Доказательная медицина, или медицина, основанная на доказательствах,- сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших имеющихся доказательств при принятии решений о помощи конкретным больным. При чтении медицинской литературы, статей, анализов и т. д. необходимо четко оценивать достоверность получаемой информации [1]. Схематично иерархию достоверности можно представить в виде равнобедренного треугольника (рис. 1).
Наибольшей степенью доказательности обладают систематические обзоры рандомизированных клинических исследований, а наименьшей - единичные случаи или мнение эксперта.
Одним из самых значимых и глобальных исследований последнего десятилетия является ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention - уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин) - сравнение лечения препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечнососудистого осложнения (КССО) [2]. Поражает концепция исследования ORIGIN - благодаря тщательному и продуманному анализу предыдущих исследований были четко определены конечные точки. В качестве комбинированных первичных конечных точек были выбраны:
■ первая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальные инфаркт миокарда, или инсульт;
■ вторая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт, причем в этом случае учитывалась реваскуляризация или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.
В качестве основных вторичных конечных точек учитывали комбинированную конечную точку микрососудистой патологии (диабетические нефро- и ретинопатия), развитие сахарного диабета типа 2 (СД2) у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ), повышенным уровнем глюкозы натощак (НГН), а также общую смертность и каждый из 5 сердечно-сосудистых компонентов комбинированной первичной конечной точки. Важно отметить, что КССО определялось как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт (табл. 1).
Глобальная цель исследования - ответить на вопрос "Может ли гларгин в качестве базальной терапии:
■ уменьшить число сердечно-сосудистых событий у лиц высокого риска с ранним СД2 или предиабетом эффективнее, чем стандартная терапия и/или
■ отсрочить прогрессирование состояния от НТГ и НГН к сахарному диабету?".
Важно отметить, что в исследование было рандомизировано 12 537 пациентов из 40 стран, которые наблюдались в течение 6,2 года, в том числе в нескольких российских центрах. Дизайн исследования представлен на рис. 2.
Характеристики исследуемых показателей у участников исходно были сопоставимы в обеих группах. У практически одинакового числа пациентов были:
■ высокий сердечно-сосудистый риск - отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым событиям (доля пациентов, перенесших нефатальный инфаркт и нефатальный инсульт составила 59,3 и 58,4% соответственно);
■ артериальная гипертензия диагностирована у 79,5% пациентов в обеих группах.
Также в исследование включали лиц с избыточной массой тела - средний индекс массы тела составлял 29,8-29,9 кг/м2.
Учитывая отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, пациенты, рандомизированные в исследование, получали широкий спектр сердечно-сосудистых препаратов:
■ статины (53,7/53,9%);
■ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину (69,2/69,4%);
■ β-адреноблокаторы (52,3/53%);
■ антитромбоцитарные средства (68,6/69,7%) и др.
Однако такая интенсивная сердечно-сосудистая терапия, по мнению исследователей, в дальнейшем затруднила адекватную комплексную оценку воздействия как инсулина гларгин, так и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на исследуемые факторы и показатели. В то же время это позволило приблизить исследование к реальной клинической практике, что в современных условиях крайне ценно и важно.
В исследовании ORIGIN большинство участников имели небольшую продолжительность СД2. Количество пациентов с НТГ и повышенной НГН составило 11% (общее число -1452 пациента) в обеих группах. Именно эти пациенты имели принципиальное значение для оценки эффективности раннего назначения базального инсулина не только на исходы кардиоваскулярных событий, но и на спонтанную эволюцию СД2, а также учитывали влияние на субъективно фобическое отношение к инсулинотерапии как среди пациентов с СД2, так и среди некоторых врачей.
Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов с СД2 была компенсация или субкомпенсация по уровню гликированного гемоглобина (НЬА1с) - в пределах 6,4%. Это позволило исследователям оценивать эффекты инсулина гларгин за пределами влияния на гликемический профиль.
Назначаемая доза инсулина гларгин была стабильной на протяжении всего исследования и колебалась от 0,31 до 0,41 ЕД/кг с 4-го по 7-й год исследования. Уже через год в группе инсулина гларгин удалось достичь целевого уровня ГПН (<5,3 ммоль/л) с сохранением постоянного гликемического контроля на протяжении всего 7-летнего периода наблюдения.
У пациентов с НТГ или повышенной НГН, т.е. без манифестного СД2, назначение инсулина гларгин стабильно поддерживало нормогликемию в течение всего периода наблюдения. Что касается влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл на показатель НЬА1с, в группе пациентов, принимавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл, показатель 5,9% при исходном 6,4% был достигнут уже через год терапии. В то же время отмечено его сохранение на достоверно более низком целевом уровне в течение всего исследуемого периода по сравнению с группой стандартной терапии (p<0,001).
Анализ полученных результатов свидетельствует о сохранении высокой приверженности к терапии инсулином гларгин на протяжении всего периода исследования. К концу наблюдения лишь 17% пациентов прекратили введение инсулина гларгин 100 ЕД/мл. В то же время 12% пациентов из группы стандартной терапии в конце исследования перешли на инсулинотерапию препаратом гларгин 100 ЕД/мл. Такую высокую приверженность терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл исследователи объясняют оптимальным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем, а также хорошей переносимостью и безопастностью препарата. В частности, наиболее важными с точки зрения приверженности пациента к терапии и клинически значимыми в плане контроля течения СД2 являются частота и тяжесть эпизодов гипогликемии, возникающих на фоне применения сахароснижающих препаратов. Достижение и поддержание нормогликемии при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл в дозе 0,41 ЕД/кг сопровождалось низкой частотой развития любой гипогликемии (в том числе бессимптомной и тяжелой). Несмотря на то что при сравнении с группой стандартной терапии частота развития гипогликемических эпизодов при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл была в 3 раза выше, в абсолютных цифрах этот показатель был низким. Так, за весь период наблюдения эпизоды тяжелой гипогликемии развились у 457 пациентов в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (это составляет всего 7,3%) и у 134 пациентов в группе стандартной сахароснижающей терапии. Важный показатель, особенно у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом,- частота тяжелых гипогликемий. Особое внимание исследователей было уделено именно этому маркеру. Так, частота тяжелой гипогликемии на 100 пациенто-лет в группе получающих инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 1,00. В группе стандартной сахароснижающей терапии - 0,31 (р<0,001). Важно также учитывать, что у 58,3% пациентов в группе инсулина гларгин и у 85,6% в группе стандартной терапии не отмечалось эпизодов подтвержденных симптоматических гипогликемий.
В дальнейшем был проведен сравнительный анализ частоты тяжелых гипогликемий в различных исследованиях: так, частота тяжелых гипогликемий в исследовании ORIGIN была ниже по сравнению с другими исследованиями, в которых пациенты получали инсулинотерапию (например, ACCORD, UKPDS, VADT) [3-7]. В данных крупных исследованиях показано, что у пациентов с манифестным СД2 на фоне проведения интенсивной инсулинотерапии частота развития тяжелых гипогликемических эпизодов выше, чем в исследовании ORIGIN, при достижении сопоставимых уровней гликемического контроля. Разница в абсолютном риске варьировала от 2,1 до 0,7% (табл. 2).
Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что у лиц с предиабетом при достижении нормогликемии на фоне применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл частота гипогликемических эпизодов была значительно ниже по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у лиц с манифестным СД2.
Анализ данных исследования ORIGIN также показал, что Уз пациентов из группы получающих инсулинотерапию инсулином гларгин 100 ЕД/мл не требовалось дополнительного назначения пероральных сахароснижающих препаратов, поскольку они получали адекватную медикаментозную терапию для достижения целевых показателей гликемии. Это также повышало комплайентность пациентов и мотивировало их к продолжению инсулинотерапии.
Впервые результаты исследования были представлены в 2012 г. на 72-й научной сессии Американской диабетологической ассоциации (ADA). С одной стороны, результаты, полученные за такой длительный период наблюдения, оказались долгожданными и крайне необходимыми. Но с другой стороны - они были неожиданными, так как основная гипотеза о снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при достижении нормогликемии посредством раннего использования инсулинотерапии - базальным инсулином не подтвердилась. Анализ полученых данных свидетельствует, что частота первой первичной комбинированной конечной точки - комбинации нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или кардиоваскулярной смертности - была сопоставима в обеих группах и составляла 2,94/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 2,85/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии [отношение риска (ОР) 1,02; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94, 1,11; р=0,63]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии повышения или снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл по сравнению со стандартной терапией. Более того, целевой уровень тощаковой гликемии показал нейтральный эффект на сердечно-сосудистые события - как на первую, так и на вторую первичную комбинированную конечную точку, а также на смертность.
Частота второй первичной комбинированной конечной точки - случаев сердечно-сосудистой смертности, или нефатального инфаркта миокарда, или нефатального инсульта, или процедуры реваскуляризации, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности - составила 5,52/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 5,28/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 0,97, 1,11; p=0,27). Также не отмечено разницы между группами в отношении вторичной конечной точки - общей смертности (ОР 0,98; 95% ДИ 0,90, 1,08; p=0,70). Не получено статистически достоверной разницы в результатах лечения между инсулином гларгин 100 ЕД/мл и ш-3 ПНЖК в отношении первичных и вторичных конечных точек (p>0,14).
В отношении вторичных конечных точек полученные результаты позволяют говорить о влиянии назначения инсулина гларгин 100 ЕД/мл на замедление спонтанной эволюции СД2, в данном случае - на переход от предиабетической стадии в манифестный СД. Проведенный в конце исследования (спустя 6,2 года) первый тест на толерантность к глюкозе у пациентов с предиабетом (737 пациентов, принимающих инсулин гларгин 100 ЕД/мл, и 719 пациентов в группе стандартной терапии) показал достоверный положительный результат влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Этот положительный эффект сохранялся после проведения второго теста на толерантность к глюкозе через 92-110 дней после окончания введения инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Так, по результатам первого теста на толерантность к глюкозе частота развития манифестного СД2 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 24,7%, а в группе стандартной терапии - 31,2% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,91; p=0,006). В целом риск манифестации СД2 типа в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл был на 28% ниже по сравнению со стандартной терапией. По мнению исследователей, это один из важных результатов ORIGIN, который требует дальнейшего изучения. Возможно, это связано с ингибированием инсулином апоптоза β-клеток поджелудочной железы, т.е. с его антиапоптотическим действием или беспиковым гипогликемическим профилем действия и отсутствием колебаний гликемии в течение суток, что благоприятно сказывается на функциональном состоянии β-клеток поджелудочной железы.
Хорошо известно, что хроническая гипергликемия негативно влияет не только на эндотелий сосудов, с чем связано развитие микро- и макроваскулярных осложнений СД, но и на β-клетки поджелудочной железы (глюкозотоксичность). В результате функция β-клеток нарушается, и к инсулинорезистентности, лежащей в основе развития СД2, добавляется дефицит секреции инсулина.
В экспериментах in vitro было показано, что длительная гипергликемия приводит к снижению экспрессии гена инсулина в β-клетках. Этот глюкотоксический эффект обратим при условии достижения эугликемии: чем короче воздействие гипергликемии, тем больше степень восстановления β-клеток и меньше их апоптоз. Среди всех доступных сейчас противодиабетических препаратов только инсулин способствует быстрой (в течение нескольких дней) и устойчивой нормализации уровня глюкозы даже при исходно выраженной декомпенсации (HbA1c >9%). Инсулин гларгин обеспечивает длительный устойчивый контроль гликемии, т.е. достигается протективное воздействие.
Во вторичном анализе результатов исследования ORIGIN оценивали частоту достижения и поддержания уровня HbA1c ниже целевого показателя в 7%. Обе стратегии лечения обеспечивали поддержание среднего уровня HbA1c в диапазоне 6-6,6% в течение 5 лет: 6,3% (диапазон 5,8-6,9%) в группе инсулина гларгин и 6,6% (диапазон 6,1-7,3%) в группе стандартного лечения. Спустя 5 лет после наблюдения в общей сложности 77% пациентов в группе инсулина гларгин имели целевой уровень HbA1c (<7%) по сравнению с 66% в группе стандартной терапии. Потребность в применении двойной и тройной комбинаций или сложных схем инсулинотерапии была значительно ниже в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (14 vs 42%, соответственно).
Непрерывный мониторинг гликемии у части пациентов исследования ORIGIN показал ее стабильный суточный профиль при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл с низкой частотой ночных эпизодов гипогликемии. Показатель вариабельности гликемии был сопоставим в обеих группах лечения (2,47±1,1 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с 2,56±1,28 ммоль/л в группе стандартной терапии).
После завершения ORIGIN часть его участников оставались под наблюдением еще 2,5 года. В программу ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect) были включены 5869 человек. В течение этого периода все пациенты получали одинаковое лечение, для того чтобы исследователи имели возможность оценить долгосрочные последствия раннего начала инсулинотерапии.
ORIGINALE не показало достоверных различий между группами в отношении комбинированной первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (ОР 1,01; 95% ДИ 0,94-1,10; р=0,72), что позволило сделать вывод о безопасности длительной терапии инсулином гларгин при СД2.
Кроме того, несмотря на одинаковое лечение, сохранялось небольшое, но статистически достоверное различие между группами по гликемическому контролю в пользу группы инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с контролем (уровень HbA1c в группах составил 6,6 и 6,7% соответственно; р=0,025).
И наконец, одним из наиболее вдохновляющих результатов ORIGINALE стало подтверждение снижения риска развития манифестного СД2 у лиц с предиабетом, получавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл (37,7 vs 41,7% в группе контроля; ОР 0,85; р=0,12). Также результаты ORIGINALE подтвердили безопасность раннего начала терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл, в общей сложности пациенты получали инсулинотерапию около 7 лет.
Отдельно был проведен анализ частоты развития микрососудистых осложнений (диабетических ангиопатий - ретино- и нефропатии). Было доказано, что на фоне проведения стандартной терапии и назначения инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл не отмечено статистически достоверных отличий в оценке комбинированной вторичной конечной точки -микрососудистых осложнений (ОР 0,97; 95% ДИ 0,90, 1,05; p=0,43).
Существует гипотеза, что инсулинорезистентность сама по себе является фактором риска возникновения сердечнососудистых осложнений. Для изучения этой связи H.C. Gerstein и соавт. (2017) использовали данные о дозах инсулина, необходимых участникам исследования для достижения нормогликемии (своеобразный косвенный параметр, указывающий на степень инсулинорезистентности). Авторы не обнаружили достоверной зависимости между более высокой дозой инсулина и повышением частоты сердечно-сосудистых событий как в общей группе пациентов, получавших инсулинотерапию (ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,00), так и в подгруппе больных, достигших нормогликемии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,81-1,01). Таким образом, на основании имеющихся данных был сделан вывод о том, что степень инсулинорезистентности не влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с дисгликемией. Возможно, этот тезис нуждается в более детальном изучении.
Крайне важно, что данные анализа результатов исследования ORIGIN позволило получить убедительные данные о безопасности длительного применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл в отношении риска канцерогенеза. В группах инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл и у пациентов, получающих стандартную сахароснижающую терапию, отсутствовали достоверные различия о риске развития всех видов злокачественных новообразований (ОР 1,00; 95% ДИ 0,88, 1,13; p=0,97), особенно таких органоспецифических, как рак легкого, молочной железы, кожи, предстательной железы и т.д.
Эти виды новообразований вызывают особую настороженность врачей-клиницистов в связи с их высокой частотой выявления в популяции в целом. В кагорте больных сахарным диабетом, особенно СД2, данные виды неопластичских процессов выявляются с большей частотой. В обеих группах также продемонстрировано отсутствие повышенного риска смертности от всех видов злокачественных новообразований (ОР 0,94; 95% ДИ 0,77, 1,15; p=0,52).
Длительное время существовала некоторая настороженность при назначении инсулинотерапии пациентам с СД2. Это было связано с ассоциированностью инсулинотерапии и увеличением массы тела пациента. Этот миф в некоторой степени был развенчан результатами исследования ORIGIN. Так, динамику массы тела как одного из факторов развития инсулинорезистентности и кардиоваскулярного риска также оценивали в конце исследования. Исследователи акцентируют внимание на минимальном изменении массы тела через 6 лет в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл, которое составило +1,6 кг по сравнению с -0,5 кг в группе стандартной терапии. T. Yates и соавт. (2017) решили выяснить, отразилось ли это на физической активности участников испытания. Были проанализированы анкетные данные, касающиеся физической активности и длительности просмотра телевизионных передач 8954 участников. Авторы не обнаружили достоверных отличий между группами инсулинотерапии и стандартного лечения как во время основного периода исследования, так и при последующем 2,5-летнем наблюдении. Таким образом, раннее начало терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл не оказывает негативного влияния на физическую активность пациентов.
В 2017 г. было опубликовано несколько новых post-hoc-анализов исследования ORIGIN, позволяющих лучше понять патофизиологию СД2. Так, работа V. Papademetriou и соавт. была посвящена оценке влияния исходной патологии почек на риск развития сердечно-сосудистых событий у участников
ORIGIN. В настоящее время для клинициста крайне важными факторами при выборе сахароснижающего препарата являются его кардио-, гепато- и нефробезопастность.
На сегодняшний день известно, что хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с СД2, однако подобная связь у лиц с предиабетом и ранней стадией СД2 еще не изучалась. В связи с этим авторы данной работы поставили перед собой цель оценить частоту сердечно-сосудистых событий у участников исследования ORIGIN с ХБП и без нее на момент начала исследования. Полные данные по показателям почечной функции были доступны у 12 174 из 12 537 участников ORIGIN. В общей сложности у 8114 (67%) пациентов ХБП отсутствовала и у 4060 (33%) на момент включения данное заболевание было диагностировано. Риск развития комбинированной первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с легкой и умеренной ХБП был на 87% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (ОР 1,87; 95% ДИ 1,71-2,04; р<0,0001). Исходно ХБП также ассоциировалось более чем с 2-кратным повышением общей (ОР 2,17; 95% ДИ 1,98-2,38; р<0,0001) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 2,39; 95% ДИ 2,13-2,69; р<0,0001).
Таким образом, установлено, что у пациентов с дисгликемией (предиабетом и ранней стадией СД2) и высоким кардиоваскулярным риском ХБП значительно повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Сегодня ORIGIN считается одним из самых масштабных и продолжительных рандомизированных клинических исследований в диабетологии. Его результаты позволили клиницистам не только хорошо изучить основной препарат исследования -инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®), но и осмыслить многие другие аспекты патофизиологии и лечения ранних стадий развития СД2 и предиабета.
Результаты, полученные в длительном (>6 лет) периоде исследования ORIGIN, позволили сделать следующие ключевые выводы:
■ Применение инсулина гларгин 100 ЕД/мл обеспечивало стойкий целевой гликемический контроль на протяжении всего периода исследования.
■ Достижение целевого уровня гликемии натощак оказывало нейтральный эффект на кардиоваскулярные исходы.
■ При обеспечении нормогликемического контроля у большинства пациентов (58%) группы инсулина гларгин не возникало симптоматических гипогликемий, а частота тяжелых гипогликемий была очень низкой (0,01 эпизода на пациенто-год и 0,003 для стандартной терапии).
■ Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®) в используемых дозах не повышает риск развития злокачественных новообразований.
■ Раннее назначение терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл замедляет трансформацию преддиабета в манифестный СД2 типа на 28%.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.