Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2
РезюмеАктуальной задачей современной диабетологии остается поиск оптимального терапевтического подхода, повышающего эффективность лечения больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Монотерапия сахароснижающими препаратами не всегда позволяет достичь целевых значений гликемии, в связи с чем необходима интенсификация терапии с использованием 2 или 3 препаратов, что приводит к снижению комплайентности больных. В статье описаны основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования СД2, представлены результаты исследований, демонстрирующие преимущества ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином. Недавно была разработана фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина пролонгированного высвобождения c возможностью приема препарата 1 раз в сутки, что может повысить приверженность терапии у пациентов.
Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ожирение, ситаглиптин, метформин
Для цитирования: Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г., Пьяных О.П. Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 50-56. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12006.
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро-и макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием 2 фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции р-клеток поджелудочной железы. По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, FDA), более 425 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет по всему миру страдают СД2. По прогнозу экспертов, в 2045 г. количество людей, страдающих данным недугом, достигнет 629 млн [1]. Такое быстрое распространение СД2 связано с ростом числа пациентов с ожирением. Ожирение и избыточная масса тела - это патологические состояния, характеризующиеся избыточным накоплением жировой ткани и представляющие угрозу для здоровья. В последние годы жировую ткань все больше изучают как в фундаментальных исследованиях, так и в фармацевтической промышленности, благодаря осознанию того, что она служит ключевым регулятором всего метаболизма.
Регуляторная функция жировой ткани преимущественно опосредована адипокинами наряду с другими биоактивными молекулами. В белой жировой ткани синтезируются и секретируются лептин, фактор некроза опухоли α, адипонектин и интерлейкин-6. Эти гормоны играют ключевую роль в регуляции различных механизмов, таких как β-окисление, синтез жирных кислот и энергетический обмен [2, 3]. В ряде исследований сообщается об идентификации дипеп-тидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) как нового адипокина, который может быть связующим звеном между увеличением массы жировой ткани и заболеваниями, связанными с ожирением [4, 5]. Избыточная концентрация ДПП-4 в висцеральной жировой ткани бывает маркером воспаления жировой ткани, с которым связана резистентность к инсулину. Исследования на животных показали, что подавление ДПП-4 предотвращает развитие воспаления в жировой ткани у лиц с ожирением. Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов, посредством которых жировая ткань способствует физиологическим и патологическим изменениям, многие вопросы все еще остаются без ответа. Подробное изучение адипокинов и других молекул, участвующих в улучшении метаболического здоровья, представляет перспективную область исследований с целью возможного управления метаболическими процессами у лиц с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями.
Известно, что СД2 развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и дисфункции β-клеток поджелудочной железы. С одной стороны, снижается уровень инсулина, а с другой - неадекватно повышается секреция глюкагона α-клетками, что приводит к гиперпродукции глюкозы печенью. Функциональными последствиями такой дисрегуляции являются нарушения инсулин-опосредованного распределения глюкозы в тканях и усиление глюкагон-опосредованной продукции глюкозы печенью [6]. В прогрессировании дисфункции р-клеток у больных СД2 имеют значение такие факторы, как возраст, генетические нарушения, резистентность к инсулину, липо- и глюкозотоксичность, дисфункция инкретиновой системы [7].
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (или желудочный ингибиторный полипептид, ГИП) обеспечивают ~90% инкретинового эффекта. При СД2 наблюдаются дефицит ГПП-1 [8-10] и резистентность к действию ГИП [11]. Дефицит ГПП-1 может наблюдаться у людей с нарушением толерантности к глюкозе и прогрессировать с развитием СД2. Помимо дефицита ГПП-1, отмечается резистентность к действию ГПП-1, в результате которой снижается секреция инсулина. В отличие от ГПП-1, уровень ГИП повышен в плазме у больных СД2. Следует также отметить, что строгий контроль гликемии может восстановить секрецию инсулина β-клетками в ответ на ГИП [12]. Таким образом, резистентность β-клеток к ГИП является еще одним проявлением глюкозотоксичности. Поскольку дефицит ГПП-1 возникает на ранних этапах развития СД2, что терапия на основе действия ГПП-1 является логичным выбором коррекции дисфункции р-клеток, характерной для больных СД2. Несомненный интерес в этом плане представляет научная публикация [13], в которой подробно описаны последствия снижения сигналов ГПП-1 и способы коррекции (рис. 1). Снижение сигнализации ГПП-1 вызывает немедленные последствия, в первую очередь в отношении β-клеток поджелудочной железы, в которой возникают структурные и функциональные нарушения. Структурные нарушения проявляются подавлением процессов неогенеза, пролиферации, репликации, уменьшением массы функционирующих β-клеток наряду с усилением апоптоза. Нарушения функции проявляются уменьшением концентрации инсулина в β-клетках со снижением его секреции. Ко времени постановки диагноза СД2 утрачивается более 50% функции β-клеток, и на этом этапе очень важна активная интервенция, направленная на коррекцию известных патофизиологических нарушений функции β-клеток.
Таким образом, выявляя у пациентов СД2, необходимо помнить о раннем многофакторном, комплексном, патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы и снижения функции р-клеток, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина для достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля. Изучение роли инкретиновой системы в развитии СД2 привело к созданию класса препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Их преимущество заключается в восстановлении физиологической концентрации ГПП-1. Кроме того, глюкозозависимый механизм действия иДПП-4 обеспечивает низкий риск гипогликемии.
Первым высокоселективным представителем этого класса (зарегистрирован FDA в 2006 г.) является ситаглиптин. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы, а также снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Терапия иДПП-4 также оказывает положительные негликемические эффекты, о чем свидетельствуют рандомизированные клинические исследования: отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль у пациентов с СД2 [14]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, в комбинации с метформином, в двойных и тройных комбинациях сахароснижающих препаратов, в комбинации с инсулином [15, 16]. Особое внимание привлекает возможность комбинации иДПП-4 с метформином, который, согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2, является препаратом первого выбора [17]. Важно отметить, что метформин может приводить к увеличению уровня ГПП-1 и потенциально усиливать эффекты иДПП-4. В настоящее время в развитии СД2 выделяют 11 звеньев патогенеза, на 10 из них можно повлиять посредством комбинированной терапии метформином и иДПП-4 (рис. 2).
Кроме того, Консенсус по лечению гипергликемии при СД2: пациент-ориентированный подход, принятый Американской ассоциацией диабета (American Diabetes Association) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes) в 2018 г. [18], рекомендует начинать с ранней комбинированной терапии при превышении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,5% и более. Однако рекомендации не отвечают на вопрос об оптимальном подходе к интенсификации терапии у пациентов, у которых отмечается значительное превышение целевого уровня HbA1c на монотерапии метформином в субмаксимальной дозе. Для таких пациентов может быть целесообразным добавление второго препарата одновременно с повышением дозы метформина. В многонациональном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (CompoSIT-M), которое проводили в 8 странах, оценивали эффективность и безопасность интенсификации терапии у пациентов с СД2, не достигших целевых значений гликемического контроля (HbA1c <7%) на субмаксимальной дозе метформина. Пациентам с СД2 старше 18 лет, с индексом массы тела >18 кг/м2, уровнем HbA1c 7,5-11% на монотерапии метформином в дозе 1000 мг/сут был назначен ситаглиптин 100 мг/сут или плацебо. В обеих группах проводили титрацию дозы метформина до 2000 мг/сут. Основная цель исследования заключалась в оценке снижения уровня HbA1c от исходных значений через 20 нед терапии. Кроме того, оценивали общую безопасность и переносимость терапии. Вторичные цели включали оценку количества пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, а также снижения уровня гликемии натощак. Показатели гликемического контроля оцени вали исходно, через 6, 14 и 20 нед терапии. Среди пациентов было 60% женщин. Средний возраст пациентов составил 55,5 года, средний индекс массы тела - 31,3% кг/м2. Завершили исследование 447 человек: 226 (98,7%) в группе ситаглиптина и 221 (96,5%) в группе плацебо. Через 20 нед терапии снижение HbA1c было более выраженным в группе ситаглиптина: -1,10% [95% доверительный интервал (ДИ) от -1,28 до -0,93] по сравнению с группой плацебо: -0,69% (95% ДИ от -0,88 до -0,51). Межгрупповая разница составила -0,41% (95% ДИ -0,59-0,23); р<0,001.
Доля участников с уровнем HbA1c <7,0% через 20 нед была больше в группе ситаглиптина по сравнению с группой плацебо [28,8 против 16,6%; относительный риск 1,7 (95% ДИ 1,2, 2,5); р=0,002]. Отмечалось также более выраженное снижение гликемии натощак в группе ситаглиптина, с разницей между группами в сравнении с исходными значениями гликемии натощак -0,7 ммоль/л (95% ДИ от -1,1 до -0,3; р=0,002). В исследовании не зарегистрировано существенных изменений по сравнению с исходными значениями или между группами в показателях артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела, биохимического анализа крови и липидного профиля. Частота документированной симптоматической гипогликемии была низкой в обеих группах. О случаях тяжелой гипогликемии в исследовании не сообщалось. Таким образом, добавление ситаглиптина с одновременным увеличением дозы метформина оказалось более эффективным и хорошо переносилось, по сравнению с традиционным подходом к повышению дозы метформина в монотерапии. Эти данные указывают на то, что ранняя комбинированная терапия ситаглиптином и метформином может быть эффективной стратегией интенсификации лечения для многих пациентов с СД2, которые не достигают цели HbA1c на субмаксимальной дозе метформина [19].
В проспективном рандомизированном клиническом исследовании CompoSIT-R проводилось сравнение эффективности и безопасности ситаглиптина с дапаглифлозином у пациентов с СД2 и легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочкой фильтрации >60<90 мл/мин), не достигших целей гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины. В данном исследовании через 24 нед интенсификация терапии сита-глиптином по сравнению с дапаглифлозином характеризовалась более значительным снижением уровня HbA1c, кроме того, больший процент пациентов достиг целей гликемического контроля в группе ситаглиптина [20].
В исследовании, проведенном на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, комплексно изучали жировой обмен с визуализацией динамики жира, оценкой секреции адипоцитокинов (адипонектина и лептина) на фоне терапии иДПП-4 в сочетании с метформином у пациентов с СД2 и ожирением. В исследование были включены 82 пациента с СД2, ожирением, дислипидемией, не достигшие целевых уровней HbA1c на монотерапии метформином. 1-ю группу составили 42 пациента с СД2 и избыточной массой тела, принимающие комбинированную терапию метформин 2000 мг/сут + ситаглиптин 100 мг/сут. До включения в исследование пациенты получали монотерапию метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. 2-ю группу составили 40 пациентов на монотерапии метформином в дозе 2000 мг/сут. Дозу метформина титровали по схеме постепенно. До включения в исследование пациенты находились на диетотерапии. Согласно полученным данным, через 24 нед на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином достоверно снизился уровень HbA1c в среднем на 1,63±1,31% (18,52%, р<0,001). Наибольший успех в достижении гликемического контроля связан с комплементарным действием компонентов терапии. Метформин снижает резистентность к инсулину и продукцию глюкозы в печени, а ситаглиптин устраняет инактивацию ГПП-1, увеличивая глюкозозависимую секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона. Важное преимущество нашего исследования: несмотря на распространенное мнение о нейтральном влиянии иДПП-4 на массу тела, мы показали, что при добавлении ситаглиптина к метформину наблюдалось более выраженное снижение массы тела, в среднем на 4,97+3,22 кг (5,2%, р<0,001), уменьшение депо висцерального жира по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 20,6+13,5 м2 (7,52%, р<0,001). Снижение массы тела на фоне терапии иДПП-4 + метформин, вероятно, связано с комплексным воздействием в виде ограничения калорийности рациона, синергичного влияния иДПП-4 и метформина на ГПП-1, обладающего анорексигенным эффектом.
Особый интерес представляло изучение адипокинового статуса: определение уровней лептина и адипонектина. Так, на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином отмечалось повышение уровня адипонектина на 1,95±1,53 мкг/мл (27,06%, р<0,001), снижение уровня лептина на 7,37±5,69 нг/мл (30,47%, р<0,001). Адипонектин является маркером метаболического здоровья и может служить дополнительной терапевтической мишенью благодаря своим антиатерогенным, антидиабетическим эффектам у больных СД2 и ожирением. Кроме того, отмечалось улучшение функции р-клеток поджелудочной железы и снижение индекса инсулинорезистентности HOMA IR. HOMA β - расчетный показатель функциональной активности β-клеток, через 24 нед терапии иДПП-4 в комбинации с метформином достоверно увеличился на 23,4±22,64 усл.ед. (33,06%, р<0,001). HOMA IR уменьшился на 2,36±2,49 усл.ед. (32%, р<0,001).
Оценить чистый вклад сочетания иДПП-4 + метформин и изменения стиля жизни в обеих группах в данной работе невозможно, поэтому требуются дальнейшие проспективные исследования с количественным учетом энергозатрат. Положительное влияние на функцию β-клеток связано со снижением глюкозотоксичности, массы тела, инсулинорезистентности, улучшением параметров метаболического здоровья, которые уменьшали напряжение на инсулярный аппарат поджелудочной железы. Наше исследование продемонстрировало важную роль коррекции нарушений жирового обмена в улучшении гликемического контроля у больных СД2 и ожирением. Регрессия висцерального жира по результатам МРТ сопровождалась восстановлением уровней гормонов-адипокинов, что привело к улучшению показателей углеводного и жирового обмена. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что в конечном итоге уменьшение депо висцерального жира играет ключевую роль в коррекции нарушений углеводного обмена. Показатели липидного профиля и гликемического контроля значительно улучшаются по мере патогенетического воздействия на массу тела пациента, а также структуру его жировой ткани. Восстановление таких показателей, как HOMA-IR и HOMA-β, доказывает, что заболеванием можно управлять на ранних этапах [21-23].
В настоящее время в арсенале эндокринологов появилась фиксированная комбинация Янумет Лонг®, содержащая метформин пролонгированного высвобождения и ситаглиптин, что обеспечивает возможность приема препарата 1 раз в сутки, желательно вечером. В России препарат доступен в следующих дозировках: 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Результаты исследования показали, что препарат Янумет Лонг® биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках [24].
Таким образом, ранняя комбинированная терапия метформином в сочетании с иДПП-4 является наилучшим вариантом, воздействующим на основные звенья патогенеза СД2. Выбор иДПП-4 с целью интенсификации терапии обоснован у пациентов с СД2 и ожирением на ранних этапах заболевания в связи с хорошим сахароснижающим потенциалом, нейтральным влиянием на массу тела, улучшением функции р-клеток поджелудочной железы и возможностью снижения скорости естественной прогрессии заболевания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. 2017.
2. Minokoshi Y. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nature. 2002. Vol. 415, N 6869. P. 339-343.
3. Yoon M.J. et al. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator activated receptor a // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 9. P. 2562-2570.
4. Lamers D. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 7. P. 1917-1925.
5. Sell H. et al. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 12. P. 4083-4090.
6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Т. 1. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 92-119.
7. DeFronzo R. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.
8. Drucker D. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.
9. Drucker D., Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.
10. Meier J., Nauck M. Incretins and the development of type 2 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2006. Vol. 6. P. 194-201.
11. Meier J. et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first degree relatives of patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2001. Vol. 50. P. 2497-2504.
12. Hojberg P.V. et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 199-207.
13. Nauck M.A. et al. Incretin-based therapies. Viewpoints on the way to consensus // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, suppl. 2. P. 223-231.
14. Van Genugten R. et al. Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. 593606.
15. Derosa G. et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, p-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2012. Vol. 98, N 1. P. 51-60.
16. Aschner P. et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2262-2269.
17. Анциферов М.Б., Аметов А.С. Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы // Фарматека. 2013. Т. 258, № 5. С. 1-9.
18. Melanie J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2018. Vol. 61. P. 2461-2498.
19. Frias J.P. et al. Double-blind, randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of early initiation of sitagliptin during metformin uptitration in the treatment of patients with type 2 diabetes: The CompoSIT-M study // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 5. P. 1128-1135.
20. Scott R. et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 12. P. 2876-2884.
21. Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г Роль ингибиторов ДПП-4 в коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с СД 2 типа и ожирением // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 3. С. 85-92.
22. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. DPP-4 inhibitors and fat metabolism in patients with type 2 diabetes [Электронный ресурс]. URL://www.intechopen. com/books/diabetes-and-its-complications/dpp-4-inhibitors-and-fatmetabo-lism-in-patients-with-type-2-diabetes
23. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. Influence of IDPP-4 on fat metabolism in patients with type 2 diabetes // Int. J. Clin. Exp. Med. Sci. 2018. Vol. 4, N 6. P. 78-86.
24. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет Лонг.