Этиологическая структура нарушения формирования пола 46,XY
РезюмеЦель - изучить структуру нарушения формирования пола (НФП) 46,XY.
Материал и методы. В исследование включены 57 пациентов с НФП 46,XY. Всем детям проведена оценка строения наружных половых органов, гормонального профиля, молекулярно-генетическое и ультразвуковое исследование. Удалено 23 гонады у 15 пациентов с последующим гистологическим исследованием.
Результаты и обсуждение. По результатам проведенного комплексного обследования пациенты были структурированы по нозологическим вариантам согласно современной классификации НФП 46,XY: нарушение формирования гонад, дефект биосинтеза и действия андрогенов, синдром Смита-Лемли-Опитца.
Заключение. Окончательный нозологический вариант НФП 46,XY удалось верифицировать в 53% случаев. У 24% пациентов с НФП 46,XY выявлено нарушение нуклеотидной последовательности генов, участвующих в формировании пола.
Ключевые слова:нарушение формирования пола, дисгенезия гонад, синдром нечувствительности к андрогенам
Цель - изучить структуру нарушения формирования пола (НФП) 46,ХY.
Материал и методы
В исследование включены 57 пациентов, соответствующих определению "НФП 46,ХY", с 0 до 18 лет. Всем пациентам проведена оценка антропометрических показателей, строения наружных (шкала External Masculinization Score, EMS, диапазон 0-12) и внутренних гениталий (ультразвуковое исследование органов малого таза, n=57, диагностическая лапароскопия, n=20), гормональных показателей: антимюллеров (АМГ) лютеинизирующий и фоликулостимулирующий гормоны, ингибин В, тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, - в мини-пубертатном (n=28), нейтральном (n=21) и пубертатном (n=8) периодах, молекулярно-генетический анализ методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) панели custom Ampliseq DSD (n=37) и отдельных генов: AR (n=16), SF1 (n=2), WT1 (n=2). У 15 пациентов удалено 23 гонады с последующим гистологическим исследованием. Критерии дисгенезии гонад: наличие дериватов протока Мюллера, значения АМГ в период мини-пубертата <55 нг/мл, в нейтральном периоде <85 нг/мл (Edelsztein N.Y. et al.).
Результаты и обсуждение
В целом окончательный нозологический вариант установлен в 30 (53%) из 57 случаев НФП 46,ХY: нарушение формиро- вания гонад у 19 (33%) пациентов, дефект биосинтеза/действия андрогенов - у 10 (17%), синдром Смита-Лемли-Опитца - у 1 (3%).
Нарушение формирования гонад в 17 (90%) из 19 случаев представлено парциальной дисгенезией, в 1 (5%) случае - тотальной дисгенезией, еще в 1 (5%) - овотестикулярным НФП. Дефект биосинтеза/действия андрогенов в 5 (50%) из 10 случаев представлен неполной формой синдрома резистентности к андрогенам, в 4 (40%) - полной формой синдрома резистентности к андрогенам и в 1 (10%) - синдромом персистенции протока Мюллера. Нарушение нуклеотидной последовательности генов выявлено в 24 (42%) из 57 случаев, из них с патологической значимостью - у 14 (24%) пациентов, с неизвестной значимостью - у 10 (18%).
Генетическое подтверждение в группе пациентов с нарушением синтеза/действия андрогенов получено в 100% случаев и представлено гемизиготной мутацией в гене AR (n=9) и гомозиготной мутацией в гене AMH (n=1), в группе с нарушением формирования гонад генетическое подтверждение получено в 3 (16%) из 19 случаев (р=0,0001) и представлено гетерозиготными мутациями в генах SF1 (n=2), WT1 (n=1).
Кроме того, в группе пациентов с нарушением формирования гонад в 5 (26%) случаев выявлены мутации с неизвестной на сегодняшний день значимостью в генах ZFPM2 (n=2), SF1 (n=1), ESR2 (n=1), LHCGR1 (n=1).
Синдром Смита-Лемли-Опитца был подтвержден гетерозиготной мутацией гена DHCR7. В группе пациентов с неустановленным диагнозом нарушение нуклеотидной последовательности генов с неизвестной значимостью выявлено в 5 (18%) из 27 случаев и было представлено гетерозиготными мутациями в генах LHX1 (n=1), HSD17B3 (n=1), AR (n=1), ZFPM2 (n=1), FOXF2 (n=1).
Заключение
Комплексное обследование, включающее молекулярно-генетический анализ, позволило верифицировать окончательный вариант НФП 46,ХY в 53% случаев. При этом генетическое подтверждение диагноза получено в 24% случаев. Мутации генов в порядке значимости были представлены следующим образом: AR, SF1, WT1, AMH, DHCR7. Рейтинг нозологических вариантов НФП 46,ХY по частоте встречаемости: парциальная дисгенезия гонад, синдром нечувствительности к андрогенам, тотальная дисгенезия гонад, синдром персистенции протока Мюллера, овотестикулярное НФП, синдром Смита-Лемли-Опитца. Единственным методом диагностики нарушения синтеза/действия андрогенов является молекулярно-генетический анализ, а в группе с нарушением формирования гонад для верификации окончательного нозологического варианта требуется изучение роли новых генов и расширение исследуемой панели генов.