Результаты
Сравнительный анализ полученных данных в обеих группах до терапии говорит о том, что группы сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, стажу диабета и уровням основных показателей (p>0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение общих клинических характеристик пациентов по группам до терапии
После терапии во 2-й группе отмечалась нормализация показателей СРПВ: до терапии значение СРПВ составило 11,05; 1,7 м/с, а после - 7,25; 0,73 м/с (p<0,05). В 1-й группе по показателям СРПВ не наблюдалась статистически значимой динамики: до терапии значение СРПВ составило 6,75; 1,05 м/с, а после - 7,15; 1,35 м/с (p>0,05).
В обеих группах до терапии было выявлено нарушение ФЭ. Во 2-й группе нарушение ФЭ встречалось у 99% пациентов и было более выражено (10,1; 28,8%), чем в 1-й группе (19,5; 28,6%), где нарушение ФЭ встречалось у 67% пациентов.
После терапии в обеих группах наблюдалась положительная динамика показателей ФЭ: в 1-й группе - 25,5; 21%, а во 2-й группе - 35; 20% (рис. 2).
Рис. 2. Показатели функционального состояния эндотелия
СРПВ - скорость распространения пульсовой волны; ФЭ - функция эндотелия.
Следует подчеркнуть: если до терапии в обеих группах были выявлены показатели ФЭ с отрицательными и нулевыми значениями, то после терапии минимальное значение в 1-й группе составило 5,1%, а во 2-й - 21,6%.
Кроме этого, улучшение показателей ФЭ после терапии во 2-й группе по сравнению с 1-й более значимо (p<0,05).
Сравнительная характеристика показателей углеводного и жирового обмена у исследуемых пациентов до и после терапии
Исходная схема сахароснижающей терапии (рис. 3) оставалась стабильной, поскольку показатели углеводного обмена были близки к целевым значениям для данной категории пациентов. Важно отметить, что количество пациентов, принимающих метформин, в дозе не менее 850 мг в 1-й группе было меньше на 25%, чем во 2-й. Помимо медикаментозной терапии СД и коррекции диетических рекомендаций, все пациенты прошли обучение в школе диабета.
Рис. 3. Схема сахароснижающей терапии
СМ - сульфонилмочевина; иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; иSGLT2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.
У пациентов обеих групп после терапии наблюдалась положительная динамика по показателям углеводного обмена, что может быть обусловлено коррекцией диетических рекомендаций и обучением в школе диабета.
Сравнительный анализ показателей углеводного обмена между группами после терапии не выявил значимой разницы (p>0,05) (табл. 3). Несмотря на то что исходная гиполипидемическая терапия оставалась стабильной в ходе всего исследования, после терапии между группами наблюдалась значимая разница по уровню ЛПНП: во 2-й группе эти показатели были ниже, чем в 1-й.
Таблица 3. Показатели углеводного и жирового обмена пациентов после терапии
Сравнительная характеристика показателей ферментов антиоксидантной системы, витамина В12 и гомоцистеина у исследуемых пациентов до и после терапии
При изучении исходных показателей уровней антиоксидантных ферментов было выявлено снижение уровня СОД и тенденция к снижению уровня ГПО у пациентов во 2-й группе по сравнению с пациентами 1-й группы (табл. 4). Корреляционный анализ показал, что во 2-й группе ФЭ ухудшалась со снижением уровня СОД (r=0,43; p<0,05).
Таблица 4. Показатели ферментов антиоксидантной системы, витамина В12 и гомоцистеина до терапии
До терапии во 2-й группе наблюдалась тенденция к увеличению значения уровня ГЦ и его среднее значение было выше референсных значений. Кроме этого, во 2-й группе с увеличением уровня ГЦ еще больше увеличивались значения показателей жесткости сосудов - СРПВ (r=0,6; p<0,05) и снижались значения показателей ФЭ (r= -0,53; p<0,05) (рис. 4).
Рис. 4. Корреляция между уровнем гомоцистеина (ГЦ) и значением функциями эндотелия (ФЭ) у пациентов 2-й группы
Во 2-й группе по сравнению с 1-й группой уровень активного витамина В12 статистически не отличался, но во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между значением СРПВ и уровнем активного витамина В12 (r= -0,438; p<0,05).
Несмотря на то что исходное значение уровня ГЦ во 2-й группе было выше референсных значений, после терапии наблюдалось значительное снижение значения уровня ГЦ во 2-й группе (9,35; 1,6 мкмоль/л) по сравнению с 1-й группой (11,95; 3,2 мкмоль/л) (p<0,05) (рис. 5).
Рис. 5. Динамика уровня гомоцистеина
После терапии во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем ГЦ и значением ФЭ (r= -0,45; p<0,05) и положительная корреляция с уровнем ГЦ и значением СРПВ (r=0,68; p<0,05).
После терапии в обеих группах наблюдалось увеличение уровней ГПО, которые статистически не различались между группами: после терапии в 1-й группе уровень ГПО составил 6473,5; 2508,5 Ед/л, а во 2-й группе - 5745; 2636,5 Ед/л (p>0,05).
После терапии во 2-й группе наблюдалось увеличение уровня СОД (до терапии - 176,95; 13 Ед/мл; после - 186,8; 20 Ед/мл), а в 1-й группе - снижение (до терапии - 194,4; 25,6 Ед/мл; после -183,4; 34,8 Ед/мл), но изменения по уровню СОД и внутри группы, и между группами не были статистически значимы (p>0,05).
Сравнительная характеристика показателей функционального состояния периферической нервной системы у исследуемых пациентов до и после терапии
Функциональное состояние периферической нервной системы до и после терапии оценивали с помощью шкал TSS и NIS-LL, а также стимуляционной ЭНМГ.
До терапии у пациентов 1-й группы значение TSS (8; 5,4 балла) было значительно меньше, чем у пациентов 2-й группы (11; 3,2 балла) (p<0,05). По значению NIS-LL группы не отличались - 17; 7 баллов в 1-й группе и 18; 3 балла во 2-й группе. После терапии значения TSS (7,6; 3,8 балла) и NIS-LL (10; 1 балл) во 2-й группе демонстрировали статистически значимую положительную динамику (p<0,05). В 1-й группе только значение NIS-LL (10; 6,5 балла) достоверно снижалось (p<0,05), а достоверного снижения в значениях TSS (7,7; 5,4 балла) не наблюдалось (p>0,05).
Корреляционный анализ во 2-й группе показал, что до терапии значение TSS отрицательно коррелировало с уровнем СОД (r= -0,98; p<0,05), со значением ФЭ (r= -0,46; p<0,05) и положительно со значениями СРПВ (r= -0,4; p<0,05).
Сравнительный анализ показателей ЭНМГ между группами до терапии не выявил значимой разницы (p>0,05) (табл. 5).
Таблица 5. Показатели электронейромиографии до терапии
По показателям ЭНМГ после применения комплексной терапии в обеих группах наблюдалось значительное улучшение амплитуды M-ответа: 4,2; 4,1 мВ в 1-й группе и 4; 3,3 мВ во 2-й (p<0,05) n. peroneus, и СРВ: 55; 16 м/с в 1-й группе и 54,2; 15,6 м/с во 2-й (p<0,05)) по n. peroneus, а также амплитуды S-ответа [4,7; 5,2 мкВ в 1-й группе и 7,1;6,7 мкВ во 2-й) (p<0,05)] n. suralis. Следует отметить, что улучшение СРВ по n. suralis во 2-й группе (52; 18,6 м/с) было более значительным, чем в 1-й группе (35,3; 47,7 м/с) (p<0,05).
Корреляционный анализ до терапии выявил отрицательную корреляцию между показателями СРПВ и показателями амплитуды S-ответа n. suralis (r= -0,5; р<0,05) во 2-й группе. После терапии с улучшением ФЭ увеличивалось значение СРВ (r=0,5; р<0,05) по n. peroneus во 2-й группе. Увеличение уровней СОД (r=0,4; р<0,05) и ГПО (r=0,42; р<0,05) во 2-й группе положительно влияло на амплитуду S-ответа n. suralis. Кроме этого, во 2-й группе наблюдалась положительная корреляция между показателями уровня СОД (r=0,3; р<0,05) и ГПО (r=0,5; р<0,05) со значением СРВ n. suralis.
Обсуждение
Нарушение углеводного и липидного обмена, а также повышение уровня веществ, которые быстро окисляются в организме, таких как ГЦ, истощают запасы антиоксидантной системы, меняя ход окислительно-восстановительных процессов. В результате в организме накапливаются свободные радикалы, губительно действующие на эндотелий сосудов и нервную систему. Учитывая патогенетические механизмы развития и прогрессирования ДН, а также данные исследователей, гдепродемонстрированы значительные положительные эффекты применения препаратов альфа-липоевой кислоты в терапии ДН и ЭД [13], а также нормализация уровня ГЦ и улучшение проявления ДН на фоне сочетания терапии альфа-липоевой кислоты с витаминами группы В, по сравнению только с приемом альфа-липоевой кислоты [12], в данном исследовании было принято решение изучить влияние этих препаратов не только на проявление ДН, но и на функцию эндотелия.
Кроме этого, исследования показывают, что пациенты с СД2, принимающие метформин, являются группой риска по развитию недостатка витамина В12 и, как следствие, нарушения обмена ГЦ [5]. В данном исследовании во 2-й группе по сравнению с 1-й группой количество пациентов, принимающих метформин, на 25% больше, уровень активного витамина В12 незначительно ниже, а уровень ГЦ выше референсных значений. Во 2-й группе наблюдалось повышение уровня ГЦ, что отрицательно влияет на показатели эндотелиальной функции и может быть связано с нехваткой витамина В12 в организме: во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем активного витамина В12 и ГЦ (r= -0,64; p<0,05) (рис. 6).
Рис. 6. Корреляция между уровнем гомоцистеина (ГЦ) и активным витамином В12 (r= -0,64; p<0,05)
С восполнением нехватки витамина В12 в организме на фоне приема кокарнита (который содержит витамин В12) значительно снижается уровень ГЦ и улучшаются показатели функции эндотелия у пациентов во 2-й группе.
Нарушение функции эндотелия, в свою очередь, приводит к ухудшению течения ДН. В частности, на фоне нарушенной функции эндотелия симптомы ДН более выражены по шкале TSS, а также нарушение функции эндотелия отрицательно влияет на функциональное состояние икроножного нерва.
Следует отметить, что в обеих группах, особенно во 2-й, истощение запасов антиоксидантной системы отрицательно влияет на показатели функционального состояния периферической нервной системы и на функцию эндотелия, а использование препаратов альфа-липоевой кислоты восполняет запасы антиоксидантных ферментов (в частности, ГПО), улучшая функции эндотелия и функциональное состояние периферической нервной системы.
Заключение
Эндотелиальная дисфункция как результат нарушенного окислительно-восстановительного баланса организма у пациентов с СД2 способствует прогрессированию ДН. Совместное применение антиоксидантов и нейротропных препаратов, повышая уровни антиоксидантных ферментов и активного витамина В12, а также снижая уровня ГЦ, способствует улучшению функции эндотелия и периферической нервной системы.
Литература
1. Gojka R. WHO Global report on diabetes: a summary // Int. J. Noncommun. Dis. 2016. Vol. 1, N 1. P. 3-8. DOI: 10.4103/2468-8827.184853
2. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 136154. DOI: 10.2337/dc16-2042
3. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L., Tai K.S., Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep // J. Pain Symptom Manage. 2005. Vol. 30. P. 374 - 3 8 5. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2005.04.009
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615-1625. DOI: 10.2337/diabetes.54.6.1615
5. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полиневропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39.
6. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23, N 4. P. 222-231. DOI: 10.5830/cvja-2011-068
7. Strijdom H. Endothelial dysfunction: are we ready to heed the vasculature’s early-warning signal? // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23, N 4. P. 184-185.
8. Park K.H., Park W.J. Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches // J. Korean Med. Sci. 2015. Vol. 30, N 9. P. 1213-1225. DOI: 10.3346/ jkms.2015.30.9.1213
9. Marathe P.H., Gao H.X., Close K.L. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes 2017 // J. Diabetes. 2017. Vol. 9, N 4. P. 320-324. DOI: 10.1111/1753-0407.12524
10. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю. Влияние гипергомоцистеи-немии на уровень антиоксидантных ферментов в крови и на степень выраженности диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 9-16.
11. Ametov A.S., Kosyan A.A., Garieva M.A. The importance of early diagnosis of subclinical vitamin B 12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus, complicated by diabetic neuropathy // Process Management and Scientific Developments. 2019. November 14. Part 4. P. 122-128. URL: http://naukarus.ru/wp-content/uploads/2019/11/DOI-PMSD-November-14-Part-4.pdf. DOI: 10.34660/INF.2019.1.41251
12. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю., Пьяных О.П. Преимущество применения комплексной терапии диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 8-21.
13. Журавлева Л.В., Лопина Н.А. Анализ эффективности применения альфа-липоевой кислоты у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 31-40.
14. Arrebola-Moreno A.L., Laclaustra M., Kaski J.C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice // Rev. Esp. Cardiol. 2012. Vol. 65, N 1. P. 80-90. DOI: 10.1016/j.rec.2011.10.004
15. Гурфинкель Ю.И., Атьков О.Ю., Сасонко М.Л., Саримов Р.М. Новый у пациентов с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. 2014. № 1 (105). С. 101-106.