Влияние ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинаиии с метформином на различные параметры метаболического здоровья пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением

Резюме

Цель исследования - оценить влияние терапии ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) в комбинации с метформином на показатели углеводного и жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и висцеральным ожирением.

Материал и методы. Обследованы 35 пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, имеющих неудовлетворительный гликемический контроль. На момент включения в исследование 8 из них имели впервые выявленный СД2, 12 пациентов принимали метформин (монотерапия), 4 пациента - препарат сульфонилмочевины (монотерапия), 6 пациентов находились на комбинированной терапии метформином и ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), 5 пациентов - на комбинированной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины.

Всем пациентам проведены клинико-лабораторные и инструментальные исследования. Независимо от исходной терапии все пациенты переведены на терапию метформином в суточной дозе 2000 мг в сочетании с препаратом группы ингибиторов НГЛТ-2 - канаглифлозином в различных дозировках -100 и 300 мг/сут. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила 6 мес, после чего проведено контрольное обследование.

Результаты и обсуждение. На фоне комбинированной терапии канаглифлозином и метформином основные показатели углеводного обмена максимально приблизились к физиологическим параметрам. При этом отмечены достоверное снижение массы тела, уменьшение окружности талии, а также нормализация важнейших показателей метаболического здоровья. У пациентов отмечалось снижение индекса массы тела, массы тела, окружности талии и уровня лептина на фоне обратно пропорционального повышения уровня высокомолекулярного адипонектина - ключевого маркера метаболического здоровья. В свою очередь, повышение уровня адипонектина сопровождалось достоверным снижением площади висцерального жира и улучшением чувствительности к инсулину, оцениваемой при помощи индекса НОМА.

Заключение. Терапия ингибитором НГЛТ-2 канаглифлозином в комбинации с метформином позволяет достичь базовых задач терапии СД2, таких как целевые параметры гликемического контроля и снижение массы тела, а также нормализовать баланс между ключевыми адипокинами, положительно влияя на метаболическое здоровье.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, лептин, адипонектин, канаглифлозин, висцеральное ожирение, маркеры метаболического здоровья

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Жигарева А.В., Пашкова Е.Ю., Шарафетдинов Х.Х. Влияние ингибитора натрий-глюкоз-ного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином на различные параметры метаболического здоровья пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. C. 14-20. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-3-14-20

Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. По информации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), СД входит в тройку заболеваний, наиболее часто приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти [1].

Специалисты рассматривают СД как пандемию неинфекционного характера [2]. Ведущей причиной смерти пациентов с СД 2-го типа (СД2) являются ассоциированные с ним сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). По данным ВОЗ, в экономически развитых странах, в том числе в России, в структуре общей смертности 55% занимает смертность, обусловленная ССЗ, преимущественно инфарктом миокарда (ИМ) и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) [3].

По данным Государственного регистра сахарного диабета РФ, среди причин смерти пациентов с СД на 2017 г. ведущие позиции продолжала занимать сердечно-сосудистая патология. Суммарно ИМ, ОНМК, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и острые сердечно-сосудистые заболевания, такие как нарушение ритма, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы, внезапная сердечно-сосудистая смерть, кардиогенный шок, стали причиной смерти 54,9% пациентов с СД2 [4].

Неоспоримая связь СД и ассоциированных ССЗ дает право говорить о том, что СД2 является кардиометаболическим заболеванием. В связи с этим появляется новое понятие - кардиометаболический синдром. Интерес к кардиометаболическим исходам СД2 возрос после ошеломляющих результатов клинических исследований новых сахароснижающих препаратов, таких как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2).

Успех препаратов группы ингибиторов НГЛТ-2 начался после объявления результатов клинического исследования EMPA-REG OUTCOME, основной задачей которого являлась оценка сердечно-сосудистой безопасности эмпаглифлозина у пациентов, имеющих в анамнезе установленное ССЗ. Первичной конечной точкой было влияние на так называемые MACE (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события - нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть). Применение эмпаглифлозина в дополнение к стандартному лечению по сравнению с плацебо привело к снижению МАСЕ на 14%, сердечно-сосудистой смертности - на 38%, госпитализации по причине ХСН - на 35% [5].

Через 2 года появились результаты 2 исследований - CANVAS и CANVAS-R, в которых были продемонстрированы сердечно-сосудистая безопасность и эффективность препарата канаглифлозин. Показано снижение комбинированной 3-компонентной точки основных сердечно-сосудистых событий (3Р-МАСЕ) на 14%, общей смертности - на 32%, сердечно-сосудистой смертности - на 38%. Более того, дополнительный анализ выявил, что терапия канаглифлозином снижала риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 13% [6].

В исследовании DECLARE-TIMI 58 по оценке сердечнососудистой безопасности препарата группы ингибиторов НГЛТ-2 дапаглифлозина были показаны тенденция к снижению комбинированной конечной точки 3Р-МАСЕ на 16%, не достигшая статистической достоверности, и снижение на 17% частоты развития комбинированной первичной конечной точки (госпитализация по поводу ХСН и/или сердечно-сосудистая смерть). Субанализ исследования DECLARE продемонстрировал, что терапия дапаглифлозином приводила к снижению риска госпитализации по поводу ХСН независимо от исходной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), снижению риска сердечно-сосудистой смертности - на 45% и общей смертности - на 41% у пациентов с ХСН и сниженной ФВЛЖ [7].

Важно отметить, что в последнее время в многочисленных исследованиях и публикациях доказана существенная связь между сердечно-сосудистыми, почечными и метаболическими исходами СД. В настоящее время не остается сомнений, что факторы риска ССЗ при СД2 одновременно являются факторами риска нарушений почечной функции, и наоборот, снижение функции почек непосредственно приводит к развитию ССЗ. В связи с этим при исследовании сердечно-сосудистой эффективности препарата необходимо учитывать его влияние на почечную функцию.

Во всех вышеперечисленных исследованиях препаратов группы ингибиторов НГЛТ-2 было показано их положительное влияние на почечные осложнения в виде снижения риска прогрессирования диабетической нефропатии и регресса альбуминурии.

Кроме того, в исследовании CREDENCE, оценивающем эффективность и безопасность канаглифлозина у пациентов с СД и установленной хронической болезнью почек [средний уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) составил 56 мл/мин, у всех пациентов выявлена макроальбуинурия], наблюдалось 30% снижение композитной почечной конечной точки, включавшей достижение терминальной стадии хронической болезни почек, удвоение сывороточного креатинина, почечную или сердечно-сосудистую смерть [8].

В исследовании DECLARE терапия дапаглифлозином по сравнению с плацебо приводила к снижению риска событий комбинированной кардиоренальной конечной точки на 24% [9].

Понимание механизмов благоприятного влияния ингибиторов НГЛТ-2 на различные факторы риска ССЗ объясняет значительное преимущество данной группы препаратов в отношении сердечно-сосудистых осложнений СД2.

Необходимо напомнить, что за счет ингибирования НГЛТ-2 происходит подавление реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах, что приводит к выведению из организма с мочой около 77-119 г глюкозы в сутки. При этом создается дефицит энергии около 300 ккал. За счет такого эффекта снижаются уровень гликемии и масса тела. В дальнейшем устранение глюкозотоксичности улучшает чувствительность Д-клеток к глюкозе и чувствительность тканей к инсулину [10].

Одним из возможных механизмов достижения позитивных сердечно-сосудистых эффектов на фоне терапии ингибиторами НГЛТ-2 является повышение кетогенеза за счет потери глюкозы с мочой, называемый некоторыми авторами "эффектом Робин Гуда". В английской истории Робин Гуд был "хорошим человеком", который воровал у богатых и помогал бедным. Он поддерживал перераспределение ресурсов так, как считал нужным для общего блага. Аналогичным образом ингибирование НГЛТ-2 обеспечивает "передышку" для "перегруженного метаболизма глюкозы", используя липидные запасы как "основное топливо" для получения энергии. Препараты способствуют использованию кетонов в качестве более физиологичного, чем жирные кислоты, источника энергии для ряда тканей, в частности кардиомиоцитов. В исследованиях с использованием крысиных моделей было показано, что повышенные уровни кетонов были связаны с повышением сердечной эффективности на митохондриальном уровне [11].

Таким образом, современная сахароснижающая терапия должна не только обеспечивать надежный контроль уровня глюкозы крови в течение суток, но и воздействовать на основные составляющие кардиометаболического синдрома. Связано это с тем, что сегодня задачей лечения пациента с СД2 является снижение сердечно-сосудистого риска и повышение продолжительности жизни.

Цель исследования - оценить влияние терапии ингибитором НГЛТ-2 канаглифлозином в комбинации с метформином на показатели углеводного и жирового обмена у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением.

Материал и методы

Обследованы 35 пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, имеющие неудовлетворительный гликемический контроль. 8 из них до включения в исследование имели впервые выявленный СД2, 12 пациентов принимали метформин в качестве монотерапии, 4 пациента - препараты сульфонилмочевины (монотерапия), 6 пациентов находились на комбинированной терапии метформином и ингибитором ДПП-4, 5 пациентов - на комбинированной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины.

Пациенты обследованы клинико-лабораторными и инструментальными методами. Назначена сахароснижающая терапия метформином 2000 мг/сут - препаратом первого ряда при СД2 и препаратом группы ингибиторов НГЛТ-2 - канаглифлозином в дозировках 100 и 300 мг/сут. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила 6 мес, после чего проведено контрольное обследование.

Для оценки углеводного обмена определяли уровень гликемии в плазме крови натощак (ГН), постпрандиальную гликемию (ППГ), уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).

Для оценки вариабельности гликемии использовали непрерывный суточный мониторинг глюкозы (НСМГ) аппаратом Medtronic MiniMed iPro2 c датчиком Enlite™.

Инсулинорезистентность оценивали с помощью индекса HOMA-IR, рассчитанного по формуле:

HOMA-IR = [гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (иммунореактивный инсулин) (мкМЕ/мл)]/22,5.

Значение индекса HOMA-IR <2,5 считали нормальным.

С целью изучения параметров жирового обмена определяли концентрации лептина, высокомолекулярного адипонектина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

С целью комплексного изучения жировой ткани, а также характера ее перераспределения проводилось биоимпедансное исследование состава тела человека с оценкой площади висцерального жира (ПВЖ) на аппарате InBody 720.

Для проведения статистического анализа данных использовали программу Statistica 8. Для оценки различия показателей до и после лечения применяли критерий Вилкоксона. Проведена проверка выборки на нормальность, использован критерий согласия Колмогорова-Смирнова. Парные взаимосвязи показателей определялись коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,01. Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент корреляции Спирмена (r). Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение

На фоне комбинированной терапии канаглифлозином и метформином наблюдалось статистически достоверное снижение основных параметров углеводного обмена. Уровень ГН снизился с 9,52±1,9 до 6,3±1,4 ммоль/л, на 33,6% (р<0,01). ППГ снизилась с 11,3±7,83 до 7,8±1,32 ммоль/л, на 30,9% (р<0,01). Уровень HbA1c снизился с 8,84±1,28 до 6,32±0,81%, на 28,38 (р<0,01) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика параметров углеводного обмена р<0,01.

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Наряду с базовыми параметрами углеводного обмена оценивали вариабельность гликемии - одного из ключевых маркеров риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. При анализе результатов НСМГ в течение 3 дней рассчитывали показатель time in range - время нахождения гликемии в диапазоне целевых значений (3,9-7,8 ммоль/л). Также учитывали время пребывания в диапазонах гипо- и гипергликемии.

До назначения терапии ингибитором НГЛТ-2 только 65% времени пациенты находились в пределах целевых показателей гликемии, при этом в состоянии гипергликемии пациенты пребывали 25% наблюдаемого времени, и 10% - в состоянии гипогликемии. Через 6 мес терапии пациенты находились в диапазоне нормогликемии 94% времени, 4% - в диапазоне гипергликемии и только 2% - в диапазоне гипогликемии (рис. 2).

Рис. 2. Динамика показателей гипер-, гипо- и нормогликемии до назначения терапии ингибитором натрий-глюкозного транспортера 2-го типа (А) и через 6 мес после лечения (Б)

Таким образом, комбинированная терапия канаглифлозином и метформином позволила приблизить все показатели гликемии к физиологическим параметрам, нейтрализовав как глюкозотоксиность, так и глюкозодефицит.

Максимально приблизив углеводный обмен к физиологической норме, мы решили проанализировать, каким образом данные изменения повлияют на внегликемические параметры. Через 6 мес на фоне комбинированной терапии ингибитором НГЛТ-2 и метформином наблюдалось достоверное снижение всех антропометрических показателей: индекса массы тела (ИМТ) - на 10,9% (с 35,67±5,13 до 31,7±4,58 кг/м2, р<0,01), массы тела - на 8,6% (с 101,0±17,6 до 90,39±16,49 кг, р<0,01), окружности талии (ОТ) - на 7,3% (с 114,73±11,55 до 106,3±10,88 см, р<0,01) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика антропометрических показателей, р<0,01

ИМТ - индекс массы тела; ОТ - окружность талии.

Устранив глюкозотоксичность и улучшив антропометрические показатели, мы оценили динамику основных параметров метаболического здоровья. Наибольший интерес для изучения представляют лептин и адипонектин. Лептин принимает ключевое участие в регуляции пищевого поведения, а его концентрация в крови коррелирует с массой тела. В нашем исследовании удалось достичь достоверного снижения уровня лептина на 49,3% (с 20,9±10,86 до 10,64±6,11, р<0,01) (рис. 4). А кроме того была установлена достоверная корреляционная связь между уровнем лептина и ОТ (r=0,27; р<0,05) (рис. 5).

Рис. 4. Динамика уровня лептина, р<0,01

Рис. 5. Корреляционная зависимость между динамкой лептина и динамикой окружности талии (ОТ), р<0,05

Ключевым маркером метаболического здоровья является адипонектин. Гипоадипонектинемия служит независимым предиктором развития кардиометаболических нарушений у пациентов с СД2 [12]. В исследовании нами было получено повышение уровня высокомолекулярного адипонектина с 6,78±3,27 до 13,75±9,67 мкг/мл, в среднем на 102,8% (р<0,01) (рис. 6) на фоне отрицательной его корреляции с уровнем лептина (r= -0,32; р<0,05) (рис. 7).

Рис. 6. Динамика уровня адипонектина, р<0,01

Рис. 7. Отрицательная корреляционная зависимость между уровнем лептина и адипонектина на фоне терапии

Важно отметить, что уровень адипонектина также отрицательно коррелирует с массой, ИМТ и ОТ. Стоит обратить внимание, что в нашем исследовании подтверждена достоверная отрицательная корреляционная связь между адипонектином и ПВЖ на фоне комбинированной терапии ингибитором НГЛТ-2 и метформином (r= -0,27; р<0,05) (рис. 8).

Рис. 8. Отрицательная корреляционная зависимость между уровнем адипонектина и площадью висцерального жира (ПВЖ), р<0,05

В ряде исследований установлено, что уровень адипонектина отрицательно коррелирует с индексом НОМА-IR и параметрами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как ОХС, ЛПНП, ТГ [13]. В нашем исследовании это также подтверждено повышением уровня адипонектина на фоне достоверного снижения НОМА-IR c 6,31±3,13 до 2,61±1,67, на 58,6% (р<0,01), и всех параметров липидограммы: ОХС - с 5,84±1,0 до 4,89±0,66 ммоль/л, на 16,3% (р<0,01), ЛПНП - с 3,77±0,9 до 2,95±0,8 ммоль/л, на 21,7% (р<0,01), ТГ - с 2,39±1,0 до 1,79±0,6 ммоль/л, на 25,1% (р<0,01) (рис. 9).

Рис. 9. Динамика показателей дипидного профиля и индекса НОМА-IR, р<0,01

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

В дополнение к лабораторным исследованиям всем пациентам исходно и через 6 мес терапии канаглифло-зином и метформином было проведено биоимпедансное исследование с оценкой ПВЖ. Важно подчеркнуть, что нами получено одновременное снижение всех лабораторных показателей углеводного обмена, липидограммы, уровня лептина и повышение уровня адипонектина на фоне снижения ПВЖ на 16,7% (с 159,63±47,13 до 132,9±48,0 см3, p<0,01) (рис. 10).

Рис. 10. Динамика площади висцерального жира (ПВЖ), p<0,01

Заключение

Таким образом, комбинированная сахароснижающая терапия ингибитором НГЛТ-2 и метформином позволяет не только достичь классических эффектов в виде нормализации углеводного обмена, но и значительно улучшить показатели метаболического здоровья за счет пропорционального повышения высокомолекулярного адипонектина одновременно со снижением уровня лептина, ПВЖ и улучшением чувствительности к инсулину.

Литература

1. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 5. P 1047-1053.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 1. C. 36-42.

3. Асфандиярова Н.С., Смертность при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 4. С. 12-24.

4. Анциферов М.Б., Демидов Н.А., Калашникова М.Ф. Динамика основных эпидемиологических показателей у пациентов с сахарным диабетом, проживающих в Москве (2013-2018) // Сахарный диабет. 2020. Т. 23, № 2. С. 113-124.

5. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования EMPA-REG outcome // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 181-184.

6. Neal B. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. Р 644-657.

7. Mosenzon O. et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 8. Р 606-616.

8. Perkovic V. et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. Р 2295-2306.

9. Kato E.T. et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus // Circulation. 2019. Vol. 139. Р 2528-2536.

10. Аметов А.С., Прудникова М.А. Двойной механизм действия кана-глифлозина: экскреция глюкозы с мочой - лишь начало истории // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 93-98.

11. Sato K., Kashiwaya Y., Keon C. et al. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction // FASEB J. 1995. Vol. 9. Р 651-658.

12. Сусляева Н.М., Шульга О.С., Завьялова Н.Г., Самойлова Ю.Г., Бородин О.Ю. Возможности ультразвукового исследования в диагностике висцерального ожирения у больных с избыточной массой тела // Лучевая диагностика и терапия. 2014. № 4. С. 61-66.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессио­нального образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов (Москва)
Медицина сегодня
Рентгенология в сочельник

Рентгенология в сочельник Научно-практическая конференция в онлайн-формате 25 декабря 2020 года 25 декабря 2020 года состоялась традиционная научно-практическая конференция Российского общества радиологов и рентгенологов. По инициативе президента РОРР, подобные мероприятия...

XV Международный конгресс по репродуктивной медицине.

XV Международный конгресс по репродуктивной медицине 19-21 января 2021 года в онлайн-формате состоится XV Международный конгресс по репродуктивной медицине . Цель конгресса по репродуктивной медицине - улучшение качества оказания помощи в планировании семьи и рождении детей...

Проект "Школы РОАГ" выходит на общероссийский уровень.

Проект "Школы РОАГ" выходит на общероссийский уровень В 2021 году Школы РОАГ выходят на новый - всероссийский уровень. География проекта охватит все федеральные округа! Школы пройдут в 18 городах, а онлайн-технологии помогут присоединиться к образовательному процессу...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»