По экспертной оценке Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), к 2040 г. ожидается рост числа больных сахарным диабетом (СД) во всем мире до 642 млн (IDF Diabetes Atlas, 2015). Таким образом, распространенность СД в мире в ближайшие годы достигнет 10% в популяции. В среднем в Российской Федерации доля пациентов с СД типа 1 (СД1) составляет 5,6%, с СД типа 2 (СД2) - 92,2%, с другими типами СД - 2,2%. Одним из основных осложнений СД является диабетическая полиневропатия (ДПН), она регистрируется у 38,4% пациентов с СД1 и у 19% пациентов с СД2 [1]. Количество больных СД с симптомной дистальной симметричной ДПН в мире на 2015 г. оценивается в 30-40 млн (IDF Diabetes Atlas, 2015).
Контроль СД с достижением целевых показателей гликемии стоит на первом месте при выборе стратегии лечения больных с ДПН. При СД1 ведение больных с достижением нормогликемии достоверно уменьшает риск развития ДПН, а у больных СД2 не отмечено достоверного изменения вероятности развития и течения ДПН [2]. В этой связи не вызывает сомнений необходимость использования патогенетического лечения ДПН.
В большинстве обзоров, посвященных патогенетическому лечению ДПН, рассматриваются различные препараты, которые применялись в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), но практически не обсуждается их персонифицированное использование. Лишь в отдельных исследованиях рассматривается влияние каких-либо препаратов на конкретную симптоматику ДПН [3, 6]. При этом не учитываются другие процессы в нервной системе, обусловленные СД, например метаболическая энцефалопатия при СД1 и СД2 или смешанная (сосудисто-метаболическая) энцефалопатия преимущественно у пожилых больных с СД2 [4]. Только в отдельных публикациях рассмотрен этот вопрос [5].
История болезни
Больная С., 57 лет, образование высшее, на пенсии, работала преподавателем, страдает СД2 в течение 12 лет. Соблюдает диету, постоянно получает метформин в дозе 1000 мг 2 раза в день, уровень тощаковой гликемии в последний год - 6,5-7,8 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина в течение года - 7,0-7,5%. Отмечает эпизодическое повышение артериального давления (АД) в течение 3 лет до уровня 140-150/80-90 мм рт.ст. (обычное АД 110/60 мм рт.ст.). Менопауза с 51 года. У больной избыточная масса тела (индекс массы тела 27,0 кг/м2), которая появилась после менопаузы.
Из анамнеза: росла и развивалась без каких-либо существенных отклонений, всегда обладала хорошим здоровьем. Работала в школе, в последние 2 года на пенсии. Замужем, имеет 2 детей (сыну 30 лет, дочери 28 лет) и 2 внуков. Вредные привычки отрицает. Семейный анамнез без особенностей.
В момент осмотра предъявляла жалобы на онемение, болезненное покалывание и жгучие боли в стопах, которые возникли около 3 лет назад, преимущественно в ночное время, что нарушает сон. Интенсивность болевого синдрома - 3-4 балла.
В последний год отмечает снижение памяти, повышенную утомляемость, головные боли сдавливающего характера.
Соматический статус: состояние удовлетворительное, нормостенического телосложения, повышенного питания. Кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. В настоящее время на фоне антигипертензивных препаратов (Престариум® в дозе 5 мг/сут) показатели АД составляют 120-130/70-80 мм рт. ст. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичные, Частота сердечных сокращений - 72 в минуту. Границы сердца расширены влево. Иных патологических изменений в соматическом статусе не выявлено.
Неврологический статус: сознание ясное. Контактна, адекватна, ориентирована в месте, времени и собственной личности. Отмечаются умеренно выраженные рефлексы орального автоматизма (хоботковый, Маринеску-Родовичи). Черепно-мозговые нервы без патологии. Объем движений в руках и ногах не ограничен, тонус мышц не изменен. Мышечная сила не изменена - 5 баллов. Сухожильные и периостальные рефлексы снижены в руках, коленные рефлексы снижены, ахилловы - отсутствуют с двух сторон. Снижение поверхностной чувствительности (болевой и температурной) с уровня середины голени, вибрационная чувствительность в I пальце стоп снижена до 6 баллов (по градуированному камертону).
При стимуляционной электромиографии (ЭМГ) 2 нервов рук (локтевого и срединного) изменений не выявлено. При ЭМГ 3 нервов ног (большеберцового, малоберцового и икроножного) отмечено снижение амплитуды М-ответа малоберцового нерва и увеличение его терминальной латенции, большеберцовый нерв не имел патологических отклонений от нормы. Амплитуда S-ответа и скорость распространения возбуждения по икроножному нерву были снижены.
Результаты нейропсихологического исследования: общий балл по Краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) - 28, Шкале деменции Матиса (ШДМ) - 134, батарее лобных тестов (БЛТ) - 16, что соответствует нижней границе нормы. Выявляются легкие нарушения памяти, характеризующиеся нарушением самостоятельного отыскания следа после интерференции. Праксис и гнозис не нарушены. Отмечаются нарушения внимания (время выполнения пробы Шульте - 52 с), снижены беглость речи и абстрактное мышление. Заключение: синдром умеренных когнитивных нарушений.
При исследовании биохимических показателей крови обнаружено повышение уровня холестерина до 5,8 ммоль/л (при норме до 5,2), содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в норме, уровень тиреоидных гормонов (ТТГ, Т3, Т4) нормальный, при проведении электрофореза белков парапротеинов не выявлено. Электрокардиография (ЭКГ): признаки гипертрофии левого желудочка. По данным ультразвуковой допплерографии имеются атеросклеротические изменения магистральных артерий головы без признаков гемодинамически значимых препятствий кровотоку. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга выявлены головного мозга выявляет 2 лакунарных очага в подкорковых отделах, гиперинтенсивные в Т2-режиме, легкий перивентрикулярный лейкоареоз. Осмотр окулиста: непро лиферативная ретинопатия, легкий отек макулы, геморрагий нет, острота зрения не изменена, очками не пользуется.
В связи с наличием ДПН больной был назначен препарат альфа-липоевой кислоты (АЛК) Берлитион®, сначала проведено 15 инфузий препарата, а затем назначен курс таблетированного Берлитиона®: 600 мг АЛК 1 раз в день утром за 40 мин до завтрака в течение 3 мес.
На фоне терапии больная отметила значительное улучшение состояния: практически полностью исчезли болевые парестезии и жгучая боль, нормализовался сон, однако сохраняется ощущение онемения в стопах. Нарушения поверхностной чувствительности отмечаются только на стопах, вызываются низкие ахилловы рефлексы. Отмечена положительная динамика как в отношении субъективных неврологических симптомов (повышенная утомляемость, головная боль), так и в отношении объективных показателей когнитивных функций (см. таблицу).
&hide_Cookie=yes)
В связи с сохраняющейся симптоматикой, связанной с ДПН и снижением когнитивных функций, предложено продолжить терапию АЛК (препарат Берлитион®) в прежней дозе еще в течение 3 мес, а также добавить к терапии ипидакрин в дозе 40 мг 3 раза в день.
При повторном осмотре через 3 мес существенных изменений симптомов ДПН не отмечено, но при ЭМГ выявлено повышение амплитуд М- и S-ответов при стимуляции малоберцового и икроножного нервов. На фоне лечения отмечалось более значительное уменьшение выраженности когнитивных расстройств, о чем свидетельствует нарастание суммарных баллов по КШОПС, ШДМ и БЛТ. Кроме того, положительная динамика отмечена в сферах памяти, внимания и зрительно-пространственных функций (см. таблицу).
Обсуждение
При диагностике ДПН важно опираться не на сенсорные феномены, отмечаемые самими больными, а на наличие неврологического дефицита, который в большей мере отражает функциональное и морфологическое состояние соматических нервных волокон. Важнейшим показателем наличия ДПН являются результаты ЭМГ.
Типичным фенотипом ДПН можно считать дистальность и симметричность симптоматики, поражение в первую очередь нервов ног, преобладание нарушений чувствительности, а не двигательной сферы, изменений поверхностной чувствительности над изменениями глубокой чувствительности, медленное прогрессирование полиневропатии.
По мнению экспертов, типичные жалобы без наличия неврологических знаков свидетельствует о возможной ДПН, сочетание типичных жалоб и неврологических знаков без ЭМГ - о вероятной ДПН. Диагноз ДПН является достоверным только в случае ЭМГ-подтверждения поражения периферических нервов [7].
При отсутствии жалоб и неврологического дефицита, а также изменений при ЭМГ-обследовании считается, что ДПН нет - стадия ДПН-0. Субклиническая стадия определяется при отсутствии у больного типичных жалоб и наличии изменений при ЭМГ, по крайней мере, в 2 нервах ног, одним из них должен быть чувствительный нерв (n. suralis). Субклиническая стадия (ДПН-1) подразделяется на стадии ДПН-1а и ДПН-1Ь. При стадии ДПН-1а нет жалоб и отсутствуют неврологические знаки, но при ЭМГ выявляются изменения. На стадии ДПН-1Ь может выявляться незначительный неврологический дефицит в виде снижения ахилловых рефлексов или дистального снижения поверхностной чувствительности в ногах. Симптомную стадию ДПН-2 определяют у больных, у которых выявляются изменения при ЭМГ, имеются неврологический дефицит и типичные невропатические сенсорные феномены (боль, жжение, онемение, парестезии). Различают стадию ДПН-2а, если нет двигательных нарушений, и стадию ДПН-2Ь, если больной не может или с затруднением стоит и ходит на пятках. В том случае, если ДПН вызывает нарушение социальной и/или трудовой адаптации, устанавливают стадию ДПН-3.
У представленной больной при обследовании не выявлено других причин развития полиневропатии, кроме СД, были факторы риска развития ДПН (артериальная гипертензия, длительность СД, увеличение индекса массы тела, гиперлипидемия), фенотип полиневропатии соответствовал наблюдающемуся при СД. ЭМГ подтвердило наличие полиневропатии: поражение не менее 2 нервов ног, одним из них при СД должен быть сенсорный. Учитывая наличие у больной типичных жалоб, неврологического дефицита и результаты ЭМГ, был поставлен диагноз дистальной симметричной сенсорно-моторной ДПН, стадия 2а, и назначено патогенетическое лечение.
Патогенетическое лечение ДПН определяется механизмами поражения клеточных структур при гипергликемии. Согласно современным представлениям, развитие клеточной патологии при СД определяется двумя основными процессами: нарушением метаболизма и изменениями кровотока в сосудах микроциркуляторной системы, тесно связанными с развитием при СД оксидантного стресса [8]. Основными широко используемыми препаратами для патогенетического лечения ДПН, доказавшими свою эффективность в масштабных РКИ, являются антиоксиданты, уменьшающие выраженность оксидантного стресса (АЛК, гемодериват крови телят), препараты тиамина, уменьшающие выраженность метаболических нарушений в нерве (бенфотиамин), а также ацетил-L-карнитин [9].
Безусловно, основным препаратом для лечения ДПН является АЛК, которая клинически наиболее изучена, а ее эффективность и безопасность были исследованы в большом числе РКИ. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования. В РКИ доказана высокая эффективность 3-недельных капельных инфузий 600 мг АЛК у больных со II стадией ДПН [10], что подтверждено метаанализом 4 РКИ [11]. В нескольких РКИ показана достоверная эффективность приема в течение 1 мес 600 мг АЛК (однократно утром натощак 1 таблетка препарата) [12]. Эксперты по ДПН отметили, что достоверная эффективность АЛК при ДПН продемонстрирована в 9 РКИ. Это единственный препарат, который имеет столь масштабную доказательную базу при уровне доказательности А [7].
Другие препараты для патогенетического лечения ДПН имеют собственные показания для применения, но у них уровень доказательности В. Бенфотиамин (жирорастворимый тиамин) снижает содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, определяющих метаболические клеточные нарушения [13]. В основном бенфотиамин используется в качестве дополнительной терапии при назначении АЛК, так как он имеет другой механизм действия. Актовегин® представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом двойной ультрафильтрации из крови телят, он обладает свойствами, необходимыми для лечения ДПН [14]. Крайне важна для лечения больных СД2 пожилого возраста с ДПН способность препарата улучшать когнитивные функции [15]. Данный препарат применяется у больных с ДПН старше 70 лет с когнитивными нарушениями (КН) или если невозможно использовать АЛК. Ацетил-L-карнитин позиционируется как препарат для лечения болевой ДПН [16].
Для терапии у больной С. был выбран препарат АЛК Берлитион®, самый широко назначаемый препарат АЛК в России. 3-месячный курс лечения привел к значительному уменьшению симптоматики ДПН. Несмотря на наличие у больной жгучей боли и болевых парестезий, к лечению не добавляли блокаторы невропатической боли, которые обычно используют для лечения болевых форм ДПН: антиконвульсанты и антидепрессанты, так как интенсивность болевого синдрома по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ) составляла 3-4 балла, т.е. боль была неинтенсивной. В такой ситуации можно обойтись только АЛК [17], и результаты лечения это подтвердили.
Нарушения памяти и концентрации внимания, снижение умственной работоспособности - наиболее распространенные виды неврологических расстройств, особенно среди пожилых пациентов с СД [20]. КН являются социально значимыми осложнениями СД, приводящим к нарушению бытовой активности и снижению трудоспособности пациентов. КН при СД имеют сложный патогенез и связаны как с цереброваскулярным поражением, так и с дисметаболическими расстройствами. Однако существенное влияние инсулинорезистентности и показателей метаболического контроля на риск развития КН в сфере управляющих функций указывает также на несомненную патогенетическую роль метаболических расстройств. КН, составляя ядро клинической картины, не всегда в полной мере отражаются в жалобах пациента, поэтому для адекватной оценки состояния высших психических функций необходима объективная оценка когнитивного статуса с помощью нейропсихологических методов исследования. Раннее выявление и своевременное лечение КН позволяют существенно улучшить прогноз и качество жизни больных СД.
У больной С. имелись умеренные КН, которые незначительно уменьшились на фоне лечения АЛК. Известно, что АЛК может положительно влиять на сосудистое обеспечение мозговой ткани, так как она уменьшает оксидантный стресс, улучшает функцию эндотелия и состояние системы микроциркуляции [18]. При исследовании на добровольцах показано улучшение интеллектульно-мнестический функций мозга при приеме АЛК [19].
В связи с тем что развитие КН у больных СД определяется не только метаболическими, но и сосудистыми нарушениями, пациентке к лечению был добавлен дипиридамол (Курантил N) в дозе 75 мг 3 раза в день. Основанием для назначения препарата служила его способность тормозить агрегацию тромбоцитов, расширять артериолы и улучшать кровоток в микроциркуляторных сосудах. Необходимо отметить, что у больных СД2 значительно увеличен риск развития кардиоваскулярных нарушений и ишемических инсультов [23]. Больная С. длительно принимала метформин, самый широко используемый препарат при СД, который независимо от гипогликемического эффекта способен уменьшать риск развития кардиоваскулярных заболеваний [24]. Длительное время не рекомендовалось сочетать метформин и курантил, так как считалось, что при такой комбинации препаратов уменьшается эффект метформина. Последние исследования показали, что такого эффекта их взаимодействия нет, и подобная комбинация стала широко применяться [25].
Через 3 мес лечения АЛК к терапии был добавлен антихолинэстеразный препарат ипидакрин. Выбор препарата также определялся его способностью уменьшать проявления ДПН [22]. На фоне его применения по данным функциональной нейровизуализации уменьшается возрастной холинергический дефицит головного мозга, что способствует регрессу когнитивных расстройств. Ипидакрин хорошо зарекомендовал себя в лечении недементных и дементных КН [21]. В представленном случае на фоне его применения отмечено дальнейшее улучшение когнитивных процессов. На фоне указанного комбинированного лечения, воздействующего на все основные проявления заболевания, самочувствие пациентки значительно улучшилось.
При подборе терапии больной С. пришлось решать много вопросов, что всегда бывает при лечении больных с сочетанной патологией. У больной имелся СД достаточно большой длительности, однако показатели тощаковой гликемии и гликогемоглобина свидетельствовали, что гликемия соответствовала целевым показателям, поэтому было решено не менять сахароснижающую терапию. Учитывая длительность приема метформина, больной рекомендовано 1 раз в год делать инъекции витамина В12 (5 инъекций по 1000 мг), поскольку метформин может снижать содержание кобаламина в крови. Не было необходимости менять антигипертензивный препарат (Престариум®), так как больная постоянно контролировала АД и не отмечала подъема АД выше 140/90 мм рт.ст.
Выбор препарата для лечения ДПН сомнений не вызывал, так как АЛ К отдается предпочтение во всех случаях, когда есть возможность ее использовать и нет противопоказаний (возраст старше 70 лет, нарушения сердечного ритма, свежие геморрагии на глазном дне, плохая переносимость). Наблюдение за больной показало, что сделан правильный выбор.
Назначение дополнительного препарата для лечения умеренных КН определялся их сохранением через 3 мес лечения АЛК, хотя они и уменьшились. В связи с тем что деменции у больной не было, нарушения памяти были минимальны, речь не шла о мемантине или ривастигмине. Можно было назначить пирибидил или ипидакрин. Выбор был сделан в пользу ипидакрина, так как праксис не был нарушен, а препарат не только уменьшает КН, но и способен снизить выраженность проявлений ДПН. Назначение ипидакрина привело к дальнейшему улучшению состояния больной при осмотре и тестировании через 6 мес.
Фармакологическое лечение коморбидных состояний у больных СД2 требует комбинированной терапии, каждый компонент которой должен быть обоснован. Персонифицированный подход к фармакологическому лечению коморбидных состояний у больных СД наиболее перспективен.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.