теста достоверно увеличилась. На фоне приема таурина выявлялось статистически значимое увеличение уровня NO в крови и снижение синтеза эндотелина-1 [5, 8].
Гипотензивный эффект таурина осуществляется с помощью нескольких механизмов. Являясь физиологическим антагонистом ангиотензина II (AngII) и норэпинефрина (NE), таурин предотвращает NE- и Ang-индуцированную кардиотоксичность, гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов, а также стимулирует калликреин-кининовую систему, оказывает вазорелаксирующее действие [8, 15].
В исследовании G. Sun было показано, что 12-недельный прием таурина в дозе 1,6 г/сут значительно улучшал клиническое состояние пациентов и показатели 24-часового мониторирования АД, особенно у пациентов с высоконормальным АД. Среднее снижение систолического АД для таурина/плацебо составляло 7,2/2,6 мм рт.ст., а для диастолического АД - 4,7/1,3 мм рт.ст. [15].
Подтверждено, что таурин обладает гипогликемическими свойствами, улучшая показатели гликемии: повышает чувствительности клеток к инсулину, снижает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, улучшает ее утилизацию в периферических тканях [6, 16]. Гипогликемические эффекты таурина реализуются через взаимодействие с инсулиновыми рецепторами [17].
Выраженный сахароснижающий эффект таурина проявляется при использовании высоких доз (200-500 мг/кг). Применение таурина особенно перспективно у пациентов с впервые выявленным СД2.
Опыт многочисленных исследований показал, что таурин с высокой достоверностью снижает как гликемию натощак, так и постпрандиальную гликемию, а также уровень HbA1c [6, 17].
Патогенетически обоснованным и перспективным является применение таурина у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени [18].Было продемонстрировано на животных моделях, что добавление таурина в пищу препятствовало развитию гиперхолестеринемии, что обусловлено, по всей видимости, повышением образования желчных кислот, активацией 7а-гидроксилазы и влиянием на экспрессию рецепторов липооксигеназы-1 [18, 19].
В исследованиях с участием здоровых добровольцев гиполипидемический эффект таурина проявлялся уже через 3 нед приема препарата в дозе 6 мг в день [18].
Л.А. Звенигородская и соавт. исследовали динамику метаболитов NO, бактериального эндотоксина и биохимических показателей крови у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени при добавлении к стандартной терапии таурина (1-я группа) и плацебо (2-я группа). Было обнаружено, что включение таурина в комплексное лечение сопровождалось снижением исходно повышенного содержания эндотоксина, активности маркеров воспаления. Также отмечалось, что уровень метаболитов N0 снижался параллельно уровню аланиновой, аспарагиновой амино-трансфераз и гамма-глутамилтранспептидазы [18].
По данным S. Murakami, таурин участвует в развитии ожирения, влияя на дифференциацию преадипоцитов в адипоциты, выступает в качестве регулятора митохондриальной функции клеток, липидного обмена в белой жировой ткани, а также увеличивает продукцию желчных кислот и таурин-конъюгированных желчных кислот [12].
F.T. Rosa и соавт. показали, что таурин способствует повышению концентрации адипонектина и снижению уровня маркеров воспаления при развитии ожирения [12, 20].
Положительные эффекты таурина многообразны. Доказано, что он оказывает благоприятное действие в отношении трех ключевых процессов, участвующих в опухолевом росте: ускорение клеточной пролиферации, подавление апоптоза опухолевых клеток и усиление ангиогенеза [7, 20].
Известно, что эндотелиальный сосудистый фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) стимулирует ангиогенез, способствует образованию сосудистых коллатералей и повышает проницаемость микрососудов [17, 21]. Существуют данные, что экспрессия факторов роста, таких как VEGF, снижает частоту развития трофических язв у пациентов с синдромом диабетической стопы [17, 21, 22].
I.M.E. Agouza и соавт. провели исследование по изучению уровня таурина в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести синдрома диабетической стопы [17]. Пациенты (80 человек), участвующие в исследовании, были разделены на группы. Пациенты с СД и диабетической стопой: с трофическими или инфицированными язвами, на стадии гангрены, до ампутации пальцев ног или стопы, после ампутации; 2 контрольные группы: пациенты с СД без диабетической стопы и здоровые добровольцы. В результате было выявлено, что у пациентов контрольной группы с сахарным диабетом уровень таурина в сыворотке крови был существенно ниже (39,12+4,16 ммоль/л) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев (63,5+4,0 ммоль/л). Этот феномен исследователи предлагали рассматривать как ранний маркер поражения стоп при сахарном диабете и сигнал к незамедлительному началу лечения. Уровень таурина уменьшался параллельно с нарастанием степени
тяжести диабетической стопы: у пациентов строфическими язвами (34,32±1,62 ммоль/л), инфицированными язвами (28,9±1,06 ммоль/л), с гангреной стопы (перед ампутациями) (21,99±1,65 ммоль/л). В группе пациентов после ампутаций содержание таурина повышалось до 29,75±2,35 ммоль/л, демонстрируя достоверную разницу со всеми группами, за исключением группы с инфицированными язвами стопы (28,9±1,06 ммоль/л). Ни у одного обследованного пациента не выявлено существенных изменений печеночной функции, показателей липидного профиля и уровня VEGF [17]. Уровень VEGF повышался по сравнению с контрольной группой, хотя его содержание и оставалось в пределах нормальных значений (30-1200 пг/мл) (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Установлено, что таурин вовлечен во многие механизмы гомеостаза сетчатки глаза [24, 25]. Он обнаруживается в высокой концентрации в наружном слое сетчатки, палочковидных клетках, пигментном эпителии и фоторецепторах. Кроме того, таурин за счет модуляции мембранных ионных каналов повышает Са2+ до уровня, способствующего передаче зрительных сигналов от сетчатки к мозгу, играет важную роль в регенерации поврежденных клеток сетчатки [24, 25].
I.M.E. Agouza и соавт. изучали возможность определения уровня таурина в сыворотке крови в качестве раннего маркера диабетической ретинопатии. Исследовали 80 пациентов с СД, страдающих диабетической ретинопатией различной стадии по данным офтальмоскопии и разделенных на 4 группы. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев. В результате исследования было выявлено незначительное изменение уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов у всех пациентов по сравнению с группой контроля. Уровень мочевины был значительно повышен по сравнению с контрольной группой у всех пациентов. Уровень VEGF был незначительно ниже у всех пациентов с СД по сравнению с контрольной группой. У всех пациентов с СД отмечалось значительное снижение уровня таурина в сыворотке крови, которое коррелировало со стадией ретинопатии от непролиферативной до пролиферативной (табл. 2) [25]. Было сделано заключение, что снижение уровня таурина <50 ммоль/л может служить ранним маркером микрососудистых осложнений СД [25]. Авторы также предложили проводить регулярное офтальмоскопическое исследование пациентов с СД с оценкой уровня таурина в крови для ранней диагностики диабетической ретинопатии [25].
&hide_Cookie=yes)
Многочисленными исследованиями подтверждено эффективное использование таурина при диабетической нефропатии [26]. Почка является основным органом, регулирующим сбалансированное содержание таурина в организме за счет корректировки его реабсорбции проксимальными канальцами. Таурин может оказывать влияние на почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и ее скорость, осморегуляцию, ионную реабсорбцию, секрецию и состав мочи [8, 15].
Экспериментальные исследования свидетельствуют о выраженных нефропротективных свойствах таурина: снижении уровня альбуминурии при диабетической нефропатии, тяжести тубулоинтерстициального фиброза и клеточной гипертрофии, которые индуцируются конечными продуктами гликирования в клетках канальциевого эпителия почек [10, 20, 27].
В качестве основного рецептора окисленного ЛПНП LOX-1 индуцирует молекулу адгезии лейкоцитов-1 (ICAM-1), что сопровождается уменьшением гистологического повреждения, снижает уровень противовоспалительных цитокинов, TNF-α, IL-b и IL-1b, уменьшает выраженность апоптоза клеток, участвуя в регуляции внутриклеточного белкового фактора семейства BcL-2 (Apoptosis regulator BcL-2) и каспазы-9/3 [8, 27].
В работе В.И. Петрова было продемонстрировано, что при назначении таурина (Дибикор®, "ПИК-ФАРМА", Россия) пациентам с СД2 в течение 4 нед как дополнение к сахароснижающей терапии глибенкламидом или в качестве монотерапии наблюдалось достоверно значимое снижение уровня креатинина в сыворотке крови на 17,3 и 7,9% соответственно, уменьшение выраженности альбуминурии на 78 и 44,5% соответственно [8].
В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. было установлено, что 16-недельный прием таурина в суточной дозе 1000 мг в составе комплексной терапии (наряду с гипотензивной, гиполипидемической, сахароснижающей терапией) у 60 пациентов с СД2 и ХСН сопровождался уменьшением средних значений креатинина в крови на 14,3% в сравнении с 2,2% в группе с базисной терапией без таурина. Количество пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2) в группе с таурином снизилось на 11,2%, тогда как в группе контроля увеличилось на 4,9%. При назначении таурина наблюдался выраженный антипротеинурический эффект: снижение уровня микроальбуминурии составило 33,3% против 6,9% во 2-й и 1-й группах соответственно [8].
Получено множество данных в пользу важнейших физиологических эффектов таурина. Данная аминокислота оказывает цито-, онкопротективное действие в разных тканях; модулирует различные функции клеток, антиоксидантные механизмы, движение ионов, осморегуляцию; регулирует действие трансмиттеров и конъюгацию желчных кислот, синтез противовоспалительных цитокинов; играет важную роль в инициации и развитии иммунных реакций; обладает протективным действием при хронической гипергликемии, гипертензии и эндотелиальной дисфункции; обладает гепа-топротективным эффектом за счет стабилизации процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования белков, опосредованных реактивными формами кислорода [7, 10].
Таким образом, накопленный опыт большого количества экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о важной метаболической роли таурина в патогенезе развития диабетических микро- и макроангиопатий, возможности коррекции метаболических нарушений у пациентов с СД при использовании таурина в комплексной терапии нарушений углеводного обмена и диабетических микро-и макрососудистых осложнений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.