Степень распространенности сахарного диабета в мире превосходит все другие хронические заболевания. По данным статистики, сердечнососудистые и онкологические заболевания имеют тенденцию к сокращению, чего не скажешь о сахарном диабете. В 2000 г. сахарным диабетом типа 2 страдали приблизительно 170 млн человек в мире, а к 2030 г., по прогнозам ВОЗ, число больных составит 430 млн человек [2]. В России, по данным ЭНЦ, число больных сахарным диабетом приближается к 12 млн [1].
Несмотря на достижения в сфере лечения сахарного диабета (СД) типов 1 и 2, осложнения СД остаются главной проблемой для пациентов. Инвалидизация и смертность больных определяются именно тяжестью развивающихся осложнений. Диабетическая ретинопатия - основная причина слепоты у взрослых больных, диабетическая нефропатия - главная причина терминальной стадии почечной недостаточности, самые частые ампутации нетравматического генеза - это ампутации у больных СД с нейропатическими поражениями ног. Частота макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт, в 5 раз выше у больных СД, и эти осложнения являются основной причиной смертности больных [3, 4].
Связь гипергликемии и диабетических осложнений четко продемонстрирована такими крупными проспективными исследованиями, как DCCT (1993) и UKPDS (1998) [18, 19]. Осложнения возникают в результате токсического воздействия гипергликемии, а для больных СД 2 еще и гиперлипидемиии с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) и артериальной гипертонии.
Исследования последних лет позволяют по-новому взглянуть на механизмы влияния гипергликемии на ткани [5] и повлиять на выбор терапии диабетических осложнений.
Патогенетические механизмы развития осложнений сахарного диабета
Гипергликемия оказывает повреждающее действие на клетки, которые не имеют рецепторов к инсулину или имеют их малое число, и глюкоза поступает в эти клетки по градиенту концентрации без препятствий (в основном эндотелиальные клетки и клетки нервной ткани) [5].
Большинство других видов клеток устойчивы к повышению уровня глюкозы в крови, так как они способны подавлять транспорт глюкозы через клеточные мембраны.
В инсулиннезависимых тканях, таких как нервная ткань и эндотелий сосудов (в том числе сосудов почек и глаз), глюкоза или фруктоза могут превращаться в полигидроксильный спирт - сорбит (полиоловый путь обмена углеводов). Эта реакция контролируется ферментом альдозоредуктазой. Образовавшийся сорбит под влиянием фермента сорбитдегидрогеназы переходит во фруктозу, а фруктоза и сорбит в названных тканях являются физиологическими продуктами обмена веществ. Однако у больных СД вследствие гипергликемии и повышения уровня глюкозы в инсулиннезависимых тканях резко повышается активность полиолового пути превращения углеводов.
Сорбит и фруктоза, накапливаясь в клетках в чрезмерном количестве, дают гиперосмотический эффект. В результате сорбит и фруктоза теряют способность диффундировать во внеклеточную среду, развивается отек пострадавших клеток. При высокой активности полиолового пути усиливается потребление клеткой НАДФ, который необходим для регенерации восстановленного глутатиона, важного внутриклеточного антиоксиданта. Клетки становятся более уязвимы к окислению.
Другим серьезным механизмом поражения тканей является образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Метилглиоксаль, продукт метаболизма глюкозы в анаэробном пути окисления, взаимодействует с аминокислотами белковых молекул, образуя КПГ. Избыточно гликированные белковые молекулы меняют транскрипцию генов, структуру белков внутриклеточных органелл, в частности митохондрий клеток, клеточных мембран, циркулирующих белков крови, что приводит к воспалительным изменениям и сосудистой патологии [6].
Повышение активности протеинкиназы С - еще один путь повреждения тканей у больных СД. Активация протеинкиназы С приводит к повышению активности ядерного фактора-κВ (NF-κB), подавляющего эндотелиальную синтетазу оксида азота, и повышению эндотелина-1 - мощного вазоконстриктора, маркера эндотелиальной дисфункции.
Усиливается синтез ростовых факторов (TGF-β) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Нарушается кровоток, возникает окклюзия капилляров. Усиление гексозаминового пути в результате гипергликемии приводит к повышению уровня PAI-1 и TGF-β, а также к изменению структурных белков и клеточных рецепторов [7].
Многолетние исследования позволили объяснить, что все перечисленные механизмы являются результатом повышения продукции свободнорадикального супероксидного аниона и образующихся из него активных форм кислорода (АФК) [8, 9]. Супероксидный анион снижает активность ключевого фермента в процессе окисления глюкозы - глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH). Снижение активности GAPDH резко увеличивает уровни всех метоболитов глюкозы в гликолитическом пути окисления и вытесняет их в патологические пути метаболизма. Супероксидный анион образуется в условиях избыточного поступления продуктов метаболизма глюкозы на митохондриальные мембраны, а внутриклеточная гипергликемия увеличивает число доноров электронов в митохондриях и резко усиливает продукцию супероксидного аниона [10].
Таким образом, основным механизмом в развитии осложнений у больных СД является избыточная продукция АФК и оксидативный стресс. У пациентов с инсулинорезистентностью и высоким уровнем ТГ образование АФК обусловлено еще и окислением СЖК в митохондриях клеток эндотелия, что утяжеляет процессы повреждения клеток. У пациентов с резистентностью к инсулину без гипергликемии, именно окисление СЖК с высоким образованием АФК приводит к атеросклеротическому по- ражению сосудов и повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний [11].
Описанные механизмы влияния гипергликемии и гиперлипидемии на сосудистые осложнения убедительно свидетельствуют о необходимости коррекции гипергликемии у больных СД и дополнительного введения препаратов, снижающих уровень внутриклеточных АФК [12].
Коррекция гипергликемии - это основа лечения СД и профилактика его осложнений. Однако логично предположить, что в качестве патогенетической терапии необходимо дополнительно использовать препараты с метаболическим и антиоксидантным действием. В течение последних нескольких лет в поле зрения диабетологов оказался такой препарат - Глюкоберри (ООО "Экомир функциональные продукты", Россия) на основе экстракта зеленых плодов кофейного дерева. Препарат содержит оксикоричные кислоты, основную массу которых составляет хлорогеновая кислота.
Метаболические и антиоксидантные свойства Глюкоберри доказаны многолетними экспериментальными и клиническими исследованиями, что подтверждает многоплановое действие Глюкоберри на все звенья патогенеза СД:
1) подавляет всасывание глюкозы в кишечнике;
2) снижает образование глюкозы из гликогена;
3) способен мягко разобщать окислительное фосфорилирование в митохондриях, что приводит к повышенной утилизации продуктов гликолиза и, следовательно, глюкозы в клетках. В частности это препятствует внутриклеточному накоплению лактата при употреблении ряда сахаропонижающих средств, например метформина;
4) стимулирует мобилизацию жиров из жировой ткани и их сжигание;
5) является как прямым, так и непрямым антиоксидантом;
6) образует комплексы с металлами переменной валентности, препятствуя инициации свободнорадикальных цепей;
7) способствует восстановлению основного клеточного антиоксиданта токоферола за счет участия в redoxциклах с аскорбиновой кислотой.
8) является индуктором так называемых электрофилили антиоксидант-отвечающих элементов генома, промоторов группы генов, ответственных за синтез детоксицирующих и антиоксидантых ферментов.
На кафедре эндокринологии и диабетологии МГМСУ было проведено исследование, целью которого стала оценка эффективности применения Глюкоберри для коррекции метаболических нарушений в составе комплексной терапии СД 2. Это сравнительное многоцентровое проспективное открытое исследование.
Задачи исследования
1. Оценить влияние препарата Глюкоберри на клинические симптомы СД.
2. Оценить влияние препарата Глюкоберри на биохимические показатели крови и показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная глюкоза, уровень НвА1с).
3. Оценить влияние препарата Глюкоберри на липидный спектр крови (ОХ, ТГ, ЛПВП, ЛПНП).
4. Оценить влияние препарата Глюкоберри на эндотелиальную дисфункцию (уровень эндотелина-1) и коррекцию гипоадипонектинемии.
Больные были разделены на 2 группы - опытную и контрольную, по 20 человек в каждой. Опытная группа получала 2 капсулы Глюкоберри в день в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии. Контрольная группа оставалась на стандартной сахароснижающей терапии, но с более частыми посещениями врача-исследователя, ведением пищевого и гликемического дневников. Результатом этой работы с контрольной группой было улучшение показателей гликемии, липидного спектра крови, было отмечено снижение массы тела, артериального давления. Пациенты опытной группы имели два визита в центр: исходно и через 3 мес после начала лечения.
Одна из задач проводимой работы - исследование уровня адипонектина в крови больных под влиянием Глюкоберри.
Гормон адипонектин вырабатывается жировой тканью и представляет собой пептид из группы адипокинов, препятствующий образованию жировых отложений на стенках кровеносных сосудов. Этот гормон играет важную роль в метаболизме глюкозы и липидов. Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты.
Его уровень снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, которые при этом повышаются, включая лептин, резистин и TNF-α. Предполагается, что развитие СД 2 может быть связано с нарушением регуляции секреции адипонектина [13]. Показано, что снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью и что адипонектин связан с метаболизмом глюкозы. Введение рекомбинантного адипонектина угнетает синтез глюкозы в печени. Полагают, что адипонектин выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза, по крайней мере частично оказывая антагонистический эффект на активность TNF-α. TNF-α - воспалительный адипокин, повышенный уровень которого в плазме при ожирении связан с развитием гипергликемии и инсулинорезистентности. Более того, его способность супрессировать экспрессию гена адипонектина - возможно, основная причина снижения адипонектина при ожирении [14].
Второй важной задачей исследования стало изучение влиянии Глюкоберри на уровень эндотелина в крови больных - достоверного маркера эндотелиальной дисфункции.
Статистический анализ проведен в пакете Statistica Ver 8.0 (StatSoft, USA). Обработка данных проводилась как внутри каждой группы, так и между ними. Анализ внутри групп проводили с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для связанных совокупностей, анализ между группами - с применением критерия Манна-Уитни.
Результаты проведенного исследования представлены в таблице и на рисунках.
)
)
Согласно расчетам, имеется статистически значимое повышение уровня адипонектина в группе, принимавшей Глюкоберри, чего не наблюдается в контрольной группе.
)
Согласно расчетам имеется статистически значимое снижение уровня эндотелина в группе, принимавшей Глюкоберри, по сравнению с контрольной группой.
Также отмечено более выраженное влияние Глюкоберри на ИМТ и коэффициент атерогенности по сравнению с контрольной группой:
)
Выводы
Таким образом, новый препарат Глюкоберри в ходе проведенного клинического исследования показал высокую эффективность в качестве адъюванта к традиционной терапии СД 2:
- показатели: АДс и АДд, липопротеиды высокой и низкой плотности, коэффициент атерогенности, глюкоза натощак и постпрандиальная глюкоза статистически значимо улучшились в обеих группах исследования по сравнению с исходными значениями;
- исследование уровня адипонектина доказало достоверную корреляцию с такими показателями, как коэффициент атерогенности, уровни ЛПВП и ЛПНП, ИМТ, глюкозы натощак, постпрандиальной глюкозы, что объясняет действие Глюкоберри на снижение уровня инсулинорезистентности (повышение уровня адипонектина в опытной группе пациентов);
- исследование уровня эндотелина показало достоверно выраженное уменьшение эндотелиальной дисфункции (снижение уровня эндотелина в опытной группе), что доказывает факт значительного снижения риска развития всех сосудистых осложнений СД под влиянием Глюкоберри.
Таким образом, препарат Глюкоберри принципиально повышает эффективность лечения СД 2, оказывая многоплановое патогенетическое действие на все звенья патогенеза заболевания, и рекомендуется для включения в комплекс традиционного лечения для более быстрой компенсации СД и снижения риска развития его осложнений.
Литература
1. Дедов И.И. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 2011. - № 4. - С. 6-17.
2. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and progections for 2030 //Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1047-1053.
3. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and progections for 2030 // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1047-1053.
4. Khaled A.A., Sekaran M., Ikram S.I. Type 2 diabetes and vascular complications: A pathophysiologic view // J. Biomed. Res. - 2010. - Vol. 21, N 2. - P. 147-155.
5. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 1615-1625.
6. Thornelley P.J. Glyoxalase I. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against giycation // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - Vol. 31. - P. 1343-1348.
7. Yang X., Ongusaha P.P., Miles P.D. et al. Phosphoinositide signaling lincs O-GlcNAc transferase to insulin resistance // Nature. - 2008. - Vol. 451. - P. 964-969.
8. Du X., Edelstein D., Rossetty I. et al. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing SP1 glycosylation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 12222-12226.
9. Du X., Matsumura T., Edelstein D. et al. Inhibition of GADPH activity by poly-(ADF ribose-)polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1049-1057.
10. Nishikawa T., Edelstein D., Du X. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycemic damage // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 787-790.
11. Du X., Edelstein D., Obici S. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin synthase end eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1071-1080.
12. Ihnat M.A., Thorpe J.E., Ceriello A. The "metabolic memory" the new challenge of diabetes // Diabet. Med. - 2007. - Vol. 24. - P. 582-586.
13. Beltowski J. Adiponectin and resistin - new hormones of white adipose tissue // Med. Sci. Monit. - 3003. - Vol. 9. - P. RA55-RA61.
14. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - 2473-2476. 3. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 911-919.
15. DCCT: The Diabetes Control and complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.
16. UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Intensive blood-glucose control with sulphonureas or insulin and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.