Сегодня в мире насчитывается более 460 млн пациентов с установленным диагнозом "сахарный диабет" (СД) [1]. На долю сахарного диабета 2-го типа (СД2) приходится от 85 до 90% всех выявляемых случаев заболевания. Только в России СД болеют более 11 млн человек. Клинические последствия заболевания сегодня хорошо известны - это поздние сосудистые осложнения диабета. Так, СД является ведущей причиной развития выраженных микрососудистых осложнений в виде терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматической ампутации нижних конечностей, а также быстропрогрессирующих макрососудистых осложнений с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.
Хроническая гипергликемия как основной фактор развития поздних осложнений заболевания требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД. Однако на практике достичь нормального уровня глюкозы в крови и длительно поддерживать его достаточно сложно. Поэтому серьезность этой острейшей медико-социальной проблемы усугубляется не только стремительным ростом числа больных СД, но и ухудшением гликемического контроля: большинство пациентов в разных странах мира, в том числе в России, не достигают рекомендованных терапевтических целей. Основные причины такой печальной ситуации заключаются в клинической инерции врачей, занимающихся лечением СД, и плохой мотивацией самих пациентов. Показательно отношение к СД2. Мало кто из специалистов учитывает тот факт, что у большинства пациентов с СД2 даже на фоне избыточной массы тела огромное значение имеет прогрессирующее снижение массы функционирующих β-клеток. Подобные результаты можно объяснить постоянно прогрессирующей дисфункцией β-клеток, в связи с чем у многих пациентов с СД2 лечение пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не позволяет достичь или поддерживать адекватный гликемический контроль.
Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения СД2 добавление к терапии инсулина имеет таргетное значение - в отношении всех вышеупомянутых патофизиологических дефектов. С течением времени, если инсулинорезистентность и гипергликемия продолжают сосуществовать, продукция инсулина β-клетками постепенно снижается, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. Решение начать инсулинотерапию у больных СД2 принять непросто. В этой связи хочется вспомнить высказывание европейских экспертов по формированию политики в области СД в 1989 г.: "Лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано - потому что дефицит секреции инсулина может быть вторичным по отношению к инсулинорезистентности и в связи с повышением риска развития гипогликемий, а также из-за опасения увеличения массы тела. Не слишком поздно - чтобы достичь оптимального гликемического контроля" [3, 4].
Преимущества сахароснижающей терапии с добавлением базального аналога человеческого инсулина суточного действия
В современной литературе широко обсуждается старт инсулинотерапии при СД2. По данным российской части международного исследования CREDIT (Cardiovascular Risk Evaluation in people with type 2 Diabetes on Insulin Therapy - Оценка кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулинотерапию) [5], в качестве старта инсулинотерапии используются различные схемы: только базальный инсулин - у 66,2% (n=355) пациентов, базальный инсулин + инсулин короткого действия - у 17,9%, двухфазный инсулин - у 14,4%, только инсулин короткого действия - у 1,1%, другие схемы - у 0,4%.
Самым распространенным началом инсулинотерапии является комбинированный вариант, включающий базальный инсулин и ПССП. Наиболее вероятный механизм контроля гликемии при комбинированной терапии инсулин + ПССП - подавление продукции глюкозы печенью днем и ночью. Однако серьезным барьером в назначении инсулина пациентам с СД2 является наличие у них избыточной массы тела или ожирения в связи с высоким риском дальнейшего увеличения массы тела.
Улучшение метаболического контроля без прироста массы тела является сложной задачей в управлении заболеванием. Получение аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов стало существенным достижением в возможности управления СД [10]. Их профиль действия наиболее приближен к физиологическому в здоровом организме.
Принципиально важные современные характеристики для базального инсулина:
■ 24-часовая инсулиновое покрытие, беспиковый профиль;
■ ограничение липолиза и повышенной продукции глюкозы печенью;
■ возможность быстрого и легкого титрования дозы инсулина для достижения целевой гликемии натощак;
■ воспроизводимость;
■ низкий риск гипогликемий [6];
■ незначительное влияние на массу тела.
В Российской Федерации в настоящее время используются несколько базальных аналогов инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (Лантус, применяется с 2003 г.), детемир (Левемир, применяется с 2004 г.), деглюдек (Тресиба, применяется с 2013 г.), гларгин 300 ЕД/мл (Туджео, применяется с 2016 г.). Деглюдек и гларгин 300 ЕД/мл относятся к аналогам базального инсулина II поколения. Они имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Крупные рандомизированные клинические исследования данных инсулинов, проведенные у пациентов с СД2, показали, что с их помощью удается улучшить показатели углеводного обмена с одновременным снижением риска гипогликемий, улучшить качество жизни пациентов, уменьшить ограничения в питании, создать более гибкий режим жизни, получить меньшее влияние на массу тела (см. таблицу) [7-10].
Классификация базальных инсулинов
Примечание. + - инсулины с низким риском развития гипогликемии; ++ - инсулины с умеренным риском развития гипогликемии; +++ - инсулины с высоким риском развития гипогликемии.a Основано на результатах исследования ORIGIN с гларги-ном 100 ЕД/мл.b По изучению фармакокинетики/фармакодинамики при дозировке 0,4 ЕД/кг.
Клинические исследования в рамках исследовательских программ Дег-100 (BEGIN) и Гла-300 (EDITION) продемонстрировали сходное с Гла-100 снижение уровня НЬА1с при меньшей частоте гипогликемии у пациентов с СД2 [9, 12], однако прямые исследования между этими инсулинами до определенного времени не проводили. Поэтому результаты рандомизированного клинического исследования BRIGHT были важны и нужны для внедрения в клиническую практику [11].
Участники (n=929) были рандомизированы в группы Гла-300 (n=466) и Дег-100 (n=463). В целом 99,5% пациентов рандомизированной популяции получали терапию, при этом 94,2% участников выполнили 24-недельную программу лечения. На начало исследования наиболее широко используемыми сахароснижающими лекарственными средствами были метформин (91,5%) и препараты сульфонилмочевины (65,7%); в целом характеристики пациентов в обеих терапевтических группах были сходными.
В группах Гла-300 и Дег-100 средний (±50) исходный уровень НЬА1с составил 8,7±0,8% (72±9 ммоль/моль) и 8,6±0,8% (70±9 ммоль/моль) соответственно; через 24 нед этот показатель снизился до 7,0±0,8% (53±9 ммоль/моль) и 7,0±0,8% (53±8 ммоль/моль) (рис. 1).
Рис. 1. Динамика уровня НbА1с на фоне 24-недельной терапии инсулинами гларгином 300 ЕД/мл (Гла-300) и деглудеком 100 ЕД/мл (Дег-100)
SE - среднеквадратическая ошибка.
Гипогликемия. Доля пациентов с эпизодами подтвержденной гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) в любое время суток (24 ч) в течение 24-недельного периода исследования между группами Гла-300 и Дег-100 была сопоставимой и составила 66,5 и 69,0% [отношение шансов (ОШ) 0,88, 95 доверительный интервал (ДИ) 0,66-1,17]. Различия доли пациентов с подтвержденной гипогликемией при пороговом значении <3,0 ммоль/л в течение 24 нед между терапевтическими группами не выявлены. Однако для обоих показателей (доля пациентов с гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии при любом пороговом значении) направленность эффекта через 24 нед свидетельствовала в пользу Гла-300 (рис. 2). У пациентов, получавших на момент скрининга препараты сульфонилмочевины или глиниды, была отмечена большая вероятность развития гипогликемии по сравнению с участниками, не принимавшими эти препараты.
Рис. 2. Гипогликемические события на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл (Гла-300) и деглудеком 100 ЕД/мл (Дег-100) ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; ОЧ - отношение частот.
В течение первых 12 нед доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) была ниже в группе Гла-300 по сравнению с Дег-100 (рис. 2). С 13-й до 24-й недели эти показатели в отношении подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) были сопоставимы между терапевтическими группами.
Ночная гипогликемия. Доля пациентов с подтвержденной ночной (00.00-05.59) гипогликемией (<3,9 ммоль/л) в течение 24-недельного периода лечения была сопоставима в обеих терапевтических группах: 28,6% в группе Гла-300 и 28,8% в группе Дег-100 (ОШ 0,99, 95% ДИ 0,74-1,32). Однако анализ частоты гипогликемии в зависимости от периода исследования показал, что в течение первых 12 нед частота эпизодов подтвержденной ночной гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) была ниже в группе Гла-300 по сравнению с группой Дег-100 и составила 1,4 и 2,2 события на пациенто-год соответственно (ОШ 0,65 95% ДИ 0,43-0,98).
Гларгин 300 ЕД/мл был одобрен в Российской Федерации в июле 2016 г. Несмотря на то что оба препарата содержат одно и то же активное вещество - инсулин гларгин, его концентрация в препарате гларгин 300 ЕД/мл в 3 раза больше [13]. Объем депонированного преципитата зависит от концентрации инъекционного раствора, однако количество единиц введенного инсулина остается постоянным. Таким образом, гларгин 300 ЕД/мл образует преципитат меньшего объема, чем гларгин 100 ЕД/мл. В результате этого применение гларгин 300 ЕД/мл сопровождается более контролируемым постепенным высвобождением инсулина и соответственно более равномерным и длительным снижением концентрации глюкозы в крови. Новая рецептура разработана для еще большего сглаживания пиков концентрации препарата, удлинения его действия и обеспечения более стойкого контроля концентрации глюкозы крови, что и привело к получению высокой эффективности и безопасности данного инсулина. Так, в исследовании EDITION 1 [13] было продемонстрировано, что у пациентов с СД2, получавших ≥42 единиц базального инсулина в день в сочетании с прандиальным введением инсулина, применение базального инсулина гларгин 300 ЕД/мл приводило к такому же улучшению гликемического контроля, как и применение инсулина гларгин 100 ЕД/мл. При этом применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл сопровождалось снижением относительного риска развития ночных подтвержденных или тяжелых гипогликемий на 21% по сравнению с применением инсулина гларгин 100 ЕД/мл [отношение рисков (ОР) 0,79; 95% ДИ 0,67-0,93, p=0,0045], без увеличения общей частоты развития гипогликемии или эпизодов дневной гипогликемии. Сопоставимое уменьшение частоты эпизодов гипогликемии наблюдалось как в течение первых 8 нед (фаза титрования), так и в течение всего 6-месячного периода получения исследуемой терапии. Исследование EDITION 2 [14], где пациентов с СД2, получающих терапию базальным инсулином в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами, рандомизировали на получение гларгин 300 ЕД/мл или гларгин 100 ЕД/мл 1 раз в день ежедневно на протяжении 6 мес. В обеих группах терапии наблюдалось сопоставимое улучшение гликемического контроля; среднеквадратичное среднее (СО) уменьшения уровня HbA1c от исходного составило 0,57% (0,09) в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 0,56% (0,09) в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (средняя разница -0,01%; 95% ДИ от -0,14 до 0,12), при этом средняя суточная доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл была на 10% выше. В группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл с 9-й недели до 6-го месяца исследования было зарегистрировано меньше эпизодов ночной подтвержденной (≤3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии (относительный риск 0,77; 95% ДИ 0,61-0,99; р=0,038), как и в первые 8 нед исследуемой терапии. За все 6 мес терапии также было зарегистрировано меньше эпизодов ночной гипогликемии и эпизодов гипогликемии в любое время суток. Увеличение массы тела было меньшим в группе терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл, чем в группе терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл (р=0,015) (рис. 3). Не выявлено различий в профилях безопасности между двумя группами лечения.
Рис. 3. Число эпизодов гипогликемий у пациентов, получающих базальный инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Гла-100) vs гларгин 300 ЕД/мл (Гла-300)
Несмотря на отличия в режимах терапии результаты исследований EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и EDITION 2 (базальный инсулин + ПССП) согласуются между собой. В обоих исследованиях продемонстрировано сопоставимое по выраженности улучшение гликемического контроля при терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с терапией инсулином гларгин 300 ЕД/мл со сходным снижением уровня HbA1c наряду с более низким риском развития гипогликемий на протяжении всех периодов исследования, в том числе гипогликемий отдельных категорий, по сравнению с таковым при терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл.
В ходе исследования было отмечено небольшое увеличение массы тела, значительно менее выраженное в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл, чем в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Терапия инсулином гларгин 300 ЕД/мл ассоциировалась со снижением массы тела в первые 12 нед терапии. Эти результаты согласуются с результатами исследования EDITION 1. Полученные результаты демонстрируют преимущества инсулина гларгин 300 ЕД/мл в популяции трудно поддающихся лечению пациентов с длительным стажем заболевания, высоким индексом массы тела и длительной предшествующей инсулинотерапией. Данные обобщенного анализа результатов исследований EDITION 1, 2 и 3 [13-15] свидетельствуют о том, что применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл в течение 6 мес сопровождается достоверно более низким риском развития эпизодов подтвержденных (≤3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий в любое время суток, в том числе ночью, в сравнении с контрольной группой. Количество подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток на 1 пациента в год в течение 6-месячного периода составило 15,22 при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 17,73 - при введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Таким образом, относительная разница между риском развития гипогликемий составила 14% в пользу инсулина гларгин 300 ЕД/мл.
Необходимо обратить внимание на то, что лекарственный препарат инсулин гларгин с концентрацией действующего вещества 300 ЕД/мл не равнозначен по своими фармакологическим эффектам препарату инсулин гларгин с концентрацией 100 ЕД/мл. Соответствующие концентрации действующего вещества двух разных препаратов инсулина гларгин не являются кратными. Разница в концентрации действующего вещества проявляется не в том, что пациент может принимать лекарственный препарат инсулин гларгин 300 ЕД/мл 1 раз вместо 3 инъекций лекарственного препарата инсулин гларгин 100 ЕД/мл, а в том, что действующее вещество препарата инсулин гларгин 300 ЕД/мл за счет более высокой концентрации медленнее высвобождается из подкожной клетчатки и поступает в кровоток пациента, что приводит к более плавному и равномерному распределению его концентрации и эффекта в течение суток и более низкой вариабельности гликемии соответственно [16].
Хотим продемонстрировать преимущества аналога базального инсулина гларгин 300 ЕД/мл на собственном клиническом опыте.
Пациент К. с СД2 длительностью заболевания 9,5 года обратился на кафедру с жалобами на перепады гликемии в течение дня, частую потливость, чувство голода, повышение аппетита. На момент обращения получал следующую терапию: метформин 1000 мг - 2 раза в сутки, гликлазид МВ - 90 мг/сут, инсулин гларгин 100 ЕД/мл - 28 МЕ в 22:00. При проведении суточного мониторирования гликемии были получены следующие результаты (рис. 4).
Рис. 4. Данные суточного мониторирования гликемии пациента К.
После анализа полученных данных пациенту скорректирована сахароснижающая терапия: метформин 1000 мг -2 раза в сутки, доза гликлазида МВ была увеличена до 120 мг (2 таблетки утром, за завтраком) в связи с выраженными экскурсиями постпрандиальной гипергликемии. Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) был заменен на гларгин 300 ЕД/мл (Туд-жео) в первоначальной дозировке 1:1 = 28 МЕ в 22:00 с последующей титрацией 1 раз в 4 дня - ±2 МЕ. Через 3 мес пациент достиг целевых значений гликемии натощак - 6-7 ммоль/л. Доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) составила 34 МЕ. При повторном мониторировании гликемии получена выраженная положительная динамика гликемии (рис. 5).
Рис. 5. Результаты суточного мониторирования гликемии пациента К. через 3 мес коррекции терапии
Таким образом, перевод пациентов с базального аналога инсулина гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) на гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) с улучшенными характеристиками возможен и обоснован, поскольку данные препараты существенно отличаются по показателям клинической эффективности, обусловленными улучшенными фармакологическими характеристиками препарата гларгин 300 ЕД/мл, который обеспечивает более физиологический и безопасный контроль гликемии.